进口药品注册申报资料

2023-02-17

第一篇：进口药品注册申报资料

进口药品再注册申报资料要求

发布时间：2012-08-27

1、证明性文件：

(1)《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》复印件及国家食品药品监督管理局批准有关补充申请批件的复

印件;

(2)药品生产国家或者地区药品管理机构出具的允许该药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规

范的证明文件、公证文书及其中文译本;

(3)药品生产国家或者地区药品管理机构允许药品进行变更的证明文件、公证文书及其中文译本;

(4)由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件;

(5)境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机

构的《营业执照》复印件。

2、五年内在中国进口、销售情况的总结报告，对于不合格情况应当作出说明。

3、药品进口销售五年来临床使用及不良反应情况的总结报告。

4、首次申请再注册药品有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明：

(1)需要进行IV期临床研究的应当提供IV期临床研究总结报告;

(2)药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供工作总结报告，并附相应资料。

5、提供药品处方、生产工艺、药品标准和检验方法。凡药品处方、生产工艺、药品标准和检验方法与上次注册内容有改变的，应当指出具体改变内容，并提供批准证明文件。

6、生产药品制剂所用原料药的来源。改变原料药来源的，应当提供批准证明文件。

7、在中国市场销售药品最小销售单元的包装、标签和说明书实样。

8、药品生产国家或者地区药品管理机构批准的现行原文说明书及其中文译本。

第二篇：印度进口药品注册申请资料

1申请人可以是持有有效的药品销售批发执照(wholesale licence)的生产商或者是在印度授权的中介机构。 2费用1000USD 如需现在考察，需支付5000USD 检验费

3时限：从递交申请的收据上的日期开始计九个月，如有特殊情况或者书面记载的原因，可以延迟3个月。 4是否需要临床

如果已在其它国家批准上市，需要在3-4中心做至少100个病例确认药物的疗效和安全性。因此需要先申请开展临床试验，之后才能申请药品注册证。

申请临床试验需提交临床试验方案，病例报告表，研究者研究机构名单供审核批准。及其它需要的资料。该资料包括：

1. 介绍，关于药物和治疗分类的简要描述; 2. 化学和药学信息;

2.1化学名，名称代号，非专利名称或通用名，结构，理化性质 2.2 剂型和组成

2.3活性成分和非活性成分的质量标准 2.4活性成分的鉴别试验和含量测定方法 2.5活性成分生产方法的纲要 2.6稳定性资料 3. 动物药效学

3.1概述

3.2特殊药理作用 3.3一般药理作用

3.4药动学，吸收，分布，代谢，排泄 4. 动物毒理学 4.1概述 4.2急毒 4.3长毒

4.4生殖毒性 4.5局部毒性 4.6致畸和致癌 5. 人/临床药理(I期) 5.1概述

5.2特殊药理作用

5.3一般药理作用

5.4药动学，吸收，分布，代谢，排泄 6. 说明性的临床试验(II期) 6.1概述 6.2研究报告 7.确认性的临床试验(III期) 7.1概述

7.2研究报告 8.特殊研究 8.1概述 8.2分解研究 8.3研究报告

9. 在其它国家的管理状态 9.1国名

已上市

刚批准

正在进行临床试验，说明哪一期

退审，说明原因

9.2在原产国，已经上市或者刚批准，有什么使用上的限制 9.3原产国的自由销售证明 10. 上市用信息

10.1拟定的该品的专论，主要描述该品种的全面的必要的信息，使医生能够正确使用该药物，包括描述、作用、适应症、给药说明、药物相互作用、注意事项和副作用。 10.2标签和盒子的草案 10.3原料药样品和检测方法上市后有两年的监测期。

申请进口药品注册证需要提交的资料： 1一般信息

1.1药品、制剂或者特殊产品的名称，简要描述和治疗分类

1.2药品的管理状态。原产国颁发的自由销售证明和/或者药品证明书。其它主要国家颁发的自由销售证明

1.3要注册药品的DMF文件(需公证)

1.4原产国颁发的WHO格式的GMP证书和药品证明文件(需公证)

1.5已上市或者获得进口批准的国家列表，写明日期(附上相应的批准文件) 1.6从已上市或者获得进口批准国家取消或者撤销的列表，写明日期 1.7正在申请上市或者进口的国家列表(写明日期) 1.8写明国内售价

