乙型病毒性肝炎感染是大多数国家的主要健康问题之一。随着预期寿命和癌症患者日益增长, 化疗或免疫抑制治疗所致乙肝再激活很可能成为一个越来越严重的问题。大部分HBV再激活的患者治疗前HBs Ag为阳性, 因此常规筛查容易识别, 然而相当一部分人曾暴露于乙肝病毒, 血清学评估为HBs Ag阴性和/或HBc Ab阳性, 即所谓的隐匿性乙型肝炎感染, 这些HBV感染者应密切监测, 在某些情况应预防性抗病毒治疗。OBI常见于输血、血液病、慢性HCV感染者、药物所致免疫抑制治疗, 甚至出生后接种乙肝疫苗的年轻人及健康人都可观察到OBI。为了预防这些患者在各种免疫抑制条件下诱导乙肝病毒再激活, OBI的临床重要性也强调了采取有效措施来筛选OBI及核苷 (酸) 类似物治疗的需要。本综述重点就OBI的定义、OBI与免疫抑制、OBI在不同临床情况下的药物预防治疗、OBI再激活的预防策略等做一阐述。
1 OBI的定义
2012年欧洲肝脏病学会关于慢性HBV感染管理的指南定义OBI为HBV DNA在机体肝脏中可以检测到, 在血清中可测到低载量的HBV DNA (<200IU/ml) 。当血清中HBV DNA载量高于显性乙型肝炎病毒感染时, 应考虑“假OBI”。假OBI通常由逃逸突变体引起, 能产生修饰过的、常规检测方法无法识别的HBs Ag。根据肝脏存在HBV DNA定义OBI是最准确的, 因为即使当血清中HBV不可测时, 肝脏中的HBV DNA仍然可以检测到。然而, 在临床实践中获肝脏HBV DNA较困难。于是, 很多临床实践及研究常常描述OBI为血清中HBV DNA阳性, 而HBs Ag阴性。
2 OBI与免疫抑制
HBV感染的终止通常伴随着HBs Ab的血清学转换 (≥10m IU/m L) 和病毒血症的清除。然而, HBV可能以隐匿性, 静止感染的形式存在于HBs Ag/HBs Ab阳性或HBc Ab/HBs Ab阳性的患者中, 以共价、闭合、环状DNA (Covalently closed circular DNA, ccc DNA) 长久存留于肝细胞核内。所以ccc DNA能够作为免疫抑制治疗患者乙肝病毒再激活的感染源。正常免疫状态下OBI患者HBV复制被免疫监视系统强烈抑制, 但是免疫抑制可导致大量的乙肝病毒复制, 一旦停止免疫抑制剂或者抗癌化疗, 机体的免疫监视功能恢复, 就将导致免疫系统快速清除高滴度乙肝病毒的同时, 造成肝细胞的损伤, 引发急性肝炎, 甚至肝衰竭。在全世界范围内OBI的发病率区别很大, 很大程度上与地域性差异 (地方性) 、患者队列特征的差异以及各种检测方式特异性和灵敏度不同相关。
HBV再激活的风险在某些临床状态中较高, 尤其是血液恶性肿瘤患者 (21%~67%) , 造血干细胞移植治疗者, 以及那些使用抗CD20单克隆抗体 (利妥昔单抗) 的患者, 可能因强烈又持续的免疫抑制导致OBI再激活。除了宿主因素, 一些病毒学特征也有可能与HBV再激活相关联。Borentain等研究了84例HBs Ag阴性/HBc Ab阳性血液疾病或实体肿瘤患者, 其中7例出现再激活, HBV再激活与非A型基因型相关。在这7例患者中发现基因突变可减少HBs Ag表达[1]。此外, Elkady A等人描述D1亚型也可能与HBV激活相关[2]。使用核苷 (酸) 类似物预防乙肝表面抗原阳性的免疫抑制患者HBV再激活是普遍共识, 但是隐匿性HBV感染患者是否应治疗, 或密切监测, 仍然是一个有争议的问题。
3 OBI在不同临床情况下的药物预防治疗
3.1 OBI与血液系统疾病
在隐匿性乙型肝炎感染的再活化中, 那些在恶性血液病患者中使用的药物通常与HBV再激活相关, 诸如氟达拉滨, 蒽环类, 大剂量皮质类固醇[2], 以及最近的利妥昔单抗。由于大多数已发表的研究回顾性的性质, HBV流行病学的地域区别与HBV和宿主的基因差异并没有被调查, HBV激活的发生率差别很大 (从3%至45%) 。一个前瞻性研究[3]含244例隐匿性HBV携带者合并恶性淋巴瘤, 显示8例 (3.3%) 重新激活, 接受利妥昔单抗联合皮质激素治疗的患者比那些使用少量利妥昔单抗的方案再活化的风险更高。Fukushima等人[4]在48例HBs Ag阴性/抗HBc阳性的患者中观察到2例复发 (4.1%) 。此外, 在150例淋巴瘤和已解决的HBV感染者接受以利妥昔单抗为基础的化疗, Hsu等人[5]描述HBV再激活的发病率为10.4%。最近, 亚洲淋巴瘤研究组回顾性研究了340例使用利妥昔单抗为基础的治疗的乙肝表面抗原阳性患者和乙肝表面抗原阴性/乙肝核心抗体阳性的患者乙肝病毒激活情况;隐匿性乙型肝炎感染者有2.4%重新激活, 乙肝表面抗原阳性的患者有27.8%再活化[6]。
