《药物合成》课程是制药工程专业的专业必修课。其任务是使学生获得必要的药物合成设计和制药的相关知识,是药学的一个重要组成部分。以学生为主导,教师为辅,理论与实践相结合,培养学生工程实践能力。系统地讲授按不同官能团化合物的反应为中心开始,阐明其反应机理,讨论影响因数如反应物(试剂)的结构、反应条件和反应方向、反应产物之间的关系。为学生学习后续课程《药物合成设计》和《化学制药工艺学》打下基础。学生之前接触过有机化学、无机化学、物理化学、分析化学以及相关的实验课程。因此,对于药物合成反应有一定的认知。虽然有一定的基础,但是该课程的学习内容繁杂,实验无法全部开展。对于学生来说,需要较多的想象空间,容易产生枯燥无味的感觉,难以发挥学生的主观能动性。为了激发学生学习《药物合成》的兴趣,让学生学习变被动为主动,提高教学质量,我们结合自己的工作实践,对《药物合成反应》课程教学内容和方法进行了改革和探索。
1.重视绪论和知识模块的联系性
《药物合成反应》所涉及的有机化学反应,反应机理较多,教学内容难度较大,课堂教学容易枯燥无味。我们在教学实践主要通过以下几个方面进行探索。首先,在讲授《药物合成反应》的每个章节之前,增加绪论和相关章节所涉及的药物的来源、研发和创制背后的故事,引发学生对《药物合成反应》课程的重视和兴趣,也使得学生对课程和章节有一个全面的认识,明确学习目标。其次,通过故事和文献来介绍和讲解典型药物并引导开发学生对相关知识的学习和应用。比如我们在介绍抗疟疾药物奎宁的时候,首先会通过一个小故事来讲述这个药物的来源和应用推广,也从日常生活中介绍,让学生有亲切感。如告诉学生苦瓜也是一种含有奎宁的蔬菜,可以用于治疗疟疾。从而引发学生的讨论和兴趣,进而开始介绍药物的相关知识。如在合成药物前首先对目标药物进行性质分析,并以此引入药物的合成路径和机理。通过对奎宁的结构的分析(图1),可以看出其中包含了含氮的桥环结构、甲氧基、羟基、烯烃等,判断奎宁的酸碱性。进一步地,通过对其的空间结构分析,可以看出奎宁分子含有手型碳原子。引导学生判断哪几个碳是手型碳原子,讨论此类药物合成的路径和判断所设计合成路径的难易程度以及介绍相关的合成机理。通过故事来开始介绍药物,增加了学生的学习兴趣,通过谈论和引导激发学生对知识的渴望和应用。最后,通过对知识点的梳理和讲解增加学生对知识的掌握。其中,文献的介绍不仅能够让学生了解药物合成的进展包括合成方法、合成机理、合成路径和相关仪器等的了解,还可以让学生了解某种药物或者某一类药物的发展历程,从而开拓学生的视野。如在奎宁合成的发展历程中,我们从1918年Paul Rabe和Karl Kindler发表的第一篇关于奎宁合成的文献开始介绍。Paul Rabe和Karl Kindler在1918年发表了d-奎尼辛通过三步转化成奎宁的方法展开如图2。然后到Robert B.Woodward和William von Eggers Doering关于从7-羟基喹啉到d-奎尼辛的全合成和半合成的争论,从而开启关于奎宁全合成和半合成的争议。现代科学家哥伦比亚大学的教授Gilbert Stork 在2000到2001年间反驳了Woodward和Doering的全合成观点,指出他们只是合成了奎宁的中间产物,而没有合成出真正的奎宁。近年来,Chem-ical & Engineering News的主编再次反驳了Robert B.Woodward等人关于奎宁全合成的观点。Jeff C.Seeman在2007年也发表论文反驳了前面Robert的观点。我们希望通过药物历程和药物合成发展历程争议的介绍,并希望通过讨论和故事引发学生对相关知识点的深入思考,和对科学研究伦理的思考。如对奎宁药物全合成和半合成的讨论,以及讨论本身的一个伦理思考。不仅对所学相关的知识进行一个了解,也引发学生从人性、从法理以及从科学等各个方面开展对真理的一个讨论,促使他们去追逐事实的真相。不仅让学生更加深入了解药物的合成过程,也了解药物的来源以及相关的伦理知识和药物发展的进展,从而增加课堂的趣味性,提高学生对知识点的掌握和应用。
a)Na OBr,Na OH HCl(aq),Et2O,55%crude;b)Na OEt,Et OH,88%crude;c)铝粉,Na OEt,Et OH,5%(作为酒石酸盐)
再次,在理论讲解过程中不仅进行综合比较,帮助学生将各章节中的内容有机联系起来,还利用各种图表,让学生对所讲授的知识有一个清晰的认识。比如在讲授氧原子的酰化反应中以羧酸为酰化剂,突出影响因素。通过图表让学生有一个全面直观的认识,还可以通过字体颜色、化合物结构等突出要讲解的知识,以增加学生对该部分知识的重视 (图3)。最后,为了使药物合成反应抽象的理论深入浅出、生动易懂,同时增强学生对理论知识的感性认识,增加案例讲解,使学生更好地理解各反应在药物合成中的应用。