1.9授予专利的国家列表 2药品的化学或者药学信息 2.1化学名称

代号名称

非专利名或者通用名

结构

理化性质

2.2剂型和处方

活性成分和辅料的定性定量组成，单独列表说明活性成分 2.3活性成分和辅料的质量标准 2.4活性成分的来源，名称和地址 2.5活性成分的鉴别试验

2.6原料药、制剂或者特殊产品生产的方法和流程图

2.7原产国注册当局批准的详细的药典检测标准或者厂控检测标准 2.8稳定性资料

2.9包装尺寸的文件

2.10标签和包装上的EAN条形码的数字表达 2.11容器和瓶塞的安全性资料

2.12贮藏条件的资料

2.13三批样品和上市包装以及检验报告书;其它样品和对照品及其检验报告书，需说明生产日期，货架期，对照品的贮藏条件 2.14每个生产地点连续5批的检测报告 2.15贴签方法

2.16说明书

2.17药品安全性处理过程的详细资料 2.18上市期间不超过5年的PMS研究报告 3药品生物学和生物药学的信息

启始原料、中间体、终产品的生物学控制试验;无菌、热原标准;急性、亚急性毒性试验的标准;其它和本部分相关的资料 4药理毒理学资料 5临床资料

6标签和包装信息

第三篇：药品注册申报资料模版

注册分类：中药、天然药物第11类申报资料目录 (一) 综述资料

1、药品名称

2、证明性文件

3、立题目的与依据

4、对主要研究成果的总结与评价

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献

6、包装、标签设计样稿

(二)药学研究资料

7、药学研究资料综述

8、药材来源及鉴定依据

12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准

15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料

16、样品及检验报告书

17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料

18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准

(一) 综述资料 1、药品名称：汉语拼音：

命名依据：根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页。

2、证明性文件：

附件1 《药品生产企业许可证》复印件。附件2 《营业执照》复印件。附件3 《GMP认证证书》复印件。附件4 《不侵权行为保证书》。

附件5 《药品包装材料和容器注册证》复印件。

3、立题目的与依据

中药“ ”处方来自《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页。处方由、、、、、等十七味中药构成，其中的作用为清热解毒、消肿散结，利尿通淋; 的作用为泻热通肠、凉血解毒，逐淤通经; 的作用为清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。

因此，具有，消肿止痛的功效。对于脏腑毒热，血液不清引起的，血淋，白浊，尿道刺痛，大便秘结，疥疮，，红肿疼痛均有很好的疗效，受到广大医药工作者和患者的欢迎，市场前景广阔。所以，我们选择了这个品种,通过试验对其生产工艺及质量标准进行了研究，进一步加强了生产过程中的中间体及产品的质量控制，提高了产品的质量。

4、对主要研究成果的总结及评价：

“ ” 收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，现将各项研究工作总结如下： 4.1 工艺研究

我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用HPLC法测定大黄酚的含量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%(比重为1.35,50℃),加入处方量的，减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。

4.2质量与质量标准的研究

根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》“ ”项下质量标准要求，我们对原标准项下内容进行了验证，同时在原标准基础上增加了高效液相色谱法测定“”中的大黄酚含量测定方法，以大黄酚为对照品(中国药品生物制品检定所提供)，样品在与对照品相应保留时间均出现吸收峰，无阴性对照干扰，结果证明该方法灵敏、准确、快速。表1 不同厂家“”质量情况对比(n=2，mg/粒) 生产厂家公司自行试制产品

产品批号 3160036 20031101 20031102 20031103 性状本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末;气腥，味苦涩本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末;气腥，味苦涩本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末;气腥，味苦涩本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末;气腥，味苦涩

鉴别(1) 呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应鉴别(2) 呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应

检查水份装量差异崩解度微生物限度 8.0%±7.0%15分钟符合规定 7.8%±7.0%15分钟符合规定 7.6%±8.0%14分钟符合规定 8.1%±8.0%15分钟符合规定

含量测定 0.207 mg/粒 0.243 mg/粒 0.245 mg/粒 0.241mg/粒

从上述表中结果可以看出，我公司研制的产品质量明显优于市面同类产品，说明我公司已完全掌握了该产品的关键工艺条件，产品质量好，质量标准可控性强，操作方便，能基本真实反映该产品的内在质量。 4.3初步稳定性研究