对于隐匿性HBV感染再活化, 不同国家的指南不一致, 其中的一些指示HBs Ag阴性/HBc Ab阳性合并血液系统肿瘤患者接受高强度免疫治疗时需要使用核苷类似物进行药物预防治疗, 而其他指南推断, 现有的信息不允许任何常规预防治疗被推荐用于这类患者。但是, 近期的一项META分析表明HBs Ag阴性/HBc Ab阳性的非霍奇金淋巴瘤患者以利妥昔单抗为基础的化疗, HBV再激活风险由此增高[7], 故对于将来的指南, 需重视临床监测的意义。
3.2 OBI与风湿性疾病
在过去数年之中, 各种免疫介导的炎性疾病, 如银屑病、类风湿性关节炎等, 已经广泛的使用生物制剂治疗。在此期间进行的研究表明, 显性的HBV感染患者接受抗TNF-α单克隆抗体和高剂量的糖皮质激素治疗可以诱导HBV再激活。此外系统性红斑狼疮使用中到大剂量的糖皮质激素治疗已被证明与HBV再激活明确关联。随着这些生物制剂和糖皮质激素的广泛使用, 关于非活动性HBs Ag携带者和OBI感染者出现HBV感染再激活的病例, 已经被广泛地报导[8]。在最近的文献资料的评估中, HBs Ag阴性/HBc Ab阳性风湿免疫疾病患者抗TNF治疗时, 再激活率较低, 468例中仅有8例 (1.7%) HBV再激活。然而, 隐匿性乙型肝炎病毒感染的治疗还是存在争议。在文献中对于该亚组的患者的数据并不充足。最近的一篇文献提示, 没有证据表明风湿病合并已解决的HBV感染者使用抗TNF疗法治疗时出现HBV再激活[8], 在这种临床环境下不推荐预防性治疗, 该论文推荐高强度免疫抑制治疗的患者紧密监测HBV再激活。
3.3 OBI与固体肿瘤
文献数据显示了表面抗原阳性固体肿瘤的患者化疗时乙肝病毒复发的事实[9], 因此, 推荐静止性乙肝表面抗原携带者和乙肝表面抗原阳性的慢性肝炎患者药理学预防治疗。在临床中, 原发性肝细胞癌的发展过程中最重要的危险因素之一就是HBV感染。HBV感染引起肝癌的机理尚未完全清楚, HBV可以引起肝脏细胞炎症、再生、肝纤维化, 从而间接促进肝癌发展。其中一个直接的途径是HBV可以整合进入宿主基因组中, 产生的蛋白质含有癌前基因, 可能直接诱导肝细胞转化。
原发性肝癌在HBV感染的任何临床阶段都有可能发生, 但是在较高病毒血症和晚期肝硬化患者中, 肿瘤发病率要明显高于那些病毒血症较低和早期感染阶段的患者。相反, OBI患者HBV再激活的研究都没有定论。考虑到OBI的特征在于肝内病毒ccc DNA的持续存在, OBI可能以类似显性HBV感染的方式促进肝癌的发展, 因此OBI在临床上亦是肝细胞癌重要的危险因素之一。Saitta等人[10]关于44例HBs Ag阴性患者实体肿瘤接受化疗的纵向研究并没有发现HBV再激活的病例。所以还需要进一步的前瞻性研究, 以提高我们对于固体肿瘤患者OBI临床重要性的认识。
3.4 OBI与HIV阳性者
引起HIV阳性患者起病甚至死亡的主要危险因素之一就是病毒性肝炎。在这些患者当中应特别注意OBI, 因其在免疫系统受损时频繁发生, 产生强烈的临床影响。OBI对HIV阳性患者预后的影响目前还不清楚[11]。艾滋病病毒感染者相关的风险因素和高活性抗逆转录病毒治疗的影响也不确定。在HIV阳性患者中, 免疫系统对于OBI发生的作用也有争议。在HIV-HCV合并感染的患者中隐匿性乙型肝炎的发病率在不同的研究有所不同, 从不到1%到40%[12,13]。当抗HIV阳性患者合并慢性HBV/HCV共同感染时, 隐匿性乙肝病毒感染也常被观察到, 由于HBs Ag的血清学清除导致HCV基因对于HBV复制产生较强的抑制作用[14]。某些研究曾经发现, 在HIV阳性者中, OBI和HCV病毒感染关系密切[12]。与此相反, Jardim等人[15]报道HIV阳性患者不论是否合并HCV感染, OBI发病率并没有显著差异。