2.开展《药物合成》课程的启发式教学
《药物合成》课程内容涉及的反应类型多而且繁琐,“灌输式”教学,容易引起学生厌学心理,对学生的学习兴趣的调动帮助不大,不利于学生自主学习能力的提高。为了提高学生自主学习的兴趣,首先,我们采用启发式的教学。采用基本问题教学法,制定启发式教学流程,编写启发式教案,制作启发式多媒体课件,调动学生学习的积极性、参与性、培养学生发现问题和解决问题的能力。其次,我们在教学内容上具体化,在讲解一些经典反应尤其是人名反应,介绍其相关背景和精彩事例,提高学生的学习兴趣,然后引入与反应相关的知识;如介绍维生素A相关知识时,从维生素A又名为视黄醇,是最早被发现的维生素。维生素A有两种。一种是维生素A醇,是最初的维生素A形态(只存在于动物性食物中);另一种是胡萝卜素,在体内转变为维生素A的预成物质可从植物性及动物性食物中摄取)。通过讲授维生素A的发现历史引起学生的兴趣,维生素A的历史可追溯到三千多年前对夜盲症的认识。当时人们发现夜盲症可被一些食物治愈,但是并不清楚是什么物质起了作用。在1913年,科学家们通过用鼠、狗、猴等哺乳动物做试验,发现了动物如果纯粹的使用糖、脂肪、蛋白质、盐类和猪油,仍会得夜盲症,但是如果加上几滴鱼肝油,患夜盲症的动物很快就会痊愈。那么人们就进一步研究鱼肝油,经过艰苦努力,反复摸索,终于得到一种精制的黄色黏稠液体。这种黄色黏稠液体也叫维生素A,只要一丁点儿就能治好夜盲症。因此这种物质的神秘面纱慢慢被揭开了。1920年,科学家将其正式命名为维生素A。并通过介绍维生素A的结构进行维生素A的合成路径的讨论。然后开展维生素A的合成反应讲解如图4。通过对维生素A醋酸酯合成的讲授将Darzens缩合反应、脱酸反应、格式反应、选择性氢化反应以及乙酰化反应等的反应机理和反应条件和影响因素说明清楚,如在选择性加氢过程是由于炔键氢化活性大于烯键的性质,在钯催化剂中加入抑制剂喹啉可以降低其催化活性,然后在低温下通入氢气,完成选择性的加氢。这里利用活性的大小,利用具体事例的讲解让学生对这些反应的知识有深刻的认识和拓展,将所讲授的基础知识融入到药物真正的工程制备中。最后,我们结合相关的实验课课程内容设计一些题目,让学生自己分组,自己选题。通过查阅技术资料,自主探讨研究,完成论证。分析药物合成反应机理和路线以及相关影响因素,撰写相关论文等环节,提高学生学习和自主学习的兴趣。
3.将实验课、创新平台和科创等与课程相结合
药物合成属于专业性较强的实验性科学,学生理论知识的学习是为了服务于实践。因此,通过将创新实验课合理的安排,基本上都包括了各大类的反应类型,学生进行相关的实验获得了对各类反应的一定感性认识。将认识实习和生产实习与药物合成相结合,带领学生参观实习和进行生产实习,让学生对各大类的反应类型有一个直观的认识。如带领学生参观中怡基团维生素A和D的生产,让学生对相关的知识点不仅有一个直观的应用认识也引发学生对相关知识的思考。最后,利用科技创新和各种设计大赛如制药工程设计大赛,使理论课和科技创新有机结合。鼓励学生参加各类科创活动,让学生在教师的指导下学习查找相关文献、提出实验方案,设计反应路线,并可能地开展相关实验。尽可能让学生完成一个或者部分科技项目,经历从事科研的全过程,提高学生的工程实践能力和创新能力也拓展实验的空间和时间。帮助学生将所学知识与实践结合,提高实验动手能力,培养学生创新思维提升学生发现问题、分析问题和处理问题的能力,也加深对《药物合成》这门课知识的认识和应用。
4.结论
《药物合成》是一门理论和实践一体化课程,具有很强的专业特色,是制药工程专业学生的核心基础课。在《药物合成反应》的教学中,坚持“以学生为中心”的理念对药物合成教学进行改革与实践,提高学生学习的积极性,夯实学生的专业基础,较好地实现了知识目标、能力目标和素质目标的统一。对培养新时代工科人才等有着显著而积极的意义。
摘要：《药物合成》是制药工程专业的专业课程。本文根据教学的实际情况,对教学内容和方法进行了改革和初步探索。教学实践表明,该课程的教学改革提高了学生学习的兴趣和主观能动性,加强了学生对理论知识的学习和实验能力,较好地实现了知识目标、能力目标和素质目标的统一。
关键词：药物合成,教学改革,探索
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