对3批试制样品进行6个月加速稳定性考察实验，并按原质量标准及按拟定的质量标准进行检验，结果均符合规定。表明该制剂在加速实验期内质量是稳定的(具体研究见“药物稳定性研究的试验资料及文献资料”项下内容)。

5、药品说明书样稿，起草说明及最新参考文献： 5.1药品说明书样稿。

6、包装标签设计样稿内标签(PTP铝箔)：

7、药学研究资料综述：

“” 收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，研究资料综述如下： 7.1 工艺研究

我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用HPLC法测定大黄酚的量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%(比重为1.35,50℃),加入处方量的、粉减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。

7.2 质量及质量标准研究

我们对的质量及质量标准作了研究，根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》“”质量标准的要求，对本品种作了【性状】、【鉴别】以及【检查】等项目的检查测定;同时增加中大黄酚的HPLC法含量测定项目， 7.2.1含量测定方面：照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录Ⅵ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烷键合硅胶为填充剂;甲醇-0.1%磷酸(75：25)为流动相;流速为每分钟1ml;检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥(减压至16mmHg后室温放置24小时)至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

供试品溶液的制备取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

本品每粒含大黄酚(C15H10O4)以干燥品计，不得少于0.200mg。 7.2.2薄层定性鉴别方面

标准正文基本采用了原标准的鉴别方法。 7.3质量稳定性方面

经对三批试制的产品作为期6个月的加速稳定性试验，并分别按原标准及拟提高的质量标准(草案)进行检验，结果均符合规定，表明该产品的质量在加速试验期内是稳定的，故拟定有效期为二年。综上所述，我公司对“ ”的研制是成功的，产品质量与质量标准均代表了同类产品的先进水平。

8、药材来源及鉴定依据：所用药材均由有限公司提供。

黄柏(CORTEX PHELLODENDRI)本品为芸香科植物黄皮树Phellodendron chinense schneid.或黄檗Phellodendron amurense Rupr.的干燥树皮。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》251页

陈皮(PERICARPIUM CITRI RETICULATAE)本品为芸香科植物Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。

鉴定依据：《中国药典2000年版一部》148页

金银花(FLOS LONICERAE)本品为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.、红腺忍冬Lonicera hupoglauca Miq.、山银花Lonicera confusa DC.或毛花柱忍冬 Lonicera dasystyla Rehd.的干燥花蕾或带初开的花。

鉴定依据：《中国药典2000年版一部》177页

当归(RADIX ANGELICAE SINENSIS)本品为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》101页

乳香 (OLIBANUM) 本品为橄榄科植物卡氏乳香的胶树脂。

鉴定依据：《吉林省中药炮制规范》126页鉴定依据：《中国药典2000年版一部》316页鉴定依据：《中国药典2000年版一部》294页

甘草(RADIX GLYCYRRHIZAE)本品为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草yrrhiza Iflata Bat.或光果甘草rrhiza glabra L.的干燥根及根茎。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》65页

蛇蜕(PERIOSTRACUM SERPENTIS)本品为游蛇科动物黑眉锦蛇Elaphe teaniura Cope、锦蛇Elaphecarinata(Guenther)或乌梢蛇Zaocusdhumnades(Cantor)等蜕下的干燥表皮膜。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》256页

芒硝(NATRII SULFAS)本品为硫酸盐类矿物芒硝族芒硝，经加工精制而成的结晶体。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》96页

赤芍(RADIX PAEONIAE RUBRA)本品为毛莨科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.川赤芍 Paeonia veitchii Lynch的干燥根。

鉴定依据：《中国药典2000年版一部》125页鉴定依据：《中国药典2000年版一部》42页

12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准： 12.1 处方：

12.2 制备工艺研究

我们以《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》“”的制备工艺为基本工艺路线，对制备工艺提取用水量进行了重点研究，确定了一个较为合理的工艺路线，情况如下： ①考察指标：工艺研究以君药大黄中大黄酚的转移率为考察指标。

