制药强国的梦想+专家解读新版GMP

2024-07-30

制药强国的梦想+专家解读新版GMP（精选5篇）

制药强国的梦想+专家解读新版GMP 第1篇

制药强国的梦想专家解读新版GMP

几度风雨，几番革新，一个政策的本身，如果与民众安全用药的利益福祉息息相关，那么它的酝酿出台，就必然是一个缜密细致，反复推敲磨练的科学历程。

作为一份风行30年的主流行业媒体，适逢此番GMP重大修订，我们力求多元化对政策关键点进行深刻而专业化地解读。因此我们策划了“新版GMP全聚焦”与“中国新版GMP编写专家独家访谈”两个系列的专题报道。

出于对政策发布时间与本报出版周期的综合考量，我们此次先行推出独家访谈系列，我们将关注的目光落到了新版GMP起草小组的专家身上。毫不恭维地说，他们是起草新版GMP的骨干力量，是中国制药工业的智囊，是产业升级的践行者。我们将直观的呈现他们对新版GMP的理解与思考，与您共同感受专家心目中的产业升级愿景。

本期对邓海根与钟光德两位起草组专家的访谈将作为开篇。政策发布之后，本报将第一时间启动政策解读性的系列策划“新版GMP全聚焦”，届时将由政策出台的“设计师”——相关官员为您权威讲解政策要点，并汇聚专家、企业届的多种关注与评价，让你我一同感受中国医药主流力量的强国梦想。

邓海根：确保上市药品安全为使命

作为中国GMP资深专家，原无锡华瑞制药的质量部负责人邓海根从上个世纪80年代无锡华瑞的建厂开始就在推动中国GMP的历程，在新版GMP即将正式颁布之际，他欣然接受了《医药经济报》的专访。

采访伊始，邓海根向记者详细地阐述了即将出台的新版GMP的修订背景，他对本报记者说，国际上近二三十年内，药品监管标准一体化的趋势明显加速，药品注册是药品质量保证的源头，1990年欧盟、日本、美国创建ICH人用药品技术标准国际协调会，这样，形成了先进工业国的“三驾马车”来决定国际认可的注册申报资料的格式和指导原则。

邓海根认为，我国制药行业吸纳了国际注册的先进经验，正在不断取得进展，至于GMP与注册，只是药品生命周期的两个不同段阶，两者密不可分，顺应全球经济及时代的发展，走国际化的道路，这是必然的选择。

“世贸组织成员国2001年正式接纳中国入世，WHO的标准是国际药品贸易的‘游戏规则’，遗憾的是，我国药品监管的标准低于WHO的要求，企业出口产品需要自行努力，同时符合我国及国际社会认可的标准。”

在邓海根看来，总体上说，新版GMP标准是行业进一步改革开放的产物，它在落实科学发展观，在我国药品科学监管的道路上迈开了一大步。因此，这次GMP的修订，将具有里程碑意义。

亮点一：强化质量风险管理

《医药经济报》：从征求意见稿来看，新版GMP的最大变化是注重软件，尤其是对于制药企业质量管理提出了很多要求，质量受权人写入了新版GMP，质量受权人在企业生产环节的职责是什么?

邓海根：在WHO2007版GMP的提法中，药品放行受权人(Authorizedperson，AP)系指由国家药品监管机构认可的，负有确保每批药品已按该国的法律、法规生产、检验和批准放行责任的人员。

而欧盟用Qualifiedperson(QP)来表述这一有法定特殊职责和素质要求的人员。QP是欧洲议会及欧洲理事会2001/83/EC号法令的要求，WHO的GMP是建议性的，由各个成员国决定，通过法律程序方能正式采用，WHO提出AP是为了避免不必要的误解，换言之，WHO的成员有权根据本国的国情，来决定本国的药品监管模式和法律文件。

美国并无这样的制度。英国是先有人做此项工作，然后再按欧盟的要求设置这样的人员。中国实施WHO的要求，也需要由政府制订相应的法律性文件，试点的用意也可能在此。

新版GMP中，质量受权人主要履行产品放行审核的职责，为确保能做好此项工作，质量受权人要了解需放行产品的质量投诉、稳定性考察、召回、产品质量回顾分析等情况，参与质量管理体系中的部分工作。因此，质量受权人在企业中受质量管理负责人的领导，但在小型企业中，质量管理负责人可以兼任质量受权人。

新版GMP之所以规定质量受权人仅履行产品放行审核的职责，原因是期望制药企业加强对上市药品的全面审核，对上市药品的质量最后再把一道关，但无意对企业内部的组织管理架构作重大的改变。

《医药经济报》：风险管理首次写入我国GMP规范，新版GMP在“质量风险管理”的概念及内容上，要求企业应当建立完善的质量管理体系，对药品的整个生命周期根据科学知识和经验进行评估，这对于制药业的良性影响体现在哪里?

邓海根：2005年11月9日，人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)发布了质量风险管理(ICH-Q9)指南文件，在国际上产生了巨大的影响，认为这个文件将制药行业的质量管理提升到了一个新的高度。随着ICH-Q9的发布，FDA和欧盟、WHO都在力推建设药品质量风险管理系统，藉以促进药品质量管理体系的优化与完善。

质量风险管理，即根据产品质量的风险，特别是对患者的风险进行科学合理的资源安排，摆脱平均分摊资源的不合理状态。换言之，ICHQ9及FDA的倡议，基本点是科学管理，是消除无效投资，提高管理水平和增强制药行业社会效益的重要手段。

今年1月，由北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译，并由北京大学医学出版社出版了一本美国专家的专著《药品注册批准前检查》，这本著作是美国药品监管法规核心理念的概述。在该专著中提到：“FDA基于风险的质量管理，为应用新的和创新方法的企业打开了一扇大门。”

现在企业正面临着前所未有的机遇，改进他们的质量管理程序，在提高产品质量和安全保证的同时，降低成本，并缩短产品上市所需的时间。FDA倡议的最终目的是鼓励企业采用合理的科学原理和风险管理工具，以更好地管理药品生产中的危害。在成功地采用基于风险的方法以后，企业最终将能取消那些对确保药品安全性或质量无意义的生产控制。

风险管理说到底是科学管理加持续改进，强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进(CAPA)，从而保证决策的恰当性与有效性，以避免盲目性，获得“控制损失，创造价值”的双重效果。

风险管理是衡量企业能否实现管理现代化的要素之一，我国新版GMP适时引入这个现代概念和要求，对企业质量管理具有重大意义。

对制药企业而言，对药品实施质量风险管理既是责任也是义务，这关系到企业的经济和社会效益，更是保证人民生命安全和健康的使命要求。

亮点二：规范委托生产/委托检验

《医药经济报》：新版GMP新增了对于委托生产的要求，请问这是基于什么样的考虑?这会对本土制药企业的委托加工带来什么影响?

邓海根：委托生产和委托检验是社会最大限度充分利用资源的一种商业模式，在全球经济一体化的今天，这种商业模式在国际上得到越来越广泛的应用，也是降低药品生产成本的一种方式。我国目前尽管也有一些法规的规定，但不够全面，特别是委托检验如何按GMP的要求管理没有相应的法规规定，考虑到这些实际情况，新版GMP对委托生产和委托检验从技术层面上作出了更为全面、细致的规定，这与国际上的相关要求是一致的，它必将进一步规范我国药品的委托生产和委托检验行为，从而确保上市产品的质量。

《医药经济报》：现在不少已经通过欧盟cGMP的本土企业在为跨国企业做OEM，新版GMP关于委托加工的条款并未涉及到核心技术保护，请问这是否会对委托方造成不利?

邓海根：OEM通俗说来，接受委托生产的企业要能原汁原味地生产出首创/品牌产品。委托需要有商务及技术合作协议，现实地说，高科技、高利润、高要求的产品通常在国内是不会被委托的。新版GMP中有关委托生产和委托检验的要求，只解决如何按GMP要求规范进行委托的问题，不涉及知识产权，也不涉及哪些产品的生产或检验可以委托这类政策性问题。

亮点三：无菌生产要求大幅提高

《医药经济报》：经过数次修订的新版GMP虽仍未揭开面纱，但提高管理标准特别是无菌生产方面的要求已经明确，相比98版有很大提高。新版GMP包括厂房的设计理念和无菌管理理念都在发生变化，那么，新版GMP对无菌药品的要求具体都有哪些提高?

邓海根：98版修订标准中，无菌药品附录的篇幅约为1500字，新版GMP征求意见稿无菌药品的附录为1万多字，要求确实有质的提高，大体说来有以下方面：

1)洁净区环境取WHO2007无菌药品的标准，按ISO14644-1的标准划分，这与欧盟相一致，虽然WHO并无欧盟及FDA那样对无菌生产的环境有微粒连续监控的要求，但它在第十条中要求：A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。这与欧盟的标准是十分接近的。微生物一般大小在1m左右，控制了产品暴露的环境微粒，也就大大地降低了微生物污染的风险。

2)增加了隔离操作技术的要求(第四章)。

3)增加了吹灌封技术的要求(第五章)。

增加的这两章既是国际上的通用要求，也是国内现实的需要，中国有越来越多的企业正采用这类技术，有必要对此作出相关的规定。

4)强化了培养基灌装的要求，采用了WHO、欧盟及FDA相同的控制要求。

5)强化了无菌生产的轧盖环境保护要求

6)最终灭菌前，要求对生物负荷，即微生物污染水平进行测试。

7)采纳了国际上公认的灭菌标准，流通蒸汽处理不再被视作最终灭菌，而是WHO2010无菌药品7.4中所提到的弥补除菌过滤法不足的热处理手段。

8)明确规定了各种灭菌方式(如湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌)的相应管理要求。

《医药经济报》：据您所知，中国目前在无菌药品生产领域，与国际领先水平的差距在哪里?国内制药企业全行业的无菌改造会不会有难度?

邓海根：国内无菌药品与国际的差距主要在人的理念，换言之是人才不足，由此影响设计、硬件改造及管理软件。国内设备的制造有了相当大的进步，但与国际水平仍有较大差距。由于我国早已在网上公布了GMP征求意见稿，相当一部分无菌药品生产企业已完成了改造，我个人认为，这对可最终灭菌产品的影响还不是很大。影响大的是全无菌操作的车间/企业，因为国内标准不配套，可能会有误区，设计不合理，或留的余地过大，以致影响日常运行的成本。在GMP标准变更时，出现这种情况是正常的，相信经过一段时间的实践，这类问题会逐步得到解决。

GMP一般包括人、机、料、法、环五个方面，我觉得新版GMP更新和完善的最大点就是人、机、法这三方面，同时也是对我个人感触特别深的几点：

第一：突出人员作用，提高了相对应人员要求，强调 “硬件重要，软件更重要，人员最重要”的质量理念。1998年修订版中规定质量负责人学历是大专要求医药学等相关专业，有3年以上管理经验，而新版除专业和经验要求相同外还要求是学历本科。可见对人员素质的要求的确是更上一个台阶，要求管理人员一定要具备相当强的处理问题能力和丰富的工作

经验。此外新增了一个很关键的职位———质量受权人，他的主要职责是负责原辅料、包材进厂、中间产品流转、产品销售等的放行审核，产品稳定性、产品质量评估，产品召回、用户访问，投诉意见的审核等，具有法人的社会责任。这一概念的提出更突显了质量工作在全公司的重要性，要让全员都树立起 “质量责任重于山”意识。

第二：细化了软件要求，引入国际先进GMP和WHO许多新的概念和质量管理理念，使GMP更全面和完善，更具有可操作性和指导性，尽可能避免歧义。增加了质量风险、变更控制、质量回顾分析等概念使我们扩充了知识面，并且逐渐地与国际接轨。规范后面的附录中涉及我公司的中药制剂，强化了中药材和中药饮片的质量控制，在提取工艺控制、提取物的贮存管理、中药材及制剂质量控制项目方面给我们的生产和检验提供了非常强有力的依据和指导，为更好的改进工艺提供了保障。

第三：提高了洁净级别，这是我作为一名质量监督员感觉最敏锐的地方，新版GMP由原来的30万级、10万级、万级、局部百级修改为10万级、万级、局部百级（其中包括不同背景的局部百级），去掉30万级，并且局部百级和万级洁净区的悬浮粒子检测方法也由原来的静态改为动态，所有洁净区的沉降菌检测方法也由原来的静态改为动态，进一步对硬件设施提出了更高的要求。对厂房与设施的严要求也是对我们质量的监控工作严要求，同时对产品的质量也能得到更加有力的保证。

概言之 “GMP不论怎样要求都不过分”。所以说规范也是很灵活的，不是特别教条和死板，只要切切实实的按照规范的要求去做，灵活运用于我们的生产质量管理中，就一定会将质量问题和质量风险降到最低。规范在不断的完善和国际化，我们学习的热情也将继续升腾，我们学习的脚步更不能停歇。

钟光德：这是一次质的飞跃

新版GMP即将发布了，作为一个几乎全部修订过程的参与者，原四川省食品药品监督管理局副巡视员钟光德颇有感概：这一套中国新版GMP文本（包括通则、附录和已经脱稿的指南），从提出修订到文本上报，历经9年，凝结了包括管理部门领导、干部、国内外专家、全国同行共同的辛劳；也基本反映了修订者的初衷，表达了中国医药产业寻求发展、参与国际化竞争的主流愿望。全国同行有理由期待，这次新版GMP的公布和实施，将成为我国医药产业以中国姿态迈入国际GMP轨道的一个里程碑。