总之, 在抗HIV阳性患者中OBI仿佛更为常见, 特别是在HIV/HCV共同感染病例中。HIV/HCV合并感染的临床情况因此变得更加复杂, 肝脏疾病由于OBI的影响, 预后结果可能不佳。拉米夫定对于抗HIV阳性OBI患者的长期预防治疗似乎并不适合。因此, 对于这些患者, 应首选高效、高基因屏障的核苷 (酸) 类似物。
4 OBI再激活的预防战略
对于OBI患者, 使用核苷 (酸) 类似物进行药理学预防治疗应当基于HBV血清学状态 (HBc Ab阳性或阴性) , 基础疾病 (血液系统肿瘤疾病, 造血干细胞移植等) , 以及免疫抑制治疗的类型 (利妥昔单抗, 高剂量的皮质类固醇, 蒽环类等) 。在HBc Ab阳性的患者中, 造血干细胞移植和血液系统肿瘤使用当使用高剂量的皮质类固醇和利妥昔单抗时, 需要使用抗HBV病毒核苷 (酸) 类似物治疗, 而其他临床情况需要密切监测。文献数据显示拉米夫定在这些患者亚群中预防HBV再激活的疗效[16]。恩替卡韦也被推荐用于隐匿性乙型肝炎患者再活化的预防治疗。近期的一个随机对照试验显示[16], 80例CD20+淋巴瘤和已解决的乙肝患者以利妥昔单抗为基础的治疗, 预防组在化疗前开始使用恩替卡韦, 化疗结束后3个月停止使用;对照组仅当HBV再激活以及HBs Ag转阳时立即使用恩替卡韦, 随访时间为18个月, 预防组HBV再激活率为2.4%, 而对照组为17.9% (P<0.05) 。虽然拉米夫定和恩替卡韦预防隐匿性乙型肝炎复发的疗效从未在已发表的研究中相比, 我们可以得出结论, 与目前的国际指南一致, 拉米夫定, 尽管其较低的遗传屏障, 仍然是预防隐匿性乙型肝炎再活化的药物选择, 因其成本低, 且HBV病毒血症较低或不存在。相反, 对于晚期肝病患者, OBI的激活可能危及生命, 恩替卡韦应该替代拉米夫定。
此外, 为防止HBV感染的再活化, 药物预防治疗应持续多长时间并不完全明确。观察性研究建议延长预防治疗到免疫抑制治疗停药后第12个月, 但在某些个案报告中HBV复发发生较晚, 特别是在利妥昔单抗治疗的患者[18]。近日, Tonziello等[18]描述1例HBs Ag阴性/HBc Ab阳性的非霍奇金淋巴瘤患者, OBI复发发生于利妥昔单抗停药后20个月, 尽管拉米夫定预防治疗已经覆盖利妥昔单抗治疗的4个月和它停药后12个月。总之, 采用利妥昔单抗为基础的化疗患者, 药物预防治疗是否应该延长, 直到免疫抑制治疗停药后的18个月仍然存在争议, 这需要更多的前瞻性研究和随机对照试验来证实。
5 小结
虽然OBI发生的确切机制尚未明确, 但OBI可以通过输血、器官及造血干细胞移植、血液透析等方式传播, 不同原因所致的免疫抑制治疗可能导致HBV感染的再激活, 并可能加重基础肝病和促进HCC的发展。因此, 临床医生应特别注意OBI, 并以这些患者适当的管理为重点。还需要进一步的前瞻性临床研究, 以更好地阐明OBI的生物学和临床作用, 明确相关的风险因素, 以及监测方法、口服抗病毒药物选择及其治疗终点等新的措施, 以防止或限制其不利的临床作用。
摘要：隐匿性乙型肝炎病毒感染 (Occult hepatitis b virus infection, OBI) 常见定义为肝脏组织中可检测到乙肝病毒脱氧核糖核酸 (Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid, HBV DNA) , 血清中可检测到低载量的HBV DNA (<200IU/ml) 。大部分OBI血清学特征为乙肝表面抗原 (Hepatitis B surface antigen, HBs Ag) 阴性, 乙肝核心抗体 (Hepatitis B core antibody, HBc Ab) 阳性和/或乙肝表面抗体 (Hepatitis B surface antibody, HBs Ab) 阳性, 极少一部分全部血清学标志阴性。OBI在正常免疫调控下是无害的, 但是当出现相关原因所致的免疫抑制时, 可能出现隐匿性乙型肝炎感染再激活, 从而加重肝脏疾病病情。对于临床中各种免疫抑制状态下的OBI, 是否应先发制人地抗乙肝病毒治疗或者密切监测HBV血清学标志物, 仍存在争议。
关键词：隐匿性乙肝病毒感染,免疫抑制治疗,预防性抗病毒治疗
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