②大黄酚含量测定方法：照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录Ⅵ D)测定。

本品每粒含大黄酚(C15H1004)以干燥品计，不得少于0.200mg。 ③ 提取用水量的考察

表1 不同用水量提取大黄酚转移情况表方案编号加水方案大黄药材中大黄酚转移率方案1 4：4：2 59.17% 方案2 6：4：4 71.30% 方案3 8：6：4 80.52% 方案4 8：6：6 83.14% 方案5 10：8：6 83.51% 方案6 12：10：8 83.93% 从表中数据可知：当提取用水量达到方案4的水平时，再增加用水量，大黄酚的转移率不再有显著的提高，本着保证产品质量及节能降耗的宗旨，我们认为选择方案4作为提取加水工艺是符合工业化大生产的。 12.3 制作过程及工艺条件 ① 药材炮制：

乳香按《吉林省中药炮制规范》126页

【炮制】除净杂质，制成小块，置锅内文火炒至表面稍溶化，取出放凉。 ②备料：按要求洗、捡、切、干燥，天花粉、白芷粉碎过60目筛。

③提取：按处方投料，提取温度为95±2℃，一次加水量为8倍，提取时间为1.5小时;二次加水量6倍，提取时间为1小时;三次加水量6倍，提取时间为1小时。

④浓缩：浓缩温度80℃，真空度-0.09Mpa，浓缩至比重为1.35(50℃)。 ⑤干燥：混入天花粉、白芷细粉，干燥温度80℃，真空度-0.09Mpa。 ⑥粉碎整粒：粉碎过60目筛整粒，得半成品(中间体)。 ⑦包装：取上述半成品，装入胶囊，打光，包装，即得。 12.4 中试情况统计

统计了3批的中试情况，即按处方生产投料，统计大黄酚的转移率、收率情况及按拟定质量标准(草案)检验含量情况，结果全部符合规定。具体情况如下表：批号总处方投料量(g) 大黄酚转移率中间体重(g) 成品量(粒) 收率(%) 大黄酚含量(mg/粒)

20031101 28740 83.10 10806 21400 99.0% 0.243 20031102 28740 83.05 10782 21300 98.8% 0.245 20031103 28740 83.12 10765 21220 98.5% 0.241 *本实验投料量按《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页标准中的10倍处方量。文献资料：

1、《中国药典》一部、二部

2、毕殿洲等，《药剂学》

3、姚新生等，《天然药物化学》

4、《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页。

5、《中国药典》一部(附录Ⅵ D)

15、药品标准草案及起草说明： 15.1 质量标准

15.1.1 处方药材来源及质量标准

大黄(RADIX ET RHIZOMA RHEI)本品为蓼科植物掌叶大黄Rheum officinale palmatun L.,唐古特大黄Rheum tanguticum maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎。收载于《中国药典2000年版一部》18页。

15.1.2成品质量标准(草案) 【处方】

【制法】以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩至相对密度1.35(50℃)的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。

【性状】本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末;气腥，味苦涩。

【鉴别】 (1)取本品内容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取大黄对照药材1g，加氯仿10ml，盐酸1ml,同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法(附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)

-甲酸乙酯-甲酸(15：5：1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，

晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(2)取本品内容物约1g，加甲醇5ml，超声处理5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄柏对照药材1g，加甲醇10ml，同法制层对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7：1：2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点;在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。

【检查】应符合胶囊剂项下有关的各项规定(《中国药典》2000年版一部附录ⅠL)。【含量测定】照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录Ⅵ D)测定。

对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

供试品溶液的制备取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

测定法分别取对照品和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含大黄酚(C15H10O4)以干燥品计，不得少于0.200mg。【功能主治】

【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。【禁忌】孕妇忌服。【规格】每粒装0.5g 【贮藏】密封。 15.2 质量标准修订说明

【名称】同原标准(指《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，下同)，即：名称：汉语拼音：

【处方】同原标准，即：

【制法】同原标准，即：

以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩至相对密度1.35(50℃)的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。【性状】同原标准，即：

本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末;气腥，味苦涩。表

1、性状观察结果供试品批号性状

20031101 内容物为黄褐色的粉末;气腥，味苦涩。 20031102 内容物为黄褐色的粉末;气腥，味苦涩。 20031103 内容物为黄褐色的粉末;气腥，味苦涩。根据3批样品的性状观察，结果均符合规定。【鉴别】同原标准，即：

(1)取本品内容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取大黄对照药材1g，加氯仿10ml，盐酸1ml,同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法(附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)