在钟光德看来，新版GMP对我国制药工业的发展无疑具有重大意义。在新版GMP的修订上着重排除了以往对GMP搭载的某些不属于它的内容，还原其主要针对质量风险控制体系的本源。新版GMP相较1998年版GMP，在内容上作了大幅度修订，在主体水平上略高于WHO的GMP标准，略低于欧盟标准，达到了当代国际GMP的基本水平。

四大板块凸显创新特色

概括起来说，新版GMP主要修改点体现在四大板块上：无菌药品部分、人员条件与要求、与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制、制药工业验证技术。对于这四大板块，钟光德向记者逐一分析：

——无菌药品部分

这是新版GMP对1998年版GMP作实质性修改最多的部分。也就是需要相应改动硬件最多的部分。这包括环境控制与国际要求达到基本一致，对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准；将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范，对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求；在无菌验证的要求上与国际上完全保持一致。所有这些要求的实施，将从根本上改变我国无菌药品生产所面临的高风险现状。

——人员条件与要求

实施GMP的首要要素是人，人对GMP的适应性比GMP的其他内容都更为重要。国家食品药品监督管理局（SFDA）安监司的领导从起草工作的初始阶段就特别强调，在新规范中必须对各部门执业人员、各门类专业人员要作出明确要求。因此，新规范在通则中对执业人员的职能、职责作了明确而详细的要求，同时在各附录中对相应的专业人员的从业资质也作了对应性要求。

根据全国反馈意见，考虑到目前相当多的企业生产、质量负责人由于历史原因，无法达到本科学历的资质要求，同时，基于新版GMP颁布后是一部长期性的法规，需要人员素质在今后不断从整体上提高，逐步适当地提高生产与质量管理人员资质的要求是适宜和必要的。鉴于历史原因，现有部分负责企业生产质量的人员虽然学历不够，但由于多年从事药品生产管理工作，经验丰富，能很好履行生产和质量管理职责，保证产品质量。因此，在修订时采用具有“中级以上职称”等同“本科学历”的双轨制办法来解决这部分人员的资质问题。另外，考虑执业药师制度是SFDA大力推行的一项执业资格考试制度，经过10余年的时间，目前有近16万余名的执业药师（执业中药师），为体现执业药师的地位和作用，本次修订时，也将执业药师纳入生产和质量管理人员资质条件之一，这也为自学成才的人员提供了发展空间，符合中国国情。

在人员部分，质量受权人受到人们的关注。起草小组为使这一用语适应国际GMP的通常含义，将列入新版GMP的质量受权人界定为受法人代表授权，全权对产品质量负法律负责，是药品生产企业产品质量的第一责任人，对企业产品是否放行具有最终决定权；而产品放行人则是判断产品是否放行的具体执行者。新版GMP的这一要求，与欧盟GMP原意基本一致，对产品质量的法律责任明确了具体承担者。

——与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制

这是新版GMP较1998版GMP作出重大增加的内容。在通则的第一章总则和第二章质量管理中，就以GMP的终极目标内容列出。

总则第二条关于GMP是“确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动”的界定，实际上已延伸至产品的设计阶段。体现了“产品质量源于设计的”现代理念。换句话说，新产品在设计阶段就已存在质量风险的，则不能获得批准，也不能投入生产。

而一经获得批准，进入生产环节，就必须将“药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮

存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”，这是GMP不可动摇的根本要求，也是国际上无论哪个国家都必须遵循的基本准则。新版GMP将这一准则贯穿到它的全部内容中。任何药品生产企业必须通盘考虑实施这个准则的可行性，全面评估所有管理要求和技术细节对实现这个目标的风险与保障。新版GMP一旦正式实施，意味着所有GMP检查员对确保这一准则实现拥有绝对的裁量权。对这一执法节点，有关各方都应形成共识，保持一致的行为。这是需要提请注意的关键性条款。

——制药工业验证技术

尽管1998年版GMP对验证提出了基本要求，但在实施中，历经数年仍然是最薄弱的部分。后来在检查条款中增加了若干带“*”号的检查项，但验证技术在我国药品生产企业中的推进状况依然不乐观。从现代制药工业的发展来看，验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。从产品设计、研发、试验、放大生产，直至大生产，验证技术已渗透到全过程和全部细节。早在1990年，美国FDA高级雇员施存博士在对中国首批GMP检查员作的现场检查培训结束时，给检查员们的赠语是：“验证、验证，还是验证”。至今仍然让我们留下极其深刻的印象。

在验证理念上，我们与发达国家存在显著差距。起草小组在梳理反馈意见时，发现不少意见其实是针对具体问题寻求答案的。而这些问题只要经过认真的验证是可以获得解决的。新版GMP在这方面为实施者留下了不少空间，这需要加以注意。新版GMP设定的“确认与验证”一章，基本上等同采用欧盟GMP的相关内容。希望我国企业下决心脚踏实地的掌握验证技术，与国际接轨首先从验证开始接轨，尽快缩短与发达国家的距离。

科学设计改造计划是关键

钟光德认为，我国制药企业应该充分吸取实施1998版GMP时在设计与硬件投入方面的经验与教训，要在真正深入理解、消化新版GMP后再确定改造计划，一定要注意避免盲目性，避免重复出现曾经发生的问题。

这就要求企业和设计单位需要更新观念，新版GMP要求绝不是1998年版GMP的简单升级，而是一种质的飞跃。在新版GMP实施之际，钟光德给国内企业提出了一些善意的提醒：

针对《新GMP征求意见稿(专家稿)》公布以后看到的一些问题，建议企业和设计方要注意以下几方面的问题：

由于一些企业的GMP证书在新版GMP公布前已到期，按哪个标准进行设计改造，使企业面临选择。在这交替时段，从设计上反映出较多问题：

——在设计职业素养、理念方面

1)习惯用很短的时间把前期设计(概念设计和初步设计)完成，通常是把主要精力投入到施工设计上。甚至是把施工图完成后再来讨论方案的完善性，造成一系列被动。

2)将1998版GMP改造时的旧图纸稍作改动就作为现在的初设方案。

3)未充分研究、思考具体品种的要求，没有工艺板块概念，习惯采用传统的直肠式工房对设布局，形成人、物高频率对流交差(采用直肠式布局，好画图，省事)，但目前，就连医疗机构的高危病房都不采用这种设计模式了;国外的现代设计，通常是一个板块一层楼面(或一个相对独立的平面，以尽可能防避连锁式的循环污染。风险度越高的产品，越需要做这类设计考虑)。

——在工艺平面布局的科学性与合理性方面

1)依然存在盲目提高洁净度级别的问题。

2)重要控制区布局的合理度不高。如灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶的区域、无菌装配或连接操作的区域、产品灌装(或灌封)、封装、压塞、扎盖，灌装前无法除菌过滤的药液或产品配制，冻干过程中产品处于未完全密封状态下的运转，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放及其处于未完全密闭状态下的运转等操作区(间)的布局、分配等方面，与新版GMP的理念和要求存在差距。

3)盲目设置B区的缓冲保护间。

4)进入B区的更衣程序花样较多，退出程序未设计或设计得比较勉强。

5)混料操作间的设置是难点，未见到理想的突破方案;或者根本不设混料间。

——一些在1998版GMP设计时存在的问题，如布局浪费、工房配置不合理、库房设计随意性等依然存在。

钟光德特别提醒：“设计单位是解决工程问题的专家，不是药品生产工艺的专家，在一个设计项目中，不可能投入太多精力帮助生产企业在投资硬件改造的过程中，同时改进生产工艺、降低成本。1998年GMP改造中，一些企业对设计方案连起码的论证都不进行，就着急马上安排按图施工，造成不少遗憾和失误。希望这个教训不要在实施新版GMP中再次发生。”

让钟光德感到有点遗憾的是，目前还没有见到国内企业提出的初步设计方案中，采用现代科学手段，如物理流体力学、空气动力学、现代建筑学、现代工业设计的板(模)块原理，大型计算机系统运用于厂房和工艺布局的案例。此外，钟光德表示，国产设备要适应实施新版GMP的需要，还存在一个磨合的过程

制药强国的梦想+专家解读新版GMP 第2篇

本章的修订的目的《总则》主要内容本章内容框架

与98版相比主要变化关键条款的解释本章的修订目的

●阐述本规范的立法依据； ●阐述本规范的管理目标；

●阐述本规范的“诚信” 执行理念与原则。

《总则》的主要内容

●规范起草的法律依据； ●规范适用范围； ●规范的管理目标；

●规范的实施“诚信” 原则。与98版相比主要的变化

●增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从药品研发﹑技术转移﹑药品制造以及到临床使用全过程的管理概念，并阐述了《药品生产质量管理规范》是药品质量体系一个重要的一个环节的指导思想；

增加了药品质量体系及《药品生产质量管理规范》的控制目标，作为本规范各项规定的基础；

增加了企业执行《药品生产质量管理规范》的“诚信”要求作为本规范执行的基础。第一条

为本规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、中华人民共和国实施条例，制定规范。

●原有条款

●阐述《药品质量管理规范》的立法依据，根据《药品管理法》第九条的规范制定本规范。●本条从法律角度明确了《药品生产质量管理规范》是国家在法律授权范围内颁布的规章。

第二条企业应当建立质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

●新增条款 ●质量管理体系（Quality Management System ,QMS)IS09001:2005标准定义为通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证质量和质量的改进的活动。实现质量管

理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的质量管理体系，这个体系叫质量管理体系。

●质量管理体系概念的提出，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的，将质量管理从制造阶段进一步提出到设计阶段，并将质量扩展到产品周期的全过程。

●药品质量管理体系，满足药品质量的特性所应控制的要素，应适用于整个产品生命周期，包括:产品开发、技术转移、商业生产、产品终止等四个阶段。

●产品生命周期的不同阶段具有相应的目标，企业应根据各产品阶段的具体目标，建立适合自身特点的质量管理体系。

●质量管理体系的建立是企业的战略决策的一部分，它的实施范围要和企业的质量策略相一致。因此，企业需要充分考虑自身的规模的组织结构（包括外包活动）、环境、具体目标、所生产的产品及工艺复杂程度、资源能力、管理流程、不断变化的需求等各方面的因素，来确定其质量管理体系的范围。

质量管理体系的持续改进

●企业应建立质量管理体系，形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。应：

–识别质量管理体系所需的过程及其在企业中的应用； –确定这些过程的顺序和相互的作用；

–确保哲学过程的有效运行和控制所需的准则和方法。

–确保可以获得必要的资源的信息，以支持这些过程的运行和对这些过程的监视； –监视，测量和分析这些过程；

–实施必要的措施，以实现对这些过程策划的结果和对这些过程的持续改进。

第三条

本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求。旨在最大限度地降低药品生产过程的过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产符合预订用途和注册要求的药品。

●完善条款

●根据98版规范的第二条基础上，提出《药品生产质量管理》是药品质量管理体系的一部分的概念，并明确本规范的基本控制目标是“四防”，作为规范各章节编写的基础和灵魂，贯穿药品生产的全过程，其他条均围绕这一规定设定。

●规范是药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范。突出强调确保药品达到药品质量的用药安全、有效的预订用途。

第四条

企业应当严格持行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。

●新增条款

●阐述“诚信” 的执行原则确保本规范执行的基础。第二章质量管理目录：

●本章的修订目的

●《质量管理》主要内容 ●关键条款的解释

《质量管理》修订的目的

●阐述药品质量管理的控制目标；

●阐述药品质量管理应具备的管理职责和资源；

●阐述质量保证、药品生产质量管理规范与质量控制的关系，作为本规范编写原则； ●阐述本规范的质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制理念的实施要求。《质量管理》主要的内容

●药品质量管理的质量目标； ●药品质量管理职责； ●药品质量管理的资源；

●质量保证的与质量管理体系的关系；

●质量保证、药品生产质量管理规范、质量控制的关系与各自控制的范围； ●质量风险管理的原则、评价原则与实施要求。第一节

原则

质量管理体系应具备的职能主要包括高层管理者职责、建立质量方针/目标/计划、资源管理、质量信息交流、管理评审和系统持续改进的方面。

质量管理体系的有效实现，是要制定相应的质量目标，落实相应的管理职责而实现。必要的资源是药品质量管理的基本要求。

第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预订用途和注册要求。

●新增条款

●质量管理体系通过制定质量方针、质量目标和质量计划，使质量管理体系的各级组织，人员明确各自的质量义务和承诺，并通过质量计划的落实衡量质量目标的完成、通过质量管理体系内职能部门制定并完成各自相应的质量目标实现企业质量方针。●质量目标：最高质量管理者应确保在企业的相关职能和层次上建立相应的质量目标，质量目标和质量方针应保持一致、与相关部门和人员职责对应。质量目标的制定、实施和完成通过下列措施体现：