-甲酸乙酯-甲酸(15：5：1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，

晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

附紫外光下色谱示意图：鉴别(1)薄层层析色谱图

注：

1、供试品溶液(批号20031101)

2、供试品溶液(批号20031102)

3、供试品溶液(批号20031103)

4、大黄对照药材

附紫外光下色谱示意图：鉴别(2)薄层层析色谱图

注：

1、供试品溶液(批号20031101)

2、供试品溶液(批号20031102)

3、供试品溶液(批号20031103)

4、黄柏对照药材

5、盐酸小檗碱对照品【检查】同原标准，即：

应符合胶囊剂项下有关的各项规定(附录ⅠL)。表2，检查情况结果：

检查项目 20031101批 20031102批 20031103批水分 7.8% 8.1% 8.0% 装量差异 0.464～0.538g 0.470～0.541g 0.473～0.531g 崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟细菌总数 50个/g 60个/g 40个/g 霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g 大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出

【含量测定】原标准无含量测定方法，新建高效液相色谱含量测定方法，即：照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录Ⅵ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烷键合硅胶为填充剂;甲醇-0.1%磷酸(80：20)为流动相;流速为每分钟1ml;检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。

供试品溶液的制备取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml，置水浴上回流提取30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

测定法分别取对照品和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含大黄酚(C15H10O4)以干燥品计，不得少于0.200mg。 ★由于本方法为新建，故本处列出方法学考察的情况，具体试验说明如下：

1、实验仪器与材料： Agilent 1100 高效液相色谱仪

色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C8分析柱(150mm×4.6mm,5um) METTLER TOLEDO AG135 十万分之一天平大黄酚对照品(中国药品生物制品检定所提供) 样品( 有限公司提供) 磷酸(分析纯)

一般用途甲醇为分析纯，流动相用甲醇为色谱纯，水为重蒸水。

2、提取条件的选择

根据《中国药典》(2000年版一部)“大黄”药材含量测定的样品处理方法，并结合加样回收率试验考察，最终确定的样品处理方法为：

取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml，超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml，置水浴上回流提取30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

3、色谱条件的确定

通过查阅各种药学资料及中国药典(2000年版)关于“大黄”药材的含量测定方法，我们对流动相进行筛选，最终确定的色谱条件如下：

色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C8分析柱(150mm×4.6mm,5um) 检测波长：254nm 流动相：甲醇-0.1%磷酸溶液(75：25) 流速：lml/分钟柱温：室温

大黄酚对照品图谱

样品

阴性对照品

在该色谱条件下，对照品峰形良好，样品相应保留时间的峰形和分离度均良好，阴性对照品在相应保留时间无吸收，说明该色谱条件符合专属性的要求。

4、对照品溶液的制备

精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥(减压至16mmHg后室温放置24小时)至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

5、线性关系试验 5.1实验方法

精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥(减压至16mmHg后室温放置24小时)至恒重的对照品大黄酚2.5mg，用甲醇定容至25ml容量瓶中，配成100ug/ml的对照品储备液，吸取储备液稀释制成浓度为40ug/ml,5ug/ml的对照品溶液。按上述色谱条件，进样，测定峰面积，以峰面积积分值为纵坐标，对照品进样量为横坐标，绘制标准曲线。 5.2 线性关系结果

序号标准品浓度进样体积进样量(10-3ug) 峰面积

1 5ug/ml 4ul 20 114.72 40ug/ml 2ul 80 432.13 100ug/ml 6ul 600 3262.54 100ug/ml 14ul 1400 7574.65 100ug/ml 25ul 2500 13472.2 以上数据，以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标进行线性回归，回归方程如下：回归方程：y = 5.3884x + 13.856 相关系数r= 0.9999 检出线性范围：2×10-2 ug～2.5ug

6、检出限的确定 6.1实验方法

将色谱工作站检测仪的灵敏度调高，用1:10倍比稀释处理的系列对照品溶液及空白溶剂进样，进样量为10ul,考察对照品与噪声强度之间的关系，以信噪比为3时确定检出限。 6.2试验结果

通过实验，可以确定上述图谱为最低检出限图谱，该HPLC法大黄酚含量测定的最低检出限为1ng.