高层领导者应确保制定和实施与质量方针相符和质量目标；质量目标应和业务目标相结合，并符合质量方针的规定；企业各级相关部门和员工应确保质量目标的实现；

为了实现质量目标，质量管理体系的各级部门应提供必要的资源和培训；

应建立衡量质量目标完成情况的工作指标，并对其进行监督、定期检查完成情况、对结果进行评估并根据情况采取相应的措施。

第六条

企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。新增条款

建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是企业管理者的根本职责，管理者的领导作用、承诺和积极参与，对建立并保持有效地质按量管理体系是必不可缺少的。明确其管理职责是质量管理体系的组成部分，应该对其内容作出明确规定。

高层管理者是指指挥和控制企业或组织的最高权力的人或一组人。管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系，这些管理活动是通过高层管理者的领导能力、各职能部门的分工协作和各级人员的贯彻持行来完的。(IS9000:2005)质量管理职责不仅有企业内部人员承担，还应包括企业的供应商、承包商、经销商等相关方。

第七条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。新增条款

为了确保质量管理体系的实施，并持续改进其有效性，企业应确定并提供充足、合适的资源，包括人力资源和基础设施。

人力资源:质量管理体系中承担任何任务和人员都有可能直接或间接影响产品质量，企业应确保配备足够的、胜任的人员，从以下几方面考虑：确定所需人员应具备的资质和能力；提供培训以获得所需的能力

基于教育背景、培训、技能和经验评估人员的胜任；确保企业的相关人员具有质量意识，既认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何实现质量目标作贡献。相关记录形成文件。

基于设施：企业应确定、提供为达到质量要求所需的基于设施，并确认其功能符合要求、维护其正常运行。具体包括：建筑物、工作场所和相关的设施；过程设（硬件和软件);支持性服务（如运输、通讯或信息系统）；工作坏境：企业应确定和管理为达到质量要求所需的工作条件，例如洁净度、温度、湿度、照明、噪声等。

第二节质量保证

企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和药品质量管理规范（GMP)及要求。涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。《药品生产质量管理规范》是药品质量管理体系的一部分，是控制药品生产关键方法和手段。第八条

质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证体统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效行。

●新增条款

●质量保证（Quality Assurance)指为使人们确信某以产品、过程或服务的质量所必须的全部有计划有组织的活动。也可以说是为了提供信任表明实体能够买足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行实的全部有计划和有系统的活动。

●质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响质量产品的所有因素，是为了确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总合。第九条

质量保证系统应当确保：

（一）药品的设计与研发体现本规范的求；

（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；

（三）管理职责明确；

（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；

（五）中间产品得到有效控制；（六)确认、验证的实施；

（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；

（八）每批产品经质量授权人批准后方可放行；

（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；

（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。知识培训。新增条款

企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和药品生产质量规范（GMP）的要求，涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。第十条

药品生产质量管理的基本要求：

（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；

（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；

（三）配备所需的资源，至少包括：

1.具有适当的资质并经培训合格的人员；

2.足够的厂房和空间；

3.使用的设备和维修保障；

4.正确的原辅料、保障材料和标签；

5.经批准的工艺规程和操作规程；

6.适当的贮运条件。

（四）应当适用准确、易懂的语言制定操作规程；

（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；

（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；

（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存，便于查阅；

（八）降低药品发运过程中的质量风险；

（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；

（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。●新增条款

●企业应按照“机构人员”项下的要求配备足够并经培训合格的人员、适当的设施和设备、正确的物料、清晰明确的操作规程和适当的贮存条件等GMP所必须的资源。

●企业所有关键设施、设备和生产工艺及其重大变更等都必须经过确认和验证。生产、检验和发放全过程有手工或仪器的记录，并妥善保存便于追溯。

●企业应建立偏差处理、投诉处理等系统，调查导致偏差或质量缺陷的根本原因并制定有效地纠正预防措施。建立有效的药品召回系统，可召回任何一批已发放销售的产品。

第三节

质量控制

●和质量控制是药品生产质量管理规范的重要组成部分，是质量管理的主要职能和活动。企业应建立有效的质量控制以保证药品的安全有效。

●企业应该制定适当的程序，以确保药品检验测试结果的精确性，如发生检验结果无效时，需进一步调查，提供必要的科学合理的证据。

●质量控制系统应包括必要的人员、检测设备、方法控制流程。

●第十一条

质量控制包括相应的组织结构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

●新增条款

●质量控制（Quality Control,QC）也是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其他性状符合已经确定的治疗量标准。第十二条

质量的控制的基本要求：

（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；

（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；

（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样

（四）检验方法应当经过验证和确认；

（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；

（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；

（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。

● 新增条款

●企业应配备适当的设施、必要的检验仪器和设备，还要有足够并经培训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动。法规允许的委托检验应按照法规的要求进行备案。

● 所有质量控制的相关活动都应按照经批准的操作规程进行并有手工或仪器的记录。检验方法应经过验证或确认。

●物料、中间产品、待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和检验，只有经产品放行责任人审核、符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行。

第四节

质量风险管理

《药品生产质量管理规范》所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，避免质量问题出现；

质量风险管理(QRM)是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；

有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别对关键生产过程参数，帮助管理者进行战略决策；

第十三条

质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

·新增条款

本条款重点介绍质量风险管理的概念和风险管理的过程，用于统一和理解风险管理的过程。·风险是指危害发生的可能性及其严重程度的综合体 ·质量风险管理是质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。

第十四条

应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。新增条款

质量风险管理(QRM)的特点是很重要，识别、分析和评价很困难且不准确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要！描述质量风险的评估目标和方法，对质量风险的评估应该基于科学性和实验，与保护使用者相关联。

第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

· 新增条款

·风险管理的应用有三个层次的应用:

-第一层

:理念

-第二层

:系统

-第三层

:工具与方法

・质量风险管理（QRM）应用范围很广,可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。

・质量风险管理方法的应用,针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。

・风险评估活动

-风险

-风险评估计划制定;

-风险评估;

-风险险评估报告;

-质量风险管理可以应用于，但不仅限于以下方面：

-确定和评估产品或流程的偏差或产品投诉对质量和药政法规造成的潜在的影响,包括对不同市场的影响;

-评估和确定内部的和外部的质量审计的范围;

-厂房设施、建筑材料、通用工程及预防性维护项目或计算机系统的新建或改造的评估;-确定确认、验证活动的范围和深度;

-评估质量体系 ,如材料产品发放标签或批审核的果或变化;-其他方面的应用.●风险管理程序的主要内容：-风险管理的时机-风险管理组织与责任-风险管理流程

-风险管理应用与工具

-风险管理文件管理，如风险管理计划、风险评估计划（编码、格式、保存方式）

第三章机构与人员

本章修订的目的

《机构与人员》的主要内容与98版相比的主要变化关键条款的解释

《机构与人员》修订的目的

●企业应根据产品的品种、管理规模、资源等因素建立质量管理体系，明确各级管理职责并形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。

●企业管理层应根据药品生产质量的生产流程和管理要求，确保所分配的职权和职责能够生产出符合要求产品所需要的生产、质量和管理活动。

●为了确保产品的质量，制药企业必须有数量足够、训练有素的工作人员承担药品生产的全部工作；

●从事制药生产与质量管理的人员应具有相应权限和职责，明确管理的责任；有书面的程序文件加以说明；

●所有人员都应该具备相应的资质和能力，经过相应的培训，能对药品质量符合性进行控制。

《机构与人员》主要的内容

●药品生产管理的职能部分的设置与职责明确： ●关键管理人员的资质和职责 ●人员培训管理 ●人员卫生管理

与98版相比主要的变化

●明确企业的关键人员的控制范围，增设“企业负责

人”、“质量受权人”的名称；将原规范的“企业生产

和质量负责人”与“生产与质量部门负责人”统一合并为“生产管理负责人、质量管理负责人”： ●增设企业负责人的作用和工作职责条款要求； ●提高了生产管理负责人和质量管理负责人的资质条

件，并细化生产管理负责人和质量管理负责人的工

作职责，明对将原规范确了生产管理负责人和质量管理

负责人应共同承担的质量责任；

●增设“质量授权人”的资质和工作职责条款要求；

●对培训管理的条款重新编写，增设对培训管理关键要点的控制要求；

●对将原规范有关人员卫生的相关条款，重新编写，进行了原则性、系统性的规定。

第一节原则

●组织机构和职责管理是制药企业开展药品生产

管理的工作基础，也是药品GMP存在及运行的基础。

●组织机构的设置与企业的规模、人员素质、经营和管理方式相适应。

●质量管理部门的设置和质量管理职责的明确是开展药品质量管理工作的基础。第十六条企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。

企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。●完善条款

●并将原98版第三条与第七十四条中有关质量管理机构的工作范围和独立性设置的要求，进行了条款合并补充修订，增设组织机构图要求；

●企业应以文件的形式明确各级管理机构及相互关系，形成企业组织机构图、部门岗位设置图。●强调制药企业设置相应的管理机构，并设置单独的质量管理部门，以保证质量管理的工作的独性。

●在修订时，基于规范章节的系统性，归入到本章机构原则章节中描述，结合本次修订时

对质量管理工作的范畴将质量管理部门工作范围在原有质量控制的基础上增加质量保证的要求。

第十七条质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。

●完善条款

●该条例明确质量管理的工作范围，并强调其工作职责的独立性。

●根据98版规范第七十四条的规定明确对质量管理

部门在组织机构在质量保证体系的控制作用，●提出质量管理职责的独立性的要求。

质量管理部门工作的范围、对企业GMP系统文件审核工作职责。

●明确质量管理职责的独立性的要求。

第十八条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应有明确规定。每个人所承担的职责不应过多。

所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。●完善条款

●根据98版第三条的原则进行重新编写，要求企业配备适当资

质的人员，并对人员的资质要求、工作职责的制定和培训等进行了规定。

●企业应以文件的形式规定每个部门和每个岗位在组织内的职责、权限、相互关系及资质要求（包括教育、培训、技能、实践经验）。

●本条款规范了制药企业的各部门、人员的岗位职责设置的原则要求，应与其工作职能、工作量相适应。

●所有人员均应进行岗位职责的培训，确保其具有相应的知识／技能与经验能够胜任岗位要求。

第十九条职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。

●新增条款

●增加根据有关工作职责的委托管理规定。

●其目的强化员工工作的专属性，保证从事相应工作的人员的应具有的工作资质，确保委托工作质量有效性。

●企业应建立工作委托操作流程。第二节

关键人员

●企业法定代表人的法律责任在其它相关法规中已有规定，本规范不另行规定； ●企业负责人是药品质量的主要责任人；

●从事药品生产与质量管理负责人应具有必要的技能、经验与知识； ●责任到人。

第二十条关键人员应当为企业的全职人员，至少

应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。

●新增条款

●明确企业的关键人员的控制范围，增设“企业负责人”，“质量受权人”的名称；

●鉴于企业的实际现状，以适应不同管理规模企业的实际情

况将98版规范中“企业主管药品生产管理’’和“药品生产管理部门负责人’’，将生产管理职责落实到“生产管理负责人”；

●将原版本规范中“企业主管药品质量管理”和“药品质量管理部门负责人’’，将质量管理职责落实到“质量管理负责人”；

●在本条款中强调质量管理人员与生产管理人员不得相互兼

任的原则。

第二十一条企业负责

企业负责人是药品质量的主要负责人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和修条，保证质量管理部门独立履行职责。

●新增条款

●本规范所规定的企业负责人是指《药品生产许可证》上载明的企业负责人；

●企业负责人作为企业的最高管理者，需明确其在药品GMP管理中的作用和职责，提出对企业负责人的要求条款；

●明确企业负责人作为药品质量的主要责任人，其工作主要职责是完成质量目标、配备适当的资源、维护管理部门的工作独立性等工作职责。第二十二条生产管理负责人

（一）资质

生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或职业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

（二）主要职责

1．确保药品按批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；

2．确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；

3．确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；

4．确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；

5．确保完成各种必要的验证工作；

6．确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。●完善条款

●对98版第五条进行了完善和补充。强调专业人员管理专业事务的原则，增加必要的生产质量管理人员资质的要求，以保证从事药品生产管理人员的具有必要的知识和教育背景，对关键岗位人员的资质、职责提出相应的要求，以确保其有足够的能力履行职责。

●将98版第五条有关生产管理负责人和质量管理负责人的资质条件提高到本科学历。

●考虑到我国高等教育历史发展的原因，部分企业从事生产、质量管理负责人的实际情况，增加了中级技术职称、职业药师资格也可等同作为资质条件。

●根据GMP有关生产管理的工作范围进一步明确了市场管理负责人的主要职责有6项，强调药品的质量是通过生产实现的。第二十三条质量管理负责人

（一）资质

质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或职业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

（二）主要职责：

1．确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；

2．确保在产品放行前完成对批记录的审核； 3.确保完成所有必要的检验；

4．批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程； 5．审核和批准所有与质量有关的变更；

6．确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理； 7．批准并监督委托检验；

8．监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；

9.确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告； 10.取保完成自检；

11.评估和批准物料供应商；

12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理； 13.确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据； 14.确保完成产品质量回顾分析；

15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

●完善条款

●对98版第五条进行了完善和补充。增加必要的质量管理人员的资质的要求，以保证从事药品质量管理人员的具有必要的知识与教育背景，针对关键岗位人员的资质、职责提出相应的要求，以确保其有足够的能力履行职责。

●将98版规范中生产管理负责人和质量管理负责人的资质条件提高到本科学历，考虑到我国高等教育历史发展原因，部分企业从事生产、质量管理负责人的实际状况，增加了中级技术职称、执业药师资格也可等同作为资质条件。

●根据GMP中有关质量管理的工作范围进一步明确了质量管理负责人的主要工作职责有1 5项，主要承担质量保证与质量控制的工作职能。

第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：

（一）审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；

（二）监督厂区卫生状况；

（三）确保关键设备经过确认；

（四）确保完成生产工艺验证；

（五）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；

（六）批准并监督委托生产；

（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；

（八）保存记录；

（九）监督本规范执行状况；

（十）监控影响产品质量的因素。

●新增条款

●强调药品生产质量管理是全面质量管理的理念，是每一个药品生产企业相关部门的工作职责；

●对于药品生产的关键生产质量文件、生产环境、验证实施、人员培训、物料管理、记录管理、生产过程控制等关键环节强调生产与质量管理部门负责人应共同承担控制要求。●其工作承担的职责在实际工作中的体现对关键的文件的审批应共同审核和批准。如工艺规程、批生产记录、培训计划、评估报告、验证计划与文件等生产质量文件。第二十五条质量受权人

质量受权人承担产品放行的职责，参与质量管理活动。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其它人员的干扰。

（一）资质：

质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药格），具有至少五年

从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。

（二）主要职责：

1．参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；

2．承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；

3.在产品放行前，质量受权人必须按上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。

●新增条款

●根据国家局正在实施质量受权人制度的要求，参考欧盟GMP中有关质量受权人的工作范围、工作职责，结合我国质量受权人试点工作的经验，本次修订时，增加“质量受权人”相关的要求，规定的其资质和工作职责。

●条款强调质量受权人为企业的关键人员，主要负责最终产品放行职责。

●为保证质量受权人的的职责的实现，还规定了质量受权人参与企业的药品质量管理的工作，以保证其职责的有效实施。

第三节培训

●人员是药品生产各项活动的管理者和执行者，是实施GMP的核心要素。

●企业应建立、保持良好的人力资源管理系统，建立解决问题和有效沟通的企业文化。根据从事药品质量有影响的工作的性质和潜在风险配备足够数量并具有适当的教育、培训、技能和经历的人员，满足从事管理和各项操作的要求。

●为确保员工保持其业务能力以及对GMP规范理解，定期培训，采取上岗前培训、在岗继续培训，外派培训等多种培训方式提高员工的意识、经验和能力，以保证药品的生产，有效降低风险。

第二十六条

企业应当制定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案和计划，培训记录应当予以保存。●完善条款

●将原98版第六条和第七条的条款，提出培训管理具体要求。

●强调专门部门或专人负责培训工作，将培训工作纳入公司的日常工作范畴。●强调生产与质量管理负责人对员工培训的管理承担应有的管理责任； ●企业应建立相关的培训管理操作程序，以确保：

一确认从事影响产品质量工作的人员达到所必要的能力（知识、技能、经验）；

一让所有人员明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP要求；

一提供培训或采取其他措施以满足这些能力要求和岗位要求；

一评价所采取措施的有效性；

一确保员工认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何为实现质量目标做出贡献；

一继续培训以保持教育、培训、技能和经验并有记录。

●培训的方案与计划应根据员工的培训需求而制定，培训计划或方案应包括培训的内容、培训目标、培训时间、培训评估、培训记录等培训管理的控制要点。

第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。●完善条款

●将98版第六条与第七条条款进行合并，并将原规范仅对从事生产操作、质量检验人员进行培训，要求具备相应的知识、技能的要求，扩充到对所有与药品生产、质量有关的人员的要求。

●明确培训的内容应根据不同岗位的实际培训需求，进行必要的理论、实践、工作职责和必要的工作技能培训。

●对于培训酌评估应根据不同的培训内容，可采取课中考核、课后评估、工作阶段性评估等多种评价方式，以确认培训效果。

第二十八条高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。

●完善条款

●在98版规范第六条的基础上，进一步强调从事高风险操作的人员应具备与风险相当的知识、技能和经验。

●明确了高风险操作的类型。

●专门的培训主要是指职业危害、个人职业安全防护、应急处理等方面的知识、工作技能的训。

第四节

人员卫生

●人体是药品生产的最大污染源，良好的人

员健康和卫生保证是防止产品受到人为的污染的有效手段。

●为降低人员对生产造成污染的风险，企业所有人员都应接受卫生要求的培训，建立详细的人员卫生操作规程，进行定期的健康体检，养成良好的卫生习惯。

第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。●完善条款

●在98版规范第四十八条的基础上强调所有人员都需要进行相关卫生要求的培训，明确人员卫生管理的目的，降低人员对药品生产的污染风险。

●建立规程的范围见本规范第三十条，程序至少包括：健康检查与身体不适报告、工作着装与防护要求、洗手更衣、卫生要求与洁净作业、工作区人员限制等。

第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员当应正确理解相关的卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。

●新增条款

●明确制定相关员工卫生管理制度控制范围，强调企业应确保员工卫生制度有效执行。

●企业应对从事药品生产的相关人员定期进行药品洁净生产所涉及的卫生知识、基本的卫生操作行为培训。

●企业对人员卫生操作的有效执行应提供必要的设施、装置等工作条件，以保证人员卫生操作程序的有效执行。

第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。●完善条款

● 98版规范第五十六条对从事药品生产人员健康管理中的身体体检、健康档案、有传染病等疾病不得接触药品生产的限制要求的条款拆分二个条款分别进行规定。

●提出对从事药品生产人员要保持良好健康状态的原则要求，增加了对新员工体检和员工定期体检的控制要求。

●健康体检项目的至少包括皮肤病、传染病、视力与辨色力（必要时）等。

第三十二条

企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

●完善条款

●在98版规定第五十六条的基础上提出对有可能患有污染药品疾病的人员的健康管理要求。

第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。●完善条款

●在98版规范第五十三条对进入洁净区（室）的人员限制进入控制要求条款，进一步明确生产区和质量控制区人员限制进入的原则，同时也要强调人员卫生是污染环境的重要来源。第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。

●完善条款

●将98版规范第五十二条对进入生产区人员更衣要求条款中有关工作服的材质、清洗、灭菌等具体的技术要求，根据本章节的主题内容修订为仅对更衣、样式、材质、穿戴方式等控制点提出原则性要求。

●对于有关洁净工作服的材质、穿戴方式、更衣流程、工作服的清洗在无菌药品附录中第六章人员第二十四条款中另行规定。

第三十五条进入洁净区的人员不得化妆和佩戴饰物 ●完善条款

●原98版第五十四条员工个人卫生基本原则的要求，拆分为三十五条和三十七条二个条款

进行描述。

●对原“进入洁净区的人员不得化妆和佩戴饰物”要求予以保留，将“洁净室（区）”根据修订时统一专业术语的原则修订为“洁净生产区”。

第三十六条

生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。

●完善条款

●在98版规范第五十条的基础上，提出另增加了对不良卫生行为（吸烟、餐食）的限制。

第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。·完善条款 ·根据98版规范第五十四条员工个人卫生基本原则的要求，提出裸手不得与药品直接接触的包装材料和设备表面接触的管理求。

第四章

厂房与设施

●本章修订的目的

●《厂房与设施》的主要内容 ●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释本章修订的目的

●厂房与设施是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求，设置相应的生产环境，最大避免污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。

●企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能够满足预期要求。

《厂房与设施》的主要内容 ●厂区的选择、设计

●厂房与设施的维护管理；

●必要的通风、照明、温度、适度和通风设施的设计、安装和运行于维护； ●厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置；

●生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。与98版相比主要的变化

●增加厂房与设施的总的设计原则

-最大限度污染，交叉污染、混淆和差错的发生 ●根据不同区域要求规定基本要求

-生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估

-明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求 ●关键的洁净设施的设计原则的变化-洁净等级的变化，采用ISO 14644标准-强调具体的洁净区域温湿度的数值的要求-不同洁净等级直接的压力为10Pa-非无菌药品药品暴露操作去结晶化级别参照“D”级设置。-增加扑尘控制的系统要求

第一节

原则

●厂房与设施的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于清洁、操作和维护。设计与建造应考虑适当维护、清洁、消毒。

●厂房设施设计和建造都必须由具备相当资质和经验的单位进行，以保证设计和建造质量，除满足药品生产的要求外，还应满足安全、消防、环保方面的法规要求。

第三十八条

厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。●新增条款

●提出厂房选址、设计、建设与维护总的控制原则，防范风险的发生。

第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。

●新增条款

●增加对厂房选址时需要控制的原则性要求，进行风险防范

●厂房选址应避免其周围环境的影响，如厂房地理位置制药企业

所处的周边环境是否远离污染源。例如：铁路、码头、机场、火电厂、垃圾处理场等等。另外，需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向，是否处于污染源的上风向侧，避免受到污染的风险发生。第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。●完善条款

●在98版规范第8条的基础上，提出厂区和厂房内的人、物流走向应合理的要求。

●厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量。●生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下风向。

第四十一条应当对厂房进行适当的维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

●完善条款

●根据原98版规范第四十八条款的基础上，提出对厂房定期维护的管理要求。

●厂房维护操规程应包括定期进行检查、制定整改措施，并进行跟踪确认的要求。

第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。·新增条款 ·增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和贮存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备的性能始终得到保持。·相关的设备是对照明、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要公用系统设备，如制水机/HVAC机组等。

第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物的进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂，烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染 ●完善条款

●在98版规范第十条款的基础上，提出在设计时需要考虑防止昆虫或其它动物进入的装置。另外，强调避免使用化学方法进行灭鼠、灭虫对产品带来的风险的要求。

第四十四条

应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。●新增条款

●配合本规范的第33条的实施在加厂房设计和安装时，需要增加防止未经批准人员进入的控制要求。

●另外也强调在厂房设计时，生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道的要求，以防止污染、交叉污染和差错的发生。

第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

●新增条款

●增加按照相关法规要求，对药品生产设施的竣工图予以保持的要求，确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。

第二节

生产区

●生产厂房的设置应能满足产品工艺和生产管理需要；

生产厂房的设计从设施布局、HVAC、关键操作工序操作间的设置：

●企业应根据所生产药品的特性和预定用途，确定厂房、生产设施和设备的共用、专用或独立，操作间压差、废气排放、进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染。

●生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净度级别要求合理布局，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

●生产厂房应具备一定的辅助设施，满足正常生产的需要。

第四十六条

为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产B．肉酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

●完善条款

●本条款根据98版规范第九条、第二十条、第二十一条等三个条款的内容重新编写，根据98版实施中出现概念容易混淆、规定较为分散的情况，修订为一个条款。

●增加对厂房、设施、设备数个产品公用的评估要求。评估报告对公用设施和设备生产的产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性。

●对于需独立设施或独立设备生产产品类型重新进行了划分。

●对于生产设施和设备的共用程度，根据药品所用的物料和产品特性，分为三个层次：

-专用和独立的厂房、设施和设备；

-专用的设施和设备，其它药品生产区域严格分开；

-应当使用专用的设施和设备；也可以采用阶段性生产或保护措施。

第四十七条

生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

●完善条款

●本条款根据原98版规范第十二条的基本原则重新进行了语言表述，拆分为二条分别对生产区和贮存区的第57条款进行规定。

●同时强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放 ”，强调风险的预防

●生严区与贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要进行计算和预留，应考虑一下几点：

一原材料：必须的的接收和暂存间以及物料运输／存放空间

一生产：部件、物料、中间体、半成品、待包装品和包装；

一成品：必需的暂存间和物料运输、存放空间；

一废弃物料：原料和成品。

第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

·完善条款 ·根据原规范第十五条、第十六条、第十七条有关洁净生产区洁净等级、区域压差、温湿度条件等控制要求，合并为一个条款进行系统描述，主要变化如下：

-对洁净区域的温湿度环境，强调企业应根据实际工艺控制需要设置温湿度条件；

-对不同洁净级别之间的压差，进一步低级别向高级别的污染影响，考虑压差计的误差范围，由原先规范规定的“5Pa”修订为“10Pa”，以保证合理、可靠的压差，维持良好的洁净生产环境。·洁净生产区的环境空气指标一般包括：

-质量（每立方米的尘埃粒子数>

-风速

-气流组织

-压差

-温度和湿度 ·生产区域的洁净级别按照IS014644标准划分原则，设置为

A/B/C/D四个级别。其设置、划分原则、监测要求在附录一：无菌制剂第三章“洁净度级别及监测”中有系统介绍。·对于口服固体制剂生产洁净空调系统，修订为参照D级区域标准进行设置相关净化空调系统，其HVAC系统设计需要考虑以下因素的控制：

--渗透，·防止未经处理的空气成为污染源；

·生产厂房应维持与外界成正压状态；

·生产厂房应密布。

--交叉污染控制

·合理的梯度压差

·也可以通过置换方式（低压差，高流量）、压差方式（高压差，低气流）或物理屏障方式实现防护功能；

--温度与相对湿度控制

--粉尘控制

--排出气体（废气）中的粉尘处理

第四十九条

洁净区的内表面（墙面、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒无脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。●完善条款