7、精密度试验 7.1 实验方法

取大黄酚对照品溶液(每1ml含大黄酚0.04mg)及供试品溶液(批号为20031101)，分次进样(进样量均为10μl)各5次，记录峰面积值。 7.2精密度结果

序号大黄酚对照品峰面积供试品中大黄酚峰面积 1 2180.3 2651.1 2 2183.8 2654.5 3 2179.3 2658.3 4 2188.2 2655.4 5 2176.7 2647.3 平均值 2182.3 2653.3 RSD% 0.20% 0.16%

8、重现性试验 8.1 实验方法

取本品(批号为20031101)，混匀，精密称取5份，每份1.0g，按上述拟定的含量测定方法测定大黄酚的含量。

8.2 重现性结果(含量，mg/g n=2) 序号 1 2 3 4 5 平均值 RSD% 含量 0.486 0.488 0.487 0.484 0.486 0.486 0.3%

9、加样回收率试验 9.1 实验方法

分别精密称取已知含量的样品(批号20031101，含大黄酚0.486mg/g)1.0g，置锥形瓶中，各精密加入大黄酚对照品溶液(每1ml含0.10mg的溶液)1ml、2ml、3ml，4ml，5ml，挥干甲醇，按样品含量测定方法处理分析，计算加样回收率。 9.2 加样回收率结果

取样量(g) 样品中大黄酚含量(mg) 大黄酚加入量(mg) 大黄酚总测得量(mg) 大黄酚回收量(mg) 回收率(%)

1.001 0.486 0.1 0.584 0.098 98.00 1.005 0.488 0.2 0.684 0.198 99.00 1.003 0.487 0.3 0.786 0.299 99.67 1.008 0.490 0.4 0.885 0.395 98.75 1.000 0.486 0.5 0.982 0.496 99.20 平均回收率：98.9 %;变异系数：0.62 % 以大黄酚回收量为纵坐标，大黄酚加入量为横坐标进行线性回归，得线性方程：

回归方程Y=0.993x-0.0007 相关系数r=0.9999

10、稳定性实验 10.1 实验方法

取同一(20031101批)供试品溶液，按上文拟定的含量测定条件，每隔2小时进样10μl，测定大黄酚含量。

10.2稳定性考查结果

序号 1 2 3 4 5 平均值 RSD% 峰面积 2661.4 2657.3 2653.1 2651.2 2659.9 2656.6 0.16% 实验证明：供试品的甲醇提取液中的大黄酚在10小时内是稳定的。

11、样品含量测定 11.1 实验方法

精密称取不同批次的本品1.0g，照含量测定方法提取、测定大黄酚含量。 11.2 含量测定结果(mg/粒，n=2)

批号 20031101 20031102 20031103 平均值含量 0.243 0.245 0. 241 0.243

结论：通过以上方法学的验证结果表明，用上述高效液相色谱条件测定中的大黄酚含量是专属、准确、可行的。通过对3个批次的含量测定结果表明，制剂中大黄酚平均含量为0.243mg/粒，根据通用含量限度确定方法(±15%)，确定本品的含量限度不得低于0.200 mg/粒。【功能主治】同原标准，即： “

【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。” 【禁忌】同原标准，即： “孕妇忌服。”

【规格】同原标准，即： “每粒装0.5g” 【贮藏】同原标准，即： “密封。” 【有效期】新增：

按加速稳定性试验结果，拟定有效期二年。参考文献：

(1)《中国药典》(2000年版)一部、二部

16、样品及检验报告书：

样品：随材料附上，三批计480粒。检验报告书见附页。

药物稳定性研究的试验资料及文献资料

1、加速稳定性实验

表

1、(批号20031101)加速稳定性试验结果

考察条件：温度40℃(±2℃);相对湿度75%(±5%);市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月1日

放置及检验时间检验项目 0月(2003.11.03) 1月(2003.12.03) 2月(2004.01.05) 3月(2004.02.03) 6月(2004.05.04) 检验依据

性状本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末;气腥，味苦涩。 ①&② 鉴别(1) 呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 鉴别(2) 呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 检查 (1)水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

(2)装量差异 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②

(3)崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度细菌总数 30个/g 60个/g 40个/g 60个/g 60个/g ①&② 霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出未检出未检出 ①&②

含量测定(以大黄酚计) 0.243mg/粒 0.243mg/粒 0.244mg/粒 0.243mg/粒 0.245mg/粒 ② 注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》;②为提高的质量标准(草案); ①&②为提高的质量标准(草案)与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031101批在加速稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准(草案)检验，结果均符合规定。