●根据98版规范第十一条重新进行了描述，删除了“墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁”。

第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

●完善条款

●根据原规范第十三条有关洁净区墙壁与设备、管路连接处装修要求的条款，提出公用系统、设施的设计、安装和维护不得对药品生产环境造成不良影响。

第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。●完善条款

●根据98版规范第十八条的有关在洁净区内设置排水装置的要求的条款，进一步明确增加对排水装置的具体技术要求。

第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。完善条款

根据98版规范第二十七条对称量室设置要求的条款，根据称量操作实际控制需要，其称量操作为药品暴露区域，强调称量室的专用、特定用途要求，以避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。

鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：

一产品与操作人员之间的密封与隔离

一交叉污染的控制

一用于操作间室内清洁和设备清洗的设施

一操作人员的更衣和设备清洗

一各区域之间的隔离，如存储区、走廊、生产区

一所用辅助用具，如铲子、量筒等。

第五十三条

产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染便于清洁。●完善条款

●根据98版第二十四条的对洁净区产尘操作区域的控制的条款，进一步规范了防止粉尘扩散、避免交叉污染的方法。

●常见的专门措施一般采用单向气流保护、独立的除尘系统、专门的区域房间等手段。

第五十四条

用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当由隔离措施。

●完善条款

●根据98版规定第七十条第三项有关包装生产线共用一个区域规定的条款，提出混淆或交叉污染的管理要求。

第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。·完善条款 ·根据98版第十四条有关洁净区照度要求的条款，考虑规范的严谨性和科学性，强调适度的照明要求。·对于有目视操作的区域可以采取增设局部照明的方式，以满足操作者的操作要求。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

●条款

●根据药品生产的控制要求，需要在生产区域设置中间控制区域，便于规范控制区域设置的规范性，把原规范附录4的内容调整到通则中进行规定。

●提出在生产区设置中间控制区域的基本原则。

●对于制剂生产中的生产过程控制操作，一般采取在单独、专用的操作间进行；对于包装生产的中间过程控制，一般采取在包装生产（线）区域设置过程控制台的方式。

第三节

仓储区

●应根据物料或产品的贮存条件、物料特性及管理类型设立相应的库、区、其面积和空间与生产规模相适应。

●仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温、湿度、光照），其条件应经过确认和验证，并进行检查和监控。应当采用连续监控措施。

第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序

存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。●完善条款

●本条款根据98版规范第条的基本原则重新进行了语言表述，拆分为二条分别对生产区和贮存区进行规定。同时强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放”。

●“有序存放”含义要求物料存放应按品种、制造（生产）批次分类存放，能够有序转运和质量控制，防止混淆的发生。

第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并由通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。

●完善条款

●根据98版规范第二十六条对仓储区和取样室要求的条款，根据条款的控制内容，拆分为本规范第五十八条和六十三条二个条款进行编写。●进一步明确了对于仓储区仓储条件的求。●提出了对温湿度进行定期监测的管理要求。

第五十九条

高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。●新增条款

●对高活性的物料或产品、包装材料的特殊管理要求，强调对上述物品的安全防护，需增

设防盗、防丢失安全贮存的要求。

第六十条

接受、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁

●新增要求

●考虑物料和产品的接收与发运操作，避免外来污染物对生产区域的污染和保护物料和产品的需要，增加对接收、发运区域布局和装置提出专门的要求。

第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。·新增条款 ·根据防止处于待验状态物料、不合格、退货或召回产品的误用，需采用合理的贮存控制要求，确保这些特殊状态下物料和产品的安全存放，增设单独隔离区或隔离存放的控制要求。对于采取其它方法进行控制，也提出了原则性的要求。·替代方法可以采用货位质量状态控制、隔离网（绳）等方式。

第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。

●完善条款

●根据98版规范第二十六条对仓储区和取样室要求的条款，根据条款的控制内容，拆分为二个条款进行编写。

●提出设置独立的取样区的要求。以便于不同生产规模、生产设施的企业灵活设置。

●独立的物料取样间有助于防止物料在取样过程中发生的污染、交叉污染和差错等风险的发生。

●如果在生产和质量检验操作区域进行取样，需要专门的污染、交叉污染、差错风险防范的相关操作规程。

第四节

质量控制区

●实验室设施是开展质量控制检测的必要条件

●实验室的设计应确保其适用于预定的用途，实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。

第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。●完善条款

●根据98版规范第二十八条有关实验室设计原则的条款，进一步明确了实验室的设置区域的基本原则。

●关于微生物限度、无菌检测、阳性检测等实验室的设置要求参照《中华人民共和国药典》相关的规定。

第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当由足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。

●新增条款

●提出对实验室设计的目标，明确实验室最基本的工能需求项目。

第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器受静电、震动、潮湿或其它外界因素的干扰。●完善条款

●根据98版规范第二十九条有关精密仪器安装原则要求的条款，进一步明确根据实际需要，设置合理的仪器工作环境控制。

第六十六条

处理生物样品或放射性品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。

●新增条款

●规范制药企业对生物或放射性等特殊物品的管理的要求，强调实验室相关设施、装置应符合国家有关规定。

第六十七条

实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。●完善条款

●根据98版规范第三十条的对实验动物房设计和建设要求的条款，提出设置独立空气处理设施及动物的专用通道的要求。

第五节

辅助区

●辅助区域的设置有利于工艺操作的实施和满足员工的个人需求，必须提供相适应的辅助空间。

●药品生产常见的辅助区域有：产品和物料的检测设备空间、维修空间、缓冲间、员工休息室等等。

第六十八条

休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

●新增条款

●考虑制药企业员工工间休息需要有一定的场所，规范其设置休息室的基本原则要求。

第六十九条

更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应，盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。●完善条款

●根据98版规范第五十一条有关更衣室和浴室及厕所设置要求的条款，进一步明确更衣室和盥洗室设置的基本原则和适应性要求。

第七十条

维修间应当尽可能远离生产区，存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。

●完善条款

●考虑制药企业员维修操作的需要，规范其设置的基本原则要求。

第五章

设备

●本章修订的目的 ●《设备》主要内容 ●本章内容框架

●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释《设备》修订的目的

●设备是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求和规模，选择和使用合理的生产设备，配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能，满足其生产工艺控制需要，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。

●设备的清洁是防止污染与交叉污染的一个重要手段，应强调清洁方法的有效性和可重现性。

●建立完善的设备管理系统保证设备的选型，通过完整的验证流程保证设备的性能满足预期要求，在使用中通过必要的校准、清洁和维护手段，保证设备的有效运行，并通过生产过程控制、预防维修、校验、再验证等方式保持持续验证状态。

《设备》的主要内容

●设计与安装

●维修与维护

●使用和清洁

●校准

●制药用水

与98版相比主要的变化

●对设备管理所涉及的设计、安装、使用、维护与维修、清洁等环节的控制要点进行了细化和具体规定。

●并要求建立文件化的设备管理系统。

●依照IS012001有关计量管理的基本原则，增加了对计量校验的管理内容，规范了计量管理专业术语，重新编写了对计量管理部分的条款。

●根据制药用水系统的特殊性，从水系统的设计、安装、运行、监测等环节，提出明确的管理要求。

第一节

原则

第七十一条设备的设计、造型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

●完善条款

●根据98版规范第三十一条的有关设备设计、选型和安装的要求条款，根据原条款基本原则重新进行组织，系统阐述设备管理的目的。

第七十二条

应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。●完善条款

●根据98版规范第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预防性维护和维修（第八十条）、操作规程（第八十二条）、使用（第八十三条）和设备日志（第八十六条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。

●本条款沿用原条款的基本原则，强调文件化的设备管理系统。第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。

●新增条款

●基于强化企业建立设备管理基础工作，针对设备验证、变更控制、系统回顾等工作的有

效实施提出相应要求。

第二节

设计与安装

第七十四条

生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备便面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

●完善条款

●将98版规范第三十二条内容拆分为第七十四条和第七十七条二个条款进行编写。

●提出不得向药品中释放物质的管理要求。

第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。●完善条款

●将原规范第三十五条的有关计量管理要求条款，拆分为第七十五条、第九十条、九十一条、九十二条、九十三条等四个条款进行编写，并增减相应内容。●强调工艺参数的管理要求。

第七十六条

应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。

●新增条款

●避免出现清洗和清洁设备导致污染的发生，强调清洗设备的设计、选型和使用应避免出现污染和交叉污染。

第七十七条

设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。●完善条款

●将98版规范第三十二条内容拆分为第七十四条和第七十七条二个条款进行编写。

●针对目前企业使用润滑剂实际情况，强调尽可能采用食用级或与级别相当的润滑剂的管理要求。

●级别相当的含义是指拟使用润滑剂没有明确标明符合食用级要求，企业应进行评估以证明其与食品级相当。

第七十八条生产模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应的记录。

●调整条款

●根据98版规范附录三第九项有关生产模具管理的相关要求，全文引用，增加“相应记录”的要求，强调文件化管理。

第三节

维护与维修

第七十九条

设备的维护和维修不得影响产品质量

●完善条款

●将98版规范第三十六条内容拆分为第七十九条、第八十条、第八十八条等三个条款进行编写。

●根据从设备的安装、维护和保养操作的过程分析，对原条款的内容进行完善。

第八十条

应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。

●完善条款

●对98版规范第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预维护和维修（第八十条）、操作规程（第八十二条）、使用(第八十三条)和设备日志（第八十六条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。

●提出设备预防性维护工作文件化的要求。

第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。

●新增条款

●本条款旨在强化设备变更控制管理

第四节

使用和清洁

第八十二条

主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程

●完善条款

●延续了98版规范第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的要求。

●本条款明确编制设备操作规程的要求，必须覆盖主要生产和检验设备。第八十三条

生产设备应当在确认的参数范围内使用 ●新增条款

●明确生产设备使用的基本原则，结合验证的相关要求，突出验证工作的目的性，保持生产设备处于持续验证的状态。

第八十四条应当按详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

●完善条款

●根据98版规范第四十九条重新进行编写，细化设备清洁操作规程的要求，如：“如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备进行消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限”等项目要求。

第八十五条

已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。

●新增条款

●明确设备清洗后存放的环境条件，目的在于防止设备清洁后被污染

第八十六条

用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。●完善条款

●根据98版规范第三十七条和第六十一条有关要求，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预维护和维修（第八十条）、操作规程（第八

十二条）、使用（第八十三条）和设备日志（第八十六条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念

●本条款明确设备使用日志的内容要求，采用日志方式依照时间顺序连续记录设备使用、清洁、维护和维修等等信息，以强化记录的追溯性

第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。

●完善条款

●将98版规范第三十六条的有关内容，在修订时拆分为七十九条、八十七条、八十八条等三个条款进行编写。统一规范设备状态标识内容。

●强调生产设备标识的目的与标示信息。

第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当由醒目的状态标识。●完善条款

●基本沿用98版规范的相关要求，增加了“质量控制区”不合格设备的管理要求。第八十九条

主要固定管道应当标明内容物名称和流向。

●内容调整条款

●针对实际情况对98版规范第三十三条内容进行了适当调整。

第五节

校准

第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。

●完善条款

●将98版规范第三十五条的有关内容拆分为第七十五条、第九十条、九十一条、九十二条、九十三条等四个条款进行编写。

●根据计量管理基本的要求，增加“校准”要求，明确“校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围”。

第九十一条

应当确保生产和检验试验的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。●新增条款

●进一步明确校准工作的目的性，即确保数据准确可靠。

第九十二条应当使用计量标准器进行校准，且所用计量标准器应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。

●新增条款

●根据计量管理的基本原则，提出对校准所使用的标准计量需进行溯源的要求。

●提出校准记录所应当包含的记录内容。

第九十三条

衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当由明显的标识，标

明其校准有效期。●完善条款

●按照98版规范原条款的基本原则，结合计量管理专业术语和管理要求，规范了剂量相关专业术语的使用

●提出增加校准有效期的标识要求。

第九十四条

不得使用未经校准、超过校准的有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。

●新增条款

●根据计量管理基本原则，强调不得使用失效失准的设备仪器

第九十五条

在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。●新增条款

●针对新增的自动或电子设备提出了相关的管理要求。

第六节

制药用水

第九十六条

制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关求。制药用水至少应当采用饮用水。●完善条款

●根据98版规范第七十一条的有关内容修订时拆分为第九十六条、第一百条等二个条款进行编写。

●规范制药用水质量标准的基本原则，明确生产用水选择的依据为《中国药典》。●规范中的“相关要求”是指国家饮用水质量标准。

第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。●完善条款

●将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。

●对原条款仅规定制药用水系统防止微生物污染的控制，扩展到制药用水达到相关的质量标准，包括物理和化学指标、微生物指标。同时基于验证状态维护的理念，明确制药用水系统运行不能超出其设计能力的要求。

第九十八条

纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。●完善条款

●将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。●本条款内容基本延续原要求。

第九十九条

纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

●完善条款

●将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条款进行编写。

●基本延续原条款关于水系统防止微生物滋生

和污染防范措施的要求。并对防止污染的措施提出了建议要求。

第一百条

应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。●完善条款

●根据98版规范第七十一条有关内容修订时拆分为第九十六条、第一百条等二个条款进行编写。

●增加了对原水水质进行监测的要求。●原水是企业自制饮用水的水源。

第一百零一条

应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒程度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。●完善条款