表

2、(批号20031102)加速稳定性试验结果

考察条件：温度40℃(±2℃);相对湿度75%(±5%);市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月3日

放置及检验时间检验项目 0月(2003.11.07) 1月(2003.12.07) 2月(2004.01.07) 3月(2004.02.07) 6月(2004.05.07) 检验依据

(2)装量差异 0.464～0.538g 0.463～0.541g 0.470～0.538g 0.467～0.535g 0.463～0.530g ①&②①&②

(3)崩解时限 14分钟 14分钟 14分钟 15分钟 14分钟 ①&② 微生物限度细菌总数 50个/g 40个/g 60个/g 60个/g 30个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出未检出未检出 ①&②

含量测定(以大黄酚计) 0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.243mg/粒 0.246mg/粒 ② 注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》;②为提高的质量标准(草案); ①&②为提高的质量标准(草案)与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031102批在加速稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准(草案)检验，结果均符合规定。

表

3、(批号20031103)加速稳定性试验结果

考察条件：温度40℃(±2℃);相对湿度75%(±5%);市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月9日

放置及检验时间检验项目 0月(2003.11.13) 1月(2003.12.13) 2月(2004.01.13) 3月(2004.02.13) 6月(2004.05.14) 检验依据

性状本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末;气腥，味苦涩。 ①&② 鉴别(1) 呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 鉴别(2) 呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 检查 (1)水分 7.8% 7.9% 7.8% 7.8% 7.9% ①&②

(2)装量差异 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②

(3)崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度细菌总数 30个/g 60个/g 40个/g 60个/g 60个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出未检出未检出 ①&② 含量测定(以大黄酚计) 0.241mg/粒 0.240mg/粒 0.240mg/粒 0.241mg/粒 0.240mg/粒 ② 注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》;②为提高的质量标准(草案); ①&②为提高的质量标准(草案)与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031103批在加速稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准(草案)检验，结果均符合规定。

2、长期稳定性实验

表

1、(批号20031101)长期稳定性试验结果

考察条件：温度25℃(±2℃);相对湿度60%(±10%);市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月1日

放置及检验时间检验项目 0月(2003.11.03) 3月(2004.02.04) 6月(2004.05.04) 检验依据性状本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末;气腥，味苦涩。 ①&② 鉴别(1) 呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 鉴别(2) 呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 检查 (1)水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

(2)装量差异 0.461～0.532g 0.460～0.532g 0.467～0.543g ①&②①&②

(3)崩解时限 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度细菌总数 30个/g 60个/g 60个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出 ①&②

含量测定(以大黄酚计) 0.243mg/粒 0.245mg/粒 0.242mg/粒 ②

注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》;②为提高的质量标准(草案); ①&②为提高的质量标准(草案)与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031101批在现有6个月的长期稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准(草案)检验，结果均符合规定。

表

2、(批号20031102)长期稳定性试验结果

考察条件：温度25℃(±2℃);相对湿度60%(±10%);市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月3日

放置及检验时间检验项目 0月(2003.11.07) 3月(2004.02.07) 6月(2004.05.07) 检验依据性状本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末;气腥，味苦涩。 ①&② 鉴别(1) 呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 鉴别(2) 呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 检查 (1)水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

(2)装量差异 0.464～0.538g 0.472～0.530g 0.468～0.537g ①&②①&②

(3)崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 ①&② 微生物限度细菌总数 50个/g 60个/g 30个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出 ①&②

含量测定(以大黄酚计) 0.245mg/粒 0.247mg/粒 0.244mg/粒 ②

从检验结果看，20031102批在现有6个月的长期稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准(草案)检验，结果均符合规定。

表

3、(批号20031103)长期稳定性试验结果

考察条件：温度25℃(±2℃);相对湿度60%(±10%);市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月9日

放置及检验时间检验项目 0月(2003.11.13) 3月(2004.02.13) 6月(2004.05.14) 检验依据性状本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末;气腥，味苦涩。 ①&② 鉴别(1) 呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 鉴别(2) 呈正反应呈正反应呈正反应 ①&② 检查 (1)水分 7.8% 7.8% 7.9% ①&②

(2)装量差异 0.461～0.532g 0.476～0.536g 0.468～0.542g ①&②①&②

(3)崩解时限 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度细菌总数 30个/g 60个/g 60个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出 ①&②