●将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为第九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。

●在工艺用水的管理当中引入了“警戒限度”、“纠偏限度 ”的概念，系统地结合了质量回顾和偏差控制的理念。

第六章

物料与产品

《物料与产品》修订的目的

●药品生产的过程是通过生产起始物料的输入、按照规定的生产工艺进行加工、输出符合法定质量标准的药品。

●企业必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰，并具有可追溯性。

●企业应制订物料管理的相关流程，物料管理应做到规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯，现场状态应始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚、卡物相符，以保证物料的输入到输出的整个过程，应严格防止差错、混淆、污染的发生。《物料与产品》的主要内容

●原辅料

●包装材料

●中间产品和待包装产品

●成品

●特殊管理的物料和产品

●其它

与98版相比的主要变化

●本章管理范围扩大。有原来的原辅料、包装材料管理扩大包括中间产品、待包装产品、成品、特殊管理的物料和产品等。

●根据物料的管理流程，细化物料接收、称量、取样、称量、发放等关键物料控制环节的的管理要求。

●根据制药物料管理实际现状，增加了物料管理的基础管理相关要求，如物料标示内容的具体要求。

第一节

原则

第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理定。●完善条款

●根据98版规范第三十八条和第三十九条有关物料管理文件化管理和物料管理总原则相关

条款合并修订为一个条款。

●强调原辅料、内包装材料质量标准法规符合性。

第一百零三条

应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。

●完善条款

● 根据98版第三十八条对物料管理的流程控制条款，对物料管理关键环节提出文件化要求。

● 明确物料管理关键环节操作还应建立质量记录，便于质量追溯。

第一百零四条

物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。●完善条款

●根据98版规范第四十一条有关供应尚管理的条款，根据对供应商管理控制要求，修订时在原条款的基础上，明确质量管理部是确定供应商的主要责任部门，同时增加对进行供应商质量审计或评估的要求。

第一百零五条物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。

●新增条款

●对储运条件有特殊要求的物料和产品是物料管理的重点和难点，贮运条件的保持需要有些的控制，提出对运输环节，延长了有特殊贮运要求的管理范围，从厂内延伸到厂外。

●另外对运输环节的实际储运条件也要求采用一定的方式进行确认，突出对物料和产品保护要求。

第一百零六条原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。

物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应当有记录，内容包括：

（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；

（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；

（三）接收日期；

（四）供应商和生产商（如不同）的名称；

（五）供应商和生产商（如不同）标识的批号；

（六）接收总量和包装容器数量；

（七）接收后企业指定的批号或流水号；

（八）有关说明（如包装状况）。●新增条款

●物料接收是物料进入场内的第一个环节，是无来哦管理的主要工作环节，增设物料接收管理要求，有助于企业建立物料管理系统的基础工作，本条款明确了物料接收时需要进行时的主要关键操作活动，并统一物料标识的相关信息

第一百零七条

物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。●完善条款

●根据98版规范第四十二条的有关不合格物料管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百零七条、第一百三十一条、第一百三十二条等三个条款进行编写。

●对待验物料和产品在释放前的控制，有助于防止差错的发生。在条款中要求对待验物料和产品的质量状态、标示、贮存位置按待验质量状态进行有效管理。

第一百零八条物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。

●完善条款

●根据98版规范第四十三条有关物料贮存管理的条款，进一步完物料贮存条件的管理要求，强调根据物料和产品的性质设置存储条件，以适应不同企业的实际仓库区域的设计和物料管理模式的需要。

●先进先出控制原则是GMP物料管理的基本原则之一，增设先进先出管理原则条款，其目的为企业实施先进先出提供明确的依据，同时也基于物料管理的实际情况，也增设了“近效期先出”优先的控制要求。

第一百零九条使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。●新增条款

●考虑到部分企业采用计算机化系统来实施物料信息化管理，基于风险控制的原则，增设紧急情况下，物料计算机信息化的应急处理措施管理要求，有助于企业回避风险发生。

第二节

原辅料

第一百一十条

应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当的措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。●新增条款

●确保物料原包装的内容与标识一致，是物料入库接收时的重要控制目标，基于生产实际控制需要，企业可基于风险控制的原则，采取一种或多种手段以保证物料的正确性。●可采取的方式如通过对供应商的协调控制（供应商评价/供应商审计与审计报告/质量协议等）、近红外鉴别检测、红外检测（称量时）等方式。

第一百一十一条一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。

●调整条款

●原规范附录二无菌药品中有关物料进货检验分生产批次进行取样的规定适用于所有剂型，修订时将此条款调整到通则中，并对文字进行调整，重新描述。

●强调多批号一次接收的物料需按生产批号分别取样、检验放行。

第一百一十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：

（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；

（二）企业接收时设定的批号；

（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；

（四）有效期或复验期。●新增条款

●增加物料标示的要求，对于原辅料入库接收时应进行标识。

●对于物料质量状态标示通常要求合格、不合格和己取样进行逐个包装（或拖报）标识。第一百一十三条

只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。

●新增条款

●根据质量管理部的工作职责，提出质量管理部门对物料放行控制的条款，有助于强化质量管理部对物料的管理明确的责任。

第一百四十条

原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。●完善条款

●根据98版第四十五条有关物料贮存期限管理的条款，修订为：

●复验的控制对象仅是原料；

●取消原文“无效期物料不得超过三年，存放时间过长时要求复验。”的缺乏依据的规定； ●突出物料的贮存期限为有效期或复验期。

第一百一十五条应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。

●新增条款

●称量操作是药品生产一个关键控制环节，其风险主要为交叉污染、污染和差错，增设对称量操作的规范要求，提出原则性的要求，有助于企业建立完善的称量操作程序。

●指定人员应为经过相应称量岗位操作的培训和考核的人员

第一百一十六条配制的每一种物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。

●新增条款

●称量操作是药品生产的一个关键控制环节，其风险主要为交叉污染、污染和差错。●“他人独立复核”是指称量操作过程及以外，其有称量操作资格的人员来进行复核。第一百一十七条

用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并做好标识。

●新增条款

●物料贮存和发放环节是容易出现差错的环节，物料集中存放和集中发放有助于减少存放和发放的差错的发生。

●标识应注明已称量物料的对应产品的名称、产品批号、物料代码、物料名称、物料批号、物料数量等信息

第三节

中间产品和待包装产品

第一百一十八条

中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。

●新增条款

●增加对中间产品和待包装产品贮存条件的要求，确保企业对产品保护的控制。

●贮存条件不得对产品产生不良影响，与产品的工艺要求保持一致。

第一百一十九条

中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：

（一）产品名称和企业内部的产品代码；

（二）产品批号；

（三）数量或重量（如毛重、净重等）；

（四）生产工序（必要时）；

（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。●新增条款

●为防止多品种、多规格产品同时存放，由于包装容器相同或相似，设置合理的标识，对标示的内容进行具体规定，增加目视管理的有效性，防止差错的发生。●通常使用标签方式进行标识。

第四节

包装材料

第一百二十条

与直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。●新增条款

●鉴于于药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的特殊性，也考虑包装材料管理是国内制药管理薄弱环节之一，增加对包装材料从采购、管理和控制的原则性要求，强化制药企业对包装材料加强控制的意识。

第一百二十一条包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。

●完善条款

●根据98版规范第四十七条的有关包装材料相关管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百二十一条、第一百二十四条、第一百二十五条、第一百二十七条、第一百三十一条等五个条款进行编写。

●根据原规范条款的内容，本条款规定包装材料发放时的控制目的和基本要求。

第一百二十二条应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程，确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。●完善条款

●根据98版规范第四十六条有关印刷包装材料印制管理的条款，根据印刷包装材料印制前的审批控制流程，进一步明确管理要求。

一明确要求建立印刷包装材料印刷前的设计、审批管理程序。

一要求建立相关的档案，保存印刷包装材料的原版实样，便于质量追溯。

一要求供应商建立印刷原版的管理规程。

第一百二十三条

印刷包装材料的版本变更时，应当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模板并予以销毁。

●新增条款

●由于印刷包装材料的印刷样（模）板是印刷文字，实样正确性是最关键的控制要素。

●若发生印刷包装材料变更时，需要针对包装材料印刷所使用的菲林片等印刷模板进行受控发放。

●当有变更时需要对作废的印刷模板进行销毁，已防止印刷出现差错发生。

第一百二十四条

印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。·完善条款 ·根据98版第四十七条的有关包装材料相关管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百二十一条、第一百二十四条、第一百二十五条、第一百二十七条、第一百三十一条等五个条款进行编写。·强调印刷包装材料贮存的管理要求，由原条款设置专柜或专库的要求，修订为“妥善存放，未经批准人员不得进入”的要求，已便于企业在实际工作根据贮存区域的大小、包装材料种类与数量的多少，因地制宜的选择贮存方法。

·另外对于分散式的印刷包装材料可能在转运时散落，为避免差错的发生，应采取密闭包装方式进行转运。并应在密闭包装容器外做好标识。

第一百二十五条

印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。

●完善条款

●根据98版规范第四十七条的有关包装材料相关管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百二十一条、第一百二十四条、第一百二十五条、第一百二十七条等四个条款进行编写。

●本条款对印刷包装材料的发放方法进行重新描述，由原先规定“凭批包装指令发放，按实际需要量领取”的方式，修订为“按照规程和需求量发生（放）”，避免出现企业对包装材料的领用发放方法的误解，导致按照实际包装数量计数发放，工作差错增加。

第一百二十六条每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。●新增条款

●为防止多品种、多规格产品同时包装，设置合理的标识，增加目视管理的要求，防止差错的发生。

●标识可以采用托板卡、货物标签等方式，标明所对应的材料的名称和批号。第一百二十七条

过期或作废的印刷包装材料应当予以销毁并记录。

●完善条款

●根据原规范第四十七条有关包装材料相关管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百二十一条、第一百二十四条、第一百二十五条、第一百二十七条、第一百三十一条等五个条款进行编写。

●本条款根据原条款的基本内容，进一步明确了需要销毁的包装材料的类别。

第五节

成品

第一百二十八条成品放行前应当待验贮存。

·新增条款 ·增加对成品释放前的控制，对其质量状态、标识、贮存位置按待验质量状态进行管理，防止差错的发生。

第一百二十九条

成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。●新增条款

●增加对成品贮存条件的要求，强化企业依照产品注册标准要求进行生产和成品贮运管理。

第六节

特殊管理的物料和产品

第一百三十条

麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关规定。●完善条款

●根据原条款第四十四条有关特殊物品管理条款的内容，采用原条款的相关内容。

第七节

其他

第一百三十一条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。

●完善条款

●强调不合格控制对象由原条款规定的仅限于物料扩展到不合格的中间、待包装产品及成品。

●对于不合格物品的贮存方法根据目前企业的实际执行做法，由原先规定要专区存放，修订为要存放在足够的隔离区内，便于企业有效控制不合格物品。

第一百三十二条

不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。

●完善条款

●根据98版规范第四十二条的有关不合格物料管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百三十二条、四个条款进行编写。

●明确质量管理负责人不合格物品的处理审评的职责。

第一百三十三条

产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。

●新增条款

●提出对中间产品、待包装产品、成品的回收处理的相关规定。

●要求企业在执行回收操作时需进行质量风险评估，并建立相关的程序规定和生产记录，并对回收产品的生产日期确定方法进行规定。

第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。

●新增条款

●回收、重新加工与返工的区别

●根据国家注册相关规定，考虑产品质量风险，增加对返工与重新加工的规定。

●明确制剂产品不得重新加工的要求。

●明确对于需要返工生产时的操作进行原则性的要求，并要求建立返工处理的记录。

第一百三十五条对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

●新增条款

●提出对返工、重新加工或回收生产的成品质量控制的要求。

●明确要求需要增加额外的质量检验项目，必要时还需要进行稳定性考察，最大程度避免产品质量风险的发生。

第一百三十六条企业应当建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应当包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。

●完善条款

●根据98版规范第七十九条的有关产品退货管理要求条款，将原条款内容修订时拆分为一百三十六、一百三十七条二个条款进行编写。

●根据本规范修订时术语的统一使用原则，进行术语统一；同时提出对同一产品同一批号不同渠的管理要求。

第一百三十七条只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货，应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时，不得重新发运。

对退货进行回收处理的，回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。

退货处理的过程和结果应当有相应记录。●完善条款

●根据98版规范第七十九条的有关产品退货管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为一百三十六、一百三十七条条等二个条款进行编写。

●根据企业在处理退货产品时遇到的不同情况，提出对可以重新包装成品要求，在可以重新包装的产品，在重新包装前需要按照规定的程序进行管理。

●强调对于退货产品如需要进行回收处理特殊管理。

第七章

确认和验证

●本章修订的目的

●《确认和验证》的主要内容 ●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释本章修订的目的

●确认与验证是GMP的重要组成部分。

●企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。

●企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统进行确认与验证实施，保持验证文件的相关文件。

●通过产品，系统系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。

与98版相比主要的变化

●提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念。

●按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。

●对验证的时机进行了原则性的规定。●对验证结果的控制进行了规定。《确认与验证》的主要内容

●确认与验证的管理原则 ●确认与验证的实施

●确认与验证的验证状态的持续保持

●确认与验证文件的管理

第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。●完善条款

●提出确认与验证的概念。

●增加验证的目的阐述，确定验证范围和程度的确定方法。

第一百三十九条

企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。●完善条款

●根据98版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出验证状态保持的理念。●验证状态保持的主要手段有：

一预防性维护保养（设备）

一校验（设备）

一变更控制（质量保证）

一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）

一产品回顾（质量保证）

一再验证管理（质量保证、验证管理）

第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

●完善条款

●在98版规范第五十七条款的基础上进行了细化，突出验证生命周期的概念与要求。

第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

●新增条款

●强调前验证的发起的时机，一采用新的产品处方

一采用新生产工艺

●并提出工艺验证的目标：生产的适用性。

第一百四十二条

当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

●完善条款

●依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求；

●提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。

第一百四十三条

清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污

染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。●完善条款

●对清洁程序提出明确的验证要求；

●详细规定了清洁验证的要点和技术要求。

第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

●完善条款

●根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调定期进

行再验证。

●结合验证状态维护的理念，强调通过产品质量回顾分析作

为工艺再验证的发起时机。

●对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。

第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

●新增条款

●提出验证总计划的概念。总计划是验证主计划为公司的整

个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。其目的包括：

●保证验证方法的一致性和合理性。

●界定工艺、设备，使其处于受控状态。

●是制定验证程序、草案及报告的基础。

●为验证的有效实施提供保证。

●作为相关人员的培训工具。

第一百四十六条

验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

●新增条款

●规定验证总计划文件的主要内容。验证总计划适用于公司内所有与生产有关的公共设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。

第一百四十七条

应当确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确责任。

●完善余款

●对98版规范第五十九条款的内容补充，在验证前增加审核批准的要求；

●强调规定各部门在验证工作中具体的职责。

第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。●完善条款

●对98版规范第六十条款进行补充，增加要求验证应按照

预先确定和批准的方案实施的控制要求。

第一百四十九条

应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。●新增条款

●强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状态的有效控制。

第八章

文件管理

●本章修订的目的

●《文件管理》的主要内容 ●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释本章修订的目的

●建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性

●建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性

●文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性

●设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查”

《文件管理》的主要内容 ●文件的具体要求 ●质量标准

●处方与工艺规程 ●批生产记录 ●包装记录 ●电子记录

●文件控制要求 ●记录管理要求

与98版相比主要的变化

●将记录管理纳入到文件管理的有关文件管理范畴中。

●在98版规范有关文件控制的第六十四条、第六十五条的基础上进行了细化，增加了防止误用、定期评审的管理要求。

●将98版规范第八章《生产管理》中有关批生产记录管理的要求第六十八条的要求，扩展到所有相关生产质量管理所涉及的记录管理，并增加了记录的保存、电子记录管理等相关要求。

●对质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录等文件的编制要求、编制内容进行了细化规定。

第一节

原则

第一百五十条

文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。

●新增条款

●强调GMP文件的重要性和文件系统的组成。

第一百五十一条

企业应当建立文件管理的操作规程，系统的设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。

●完善条款

●根据98版规范第六十四条的原则，明确增加质量管理部门对GMP相关文件进行审核的管理要求。

第一百五十二条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。

●新增条款

●强调GMP相关技术文件的内容与产品注册资料一致性的要求，并提出可进行产品质量信息可追溯的要求。

第一百五十三条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。●完善条款

●根据98版规范第六十四条的原则，进一步明确补充文件受控发放与撤销、销毁的记录要求。

第一百五十四条

文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。

●完善条款

●根据98版规范第五十六条的原则，进一步明确专门规定文件的起草、修订、审核与批准的管理要求。

第一百五十五条

文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。●完善条款

●根据98版规范第六十五条的原则，进一步明确文件版本号的要求。第一百五十六条

文件应当分类存放、条理分明、便于查阅。

●完善条款

●根据98版规范第六十五条的原则，进一步明确了文件的分类存放要求。

第一百五十七条

原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。●新增条款

●提出文件复制质量控制的专门要求。

第一百五十八条

文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

●完善条款

●根据98版规范第六十四条的原则，进一步明确了文件定期审核和防止误用的要求。

第一百五十九条

与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容正是，字迹清晰、易读，不易擦除。●完善条款

●根据98版规范第六十八条的原则，进一步明确了记录填写的规范要求。

第一百六十条

应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。

●新增条款

●强调客观电子记录的使用。

●提出对电子打印记录的管理要求。

第一百六十一条记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。●完善条款

●根据98版规范第六十八条的原则，进一步明确了记录更改的规范要求。

第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。

质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

●完善条款

●根据98版规范第六十八条原则，进一步明确批生产记录的范围。

●强调质量管理部门对批记录文件的管理责任。

●另外对确认和验证、稳定性考察记录提出长期保存的要求。

第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。

使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。

用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。·新增条款 ·强调对电子记录的管理，·明确电子记录的录入与核对的控制。·明确电子记录更改与更改途径的追溯性控制。·明确电子的备份保存方式的管理要求

第二节

质量标准

第一百六十四条

物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。●新增条款

●提出物料和成品质量标准的管理要求。

第一百五十六条

物料的质量标准一般应包括：

（一）物料的基本信息：

1.企业统一制定的物料名称和内部使用的物料代码；

2.质量标准的依据；

3.经批准的供应商；

4.印刷包装材料的实样或样稿。

（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；

（三）定性和定量的限度要求；

（四）贮存条件和注意事项；

（五）有效期或复验期；

●新增条款

●提出物料质量标准的编写内容的管理要求。

第一百一十六条

外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品的质量标准。

●新增条款

●对于有外购或外销的中间产品或待包装产品需制定质量标准。‘

●当中间产品的质量状态不在改变时，中间产品的检验结果可用于成品质量评价。—如片剂的中间检查项目

—如无菌制剂的无菌检测项目在灌装（灭菌后）取样。第一百六十七条成品的质量标准应包括：

（一）产品名称以及产品代码；

（二）对应的产品处方编号（如有）；

（三）产品规格和包装规格；

（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；

（五）定性和定量的限度要求；

（六）贮存条件和注意事项；

（八）有效期。

●新增条款

●提出成品的质量标准编制内容。

第三节

工艺流程

第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当由各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。

●新增条款

●强调不同生产批量都应当建立各自的工艺规程和批生产记录。

第一百六十九条

工艺规程不得任意修改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。●完善条款

●在98版规范第六十六条的基础上，进一步明确对工艺规程的文件变更控制要求。第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：

（一）生产处方：

1．产品名称和产品代码； 2．产品剂型、规格和批量；

3．所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。

（二）生产操作要求：

1．对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；

2．关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；

3．详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；

4．所有中间控制方法及标准；

5．预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

6．待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

7．需要说明的注意事项。

（三）包装操作要求：

1．以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；

2．所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；

3．印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；

4．需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

5．包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

6．中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；

7．待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

●完善条款

●细化原因工艺规程的编制内容：如明确关键设备的定义、制剂生产的接触产品的设备、详细生产步骤和工艺参数与工艺验证步骤一致；

●基于岗位操作法的内容与工艺规程相关内容一直，故规范修订时，将岗位操作法并入工艺规程内容中。

第四节

批生产记录

第一百七十一条

每批产品均应当由相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。●新增条款

●提出批生产记录控制的要求。

第一百七十二条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。

●新增条款

●强调批生产记录与工艺规程的一致性。

●明确批生产记录设计的原则。

●明确批生产记录的格式要求。

第一百七十三条

原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。●新增条款

●提出空白批记录的复制与分发控制要求。

第一百七十四条

在生产过程中，进行每项操作时应及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。

●完善条款

●提出生产批记录的填写要求。

第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：

（一）产品名称、规格、批号；

（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；

（三）每一生产工序的负责人签名：

（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；

（五）每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；

（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；

（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；

（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。·完善条款 ·在98版规范第七十二条基础，根据对生产质量追溯性管理要求，批生产记录霞记录内容增加；如物料的信息、生产关键操作、工艺参数及控制范围、设备编号、偏差处理等记录内容。

第五节

批包装记录

第一百六十七条

每批产品或每批中部分产品的包装，都应用批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。●新增条款

●提出批包装生产过程质量追溯控制的要求。

第一百七十七条批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。

●新增条款

●根据包装生产过程控制的需要，批包装记录页表头上上增加包装产品的基础信息的内容，用于生产操作人员对记录文件的识别，防止人为差错的发生。

第一百七十八条批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。●新增条款

●根据包装生产的特点，如有企业设置批包装批号时，明确对批包装批号编制的控制要求。●强调对包装批包装记录的控制要求。

第一百七十九条

在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。

●新增条款

●提出包装操作记录的填写管理要求。

第一百八十条批包装记录的内容包括：

（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；

（二）包装操作日期和时间；

（三）包装操作负责人签名；

（四）包装工序的操作人员签名；

（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；

（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；

（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号

（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；

（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；

（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

●完善条款

●在98版规范第七十二条基础上，根据包装生产过程控制与质量追溯需要，批包装记录设计提出包装产品的基本信息、包装过程控制信息、带有打印内容的印刷包装材料实样保存、偏差情况的处理等记录内容。

第六节

操作规程和记录

第一百八十一条

操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

●完善条款

●在98版规范第六十二条基础上，便于企业文件的区分和历史追溯管理的需要，在操作规程的内容上提出“文件版本号”和“变更历史”的管理要求。

第一百八十二条

厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。

●新增条款

●增加设施与设备、物料、文件等三大系统编码管理系统要求，作为工厂系统管理的基础。

●强调编码“唯一性”原则。

第一百八十三条下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应有记录：

（一）验证；

（二）设备的装配和校准；

（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒；

（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜；

（五）环境监测；

（六）虫害控制；

（七）变更控制；

（八）偏差处理；

（九）投诉；

（十）药品召回；

（十一）退货。

●完善条款

●在98版规范第六十一条基础上，进一步明确需建立环境监测、变更控制、偏差处理、投诉等操作规程的管理要求。

第九章

生产与管理

●本章修订的目的

●《生产管理》主要内容 ●本章内容框架

●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释

《生产管理》修订的目的

●药品生产是产品的实现过程，为贯彻药品设计的安全、有效和质量可控，必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。

●为确保药品质量的持续稳定，并最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。

●对药品生产全过程控制，能够实现药品制造过程的有效和适宜的的确认、执行和控制。

●在药品执行和监控过程中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态可重现。

与98版相比主要的变化

●将98版规范GMP“生产管理”章节中的第六十八条、第六十九条、第七十条、第七十三条等条款沿用，放在本章节第一节原则中，规范涉及生产相关文件、物料平衡、批记录填写、生产批次划分与批号编制、防止污染和混淆措施等。

●将98版规范有关生产工艺规程、标准操作规程修改、批记录填写和记录保存的第六十六条、第六十八条调整到第八章《文件管理》第一节和第三节相关内容中；

将98版规范有关工艺用水的第七十一条款调整到第五章第六节制药用水中专门描述；

将98版规范有关批包装记录要求的第七十二条调整到第／【章第五节批包装记录相关内容中。

●增加防止生产过程中的污染和交叉污染措施、生产操作、包装操作等具体要求。

●将98版规范第七十七条第六项中有关中药制剂的相关内容调整到附录五“中药制剂”中生产管理章节中。

《生产管理》主要的内容

●生产管理的原则

●防止生产过程中的污染和交叉污染 ●生产操作 ●包装操作

第一节

原则

第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

●新增条款

●对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。

●与本规范第五条、第一百五十二条、第一百八十六条相呼应。

第一百八十五条

应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。

●完善条款

●间98版规范第九十三条有关批与批号管理的条款拆分成第一百八十五条和第一百八十六条。

●此条款在98版规范“同一连续周期中生产出来的一定数量的药品为一批”的基础上进一步提炼，明确批次合理划分的原则。

第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

●完善条款

●完善批号编制原则，强调唯一性。

●增加确定每批药品生产日期的要求，并明确生产日期确定的原则，从而能合理确定有效期，防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量。

第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。●完善条款

●对98版规范中第六十七条物料平衡管理的要求进行了完善，增强了可操作性。

第一百八十八条

不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

●完善条款

●根据98版规范第七十条的原则改写。

●强调了企业应合理安排生产操作，避免发生混淆或交叉污染。

第一百八十九条

在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。●新增条款

●增加对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念。●控制生产中污染的手段可有环境控制、采用封闭设备生产、规范人员操作等。

第一百九十条

在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。完善条款

根据药品生产过程中的实际情况，明确了需重点控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。

特殊措施在第五十三条、第一百九十七条中均有具体描述。

第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的日期及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。

●完善条款

●在98版第七十条基础上进行了完善，增加了标识方法和标识信息的内容。

●采用贴签标识的好处是防止标识脱落。

第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。

●完善条款

●在98版第七十条基础上进行了完善，增加了对标识用颜色区分的方法，并提出标识应参照文件管理的要求控制，标识管理规范化。

第一百九十三条应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。

●新增条款

●根据管道输送方式生产的特点，增加防止人为差错的控制要求。

第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的无聊、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行认。●完善条款