含量测定(以大黄酚计) 0.242mg/粒 0.243mg/粒 0.241mg/粒 ②

从检验结果看，20031103批在现有6个月的长期稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准(草案)检验，结果均符合规定。

文献资料：

1、《中国药典2000年版二部附录》

2、毕殿洲等，《药剂学》

3、朱景申等，《药物分析》

18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准

PTP铝箔：无毒，无污染，符合药用要求，具体标准参见GB12255-1990。药用PVC硬片：无毒，无污染，符合药用要求，具体标准参见GB5663-1985。

第四篇：化学药品注册申报资料要求

一、申报资料项目：

(一)综述资料

1、药品名称。

2、证明性文件。

3、立题目的与依据。

4、对主要研究结果的总结及评价。

5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。

6、包装、标签设计样稿。

(二)药学研究资料

7、药学研究资料综述。

8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料;制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10、质量研究工作的试验资料及文献资料。

11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

12、样品的检验报告书。

13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

(三)药理毒理研究资料

16、药理毒理研究资料综述。

21、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

(四)临床试验资料

28、国内外相关的临床试验资料综述。

29、临床试验计划及研究方案。 30、临床研究者手册。

31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

32、临床试验报告。

二、申报资料项目说明

1、资料项目1药品名称：包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据。

2、资料项目2证明性文件：

(1)申请人机构合法登记证明文件(营业执照等)、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;

(2)申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明;

(3)麻醉药品、精神药品和属于新药的放射性药品需提供研制立项批复文件复印件; (4)申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件及临床试验用药的质量标准;

(5)申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。

(6)直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

3、资料项目3立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述。

4、资料项目4对研究结果的总结及评价：包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。

5、资料项目5药品说明书、起草说明及相关参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。

6、资料项目7药学研究资料综述：是指所申请药物的药学研究(合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等)的试验和国内外文献资料的综述。

7、资料项目8原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件(温度、压力、时间、催化剂等)和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物。

8、资料项目10质量研究工作的试验资料及文献资料：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。

9、资料项目11药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品：质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。

药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。

10、资料项目12样品的检验报告书：指申报样品的自检报告。临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告，完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。

11、资料项目14药物稳定性研究的试验资料：包括采用直接接触药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。

12、资料项目16 药理毒理研究资料综述：是指所申请药物的药理毒理研究(包括药效学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等)的试验和国内外文献资料的综述。

13、资料项目28国内外相关的临床试验资料综述：是指国内外有关该品种临床试验的文献、摘要及近期追踪报道的综述。

14、资料项目29临床试验计划及研究方案：临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症、用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述，并有所报送的研究资料支持。临床试验计划及研究方案应科学、完整，并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要。

15、资料项目30临床研究者手册：是指所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编，目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料，帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案。研究者手册应当简明、客观。

第五篇：化学药品注册申报资料审查要点

程鲁榕仅代表个人观点重点内容



申报资料审查要点实施意义 

申报资料审查要点实施依据 

申报资料审查要点范围



申报资料审查要点内容及存在问题

申报资料审查要点实施意义影响进入审评程序的前提因素

申报资料的可评价性关键的、必要的数据申报资料审查要点与审评 

完整性



可靠性 

可溯源性

化学药品

5、6类 1253 -184 (15%) -496 (40%) 问题：

药学、基本情况、管理信息生物等效性、药理毒理

注意：避免遗漏重要内容退出审评程序

申报资料审查要点实施依据申报资料审查要点实施依据 

《药品注册管理办法》 

化学药品相关指导原则 

化学药品相关技术要求 

其他有关文件

国家食品药品监督管理局2007年10月1日局令第28号文《药品注册管理办法》



第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。

国家食品药品监督管理局2007年10月1日局令第28号文《药品注册管理办法》



第十六条药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。

申报资料审查要点范围基本信息 

管理信息 

药学研究资料 

药理毒理研究资料 

临床研究资料化学药品

5、6类



不同类别新药申报

不同阶段的技术要求侧重不同 

进口药品注册申报资料

第一篇：进口药品注册申报资料

第二篇：印度进口药品注册申请资料

第三篇：药品注册申报资料模版

第四篇：化学药品注册申报资料要求

第五篇：化学药品注册申报资料审查要点

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