●对98版规范第七十三条进行了完善，增加了生产开始阶段再次检查清场情况的要求，防止发生污染、交叉污染、混淆和差错。

●98版规范第七十三条中有关清场记录的内容放在第二百零一条中。

第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。●新增条款

●强调企业首先应采取措施避免偏差的发生。

●明确生产过程中出现的偏差也应按偏差处理操作规程的要求进行处理。第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员进入

●完善条款

●对98版规范中第五十三条有关洁净室（区）人员限制进入的条款进行了补充将限制区域从“洁净室（区）”扩大到“生产厂房”。

●强调从生产管理程序上建立相应的人员限制进入管理要求。

第二节防止生产过程中的污染

和交叉污染

第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；

（二）采用阶段性生产方式；

（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；

（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；

（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；

（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进检测；

（七）采用密闭系统生产；

（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；

（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；

（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；

（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。●完善条款

●汇总了98版规范及相关附录中有关防止生产过中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施要求企业务必从生产的各个方面考虑污染和交污染的风险，尽可能加以预防。●企业可根据实际情况参照条款采用数种或其它止污染和交叉污染的措施。

第一百九十八条

应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

●新增条款

●增加了对污染和交叉污染控制效果的评估要求，促使企业不断自我完善。

●评估的对象可以是： —监控程序；

—清洁程序的风险评估； —清洁验证结果；

—产品质量回顾分析；

—偏差处理的回顾分析等。

第三节

生产操作

第一百九十九条生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。

生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

●完善条款

●对98版规范第七十条有关生产前检查要求的条款进行了

补充，增加了检查的项目、对物料或中间产品检查的要求，并增加了检查结果的记录。

●检查目的是为了保证物料或中间产品的正确性，防止不正确的物料用于生产。

第二百条

应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。

●新增条款

●增加生产过程中控制的要求。

第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。

●完善条款

●对98版GMP第七十三条生产清场的条款进行了完善。清场记录内容增加了“操作间编号”，并使记录有可追溯性。

第四节

包装操作

第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆和差错风险的措施。

●新增条款

●强调企业应重视包装操作中发生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，相关降低风险的措施应有书面规定。

第二百零三条

包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。

·完善条款 ·对98版规范第七十条生产前检查的条款进行细化，根据包装操作的特点，提出包装前需检查的项目并有检查结果的记录的要求。

第二百零四条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。

●完善要求

●对98版规范第七十条生产前检查条款进行细化，根据包装操作的特点，强调企业应保证待包装产品和包装材料的正确性。

第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。●完善条款

●对98版规范第七十条生产前检查条款进行了完善，根据包装操作的特点，提出包装操作场所或包装生产线的标识的管理要求，以防止混淆和差错。

第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

●完善条款

● 98版GMP第七十条的补充，特别强调有数条包装线同时包装时的风险，要求企业应采取相应的控制措施。

●防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有：

一隔离。

一其它措施，如：

●包装前产品和物料的检查；

●包装过程的控制；

●状态标识；

●产品的密闭保护等。

第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。●新增条款

●强调对内包装容器在分装前的保护控制要求，防止污染。

第二百零八条产品分装、封口后应及时贴签。未能及时贴签时，应按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。

●新增条款

●突出了未贴签产品的风险，强调及时贴签的重要性。●未及时贴签的，应有防止混淆或贴错标签的措施。

第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。●新增条款

●增加对确保包装打印信息正确性的要求，纠防止差错的发生。●特别强调了手工打印容易发生差错，应加强检查。

第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。

●新增条款

●强调了使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签的风险，提醒企业要有专门防止混淆的措施。

第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。●新增条款

●对包装过程中采用的自动检测设备提出功能检查要求，确保其运行的可靠性，从而保证包装材料的正确性，或防止混淆或差错，或保证产品包装的完整性和包装质量。●常见的自动检测设备：

一电子读码机（如印刷包装材料条形码或特殊标记的识别）

一标签计数器

一标签缺失检测

一漏片检测

一在线称重检测

一包装缺盒检测

第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。

●新增条款

●增加对包装材料上印刷或模压的质量控制要求，确保产品信息的完整性和可追溯性。

第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：

（一）包装外观；

（二）包装是否完整；

（三）产品和包装材料是否正确；

（四）打印信息是否正确；

（五）在线监控装置的功能是否正常。

样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。·新增条款 ·根据包装操作特有的质量风险，明确包装过程中中间控制

项目及要求。

第二百一十四条

因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。

●新增条款

●针对包装的实际情况，增加重新包装的控制要求。●强调企业不能随意进行重新包装，规范重新包装。

第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。●新增条款

●物料平衡的目的是为了及时发现包装过程中发生的差错或混淆。●判断是否为显著差异可采用趋势分析或其它适宜的方法。

制药强国的梦想+专家解读新版GMP 第3篇

1.1 水是药品生产过程中应用最广泛的物料

制药用水的重要性是毋庸置疑的, 在大容量注射液中, 90%左右的成分是注射用水;粉针剂在使用时也需要无菌注射用水溶解;许多原料药的生产过程需要用纯化水或注射用水做溶剂或载体;制药用水还是药品生产过程中容器、设备最常用、最经济的清洗剂。

1.2 水系统最容易受到污染

由于水的极性和氢键, 使其具有独特的化学特性。水能够溶解, 吸附、吸收或分散很多种不同的化合物。这些化合物包括本身具有危害性的污染物或者能够与所生产的药物原料发生反应, 并对人体健康造成危害的污染物。实际上, 在水系统运行过程中, 很多原因都可能影响制药用水的质量。比如, 季节的变化会影响原水水质、材料不合格能产生杂质、管道中的死角会产生污染、水泵安装不当会形成气室等。所以, 新版GMP第100条明确规定:“应当对制药用水及原水的水质进行定期监测, 并有相应的记录。”

1.3 水系统的特殊性

制药用水系统的处理工序多、过程复杂, 纯化后的水质受多种因素影响, 极易产生二次污染, 致使制药用水的质量波动。而且, 制药用水系统与药品生产线相对独立, 在质量管理中容易被忽视。

基于以上理由, 世界各国及国际组织的GMP均把制药用水系统作为GMP的一个重要部分, 并做出严格规定。比如, WHO GMP就设有“附录3制药用水”。全文分8大部分, 约12万字, 对制药用水系统做了全面论述, 要求十分具体和明确。表1列出了WHO GMP制药用水的一级目录标题和二级目录标题。表1为WHO GMP附录:“制药用水”目录。

列出此表的目的, 旨在说明GMP对制药用水的要求内容很多, 我国新版GMP在修订过程中吸纳了WHO GMP的原则和相关条款, 所以WHO GMP制药用水专题的内容也值得我国制药企业参考借鉴。

1.4 GMP认证申报材料中对制药用水系统的要求

企业在申请GMP认证时, 需要提交必要的资料。在旧版GMP (1998年修订) 认证申请资料中, 并没有要求提交制药用水的相关资料。2011年实施新版GMP以来, 在GMP认证申请资料中增加了制药用水系统的内容。主要是水系统的简单描述, 包括水系统的工艺流程图、工作原理、设计标准和运行情况等。这种变化表明, 制药用水的重要性越来越受到国家药品监督管理部门及行业的重视。

2 新版GMP对制药用水有三个层次的要求

我国新版GMP在第五章设备中单列了“第六节制药用水”共6个条款, 368字。如果仅以这6个条款看新版GMP对制药用水系统的要求, 会觉得条款少、内容简单。笔者认为, 这与我国GMP的编写体例有关。我国GMP将制药用水要求写进正文, 因此条款不能太多, 篇幅不能过大, 只能规定一些有针对性的要求, 而对制药用水的基本原则要求则放在GMP各章之中。

新版GMP正文有十四章, 是GMP对药品生产过程中各生产要素 (包括制药用水) 的基本原则要求。比如, 新版GMP第2条规定:“企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素, 包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。”本条款中“所有因素”、“全部活动”旨在提醒企业, 药品质量管理体系除了实施GMP之外, 还有药品研发 (GLP、GCP) 、药品注册、药品营销 (GSP) 、原辅料采购、不良反应监测 (ADR) 等等。

就GMP条款而言, 各章节的内容, 如质量管理、质量控制、人员培训、设备管理、文件管理、确认和验证等内容均涵盖了GMP对制药用水系统的基本要求。将这些要求称作第一个层次:基本要求;第二个层次是指“第六节制药用水” (6个条款) , 这些要求是在第一个层次前提下, 专门针对制药用水提出的一些具体要求;第三个层次是在附录中, 针对药品剂型提出的制药用水特殊要求。三个层次互相关联, 依次展开, 缺一不可。

表2为新版GMP对制药用水系统的要求。

3 建立制药用水系统的质量管理体系

新版GMP将质量管理体系的理念引入其中, 是一个新的突破。质量管理体系是指企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。它根据企业特点选用若干体系要素加以组合, 加强从设计研制、生产、检验、销售、使用全过程的质量管理活动, 并予以制度化、标准化, 成为企业内部质量工作的要求和活动程序。在现代企业管理中, 质量管理体系的标准是ISO9001:2008, 是企业普遍采用的质量管理体系。

新版GMP第3条指出:“本规范作为质量管理体系的一部分, 是药品生产管理和质量控制的基本要求, 旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险, 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”它的深刻内涵有三点, 第一, GMP只是质量管理体系中的一环, 而不是全部;第二, GMP是“药品生产环节中”质量管理和质量控制的基本要求;第三, 实施GMP的目的是预防药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险, 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

按照ISO9001质量管理体系的理念, 首先, 我们应当将制药用水系统视为GMP的一个子系统, 它是GMP质量管理体系的一部分;其次, 应当扩大视野, 对于凡是能够影响水质质量的所有因素, 全部活动都纳入水系统质量管理体系中来。比如, 水系统的设计单位、设备的供应商、水生产部门、水使用部门、质量检验部门、工程管理部门等都与制药用水的质量息息相关。既然水系统质量管理体系包含很多单位或部门, 那么, 谁是执行水系统质量管理的主体呢?笔者认为, 不能笼统地说是水系统的使用方, 也不能简单地说是制水车间。而应当分阶段落实质量责任。

图1给出了制药用水系统质量管理体系的一些主要环节。从图1可以看出:第一步, 要确定产品所需工艺用水标准、源水的水质状况及水处理系统的关键参数;第二步, 要选择预处理、终处理、贮存分配及清洁消毒要求;第三步, 要求确立设计参数、选择设备及其技术规格要求。以上三步属于设计阶段质量管理内容, 本着质量源于设计的理念, 这三步执行质量管理的主体应以水系统制造商为主, 使用方的任务以提供用户需求 (URS) 为主;第四步, 以设计单位、建设施工单位及企业的工程部门为主体, 对质量管理担负主要责任;第五步, 水系统车间验收、设备试车、并进行前验证, 本阶段以工程部门、制水车间、质量检测、设备供应商共同负责;第六步, 水系统的运行、维护和使用, 本阶段以制水车间、质量管理部门为主要责任部门。

水系统的最终目的, 是能够持续稳定地生产出符合预定用途的制药用水, 制水生产过程的各种数据及发现的问题可以作为信息反馈为系统的改造或再设计提供依据。

鉴于此, 对水系统的使用方来讲, 加强对水系统设计及设备制造商的审计显得尤为重要, 重点调查和审计其资质、技术水平、设备加工能力、所用材质规格、仪表配套、人员培训、产品信誉等, 决不能盲目追求低价格。而且要用合同的方式, 明确供应方的售后服务及相关责任。

4 确定制药用水的用途和质量标准

新版GMP第九十六条“制药用水应当适合其用途, 并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。”

根据药品的种类和用途, 选择不同洁净级别的制药用水。比如:无菌药品应选择注射用水;口服药品可选择纯化水;中药材的清洗可选择饮用水等。

世界各国对每种制药用水都有其严格的标准。我国的制药用水标准近年来有很大的提高, 其中饮用水和无菌制药用水的标准已基本与国际标准接轨, 目前纯化水的标准和国际标准仍有一定差距, 主要表现在水的电导率指标以及总有机碳 (TOC) 的非强制性要求 (如表3) 。

注:如果企业生产的药品出口至欧洲或美国, 则制药用水的标准应符合进口国药典的要求。

电导率代表水中无机离子的总量, 方法精确、简单, 数值可随温度和p H变化, 可以替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳等5项检测, 能在线测量, 随时监测水处理系统的工作情况。

TOC代表水中有机污染物的总量, 该法是一种半定量分析方法, 由于能在线检测, 因此可以避免离线检测产生的各种人为或环境的干扰因素。TOC方法的原理是将有机污染物氧化成碳酸, 从而改变水的电导率, 再将其转换成总有机碳数据, TOC低, 说明水系统中有机物、微生物及细菌内毒素的污染程度低。

一些有实力的企业往往在国家标准的基础上制订更加严格的企业标准, 这样可以使企业及早发现水系统运行的趋势问题, 当水质刚刚出现了不合乎企业标准时, 马上采取措施解决问题。由于企业标准高于国家标准, 所以水质仍在国家标准范围之内, 不至于造成所生产的药品质量不合格, 避免了药品报废的经济损失。当然, 水的质量和成本是直接相关的, 企业需要在质量和成本之间寻找平衡点。但是, 必须首先满足制药用水要“适合预定的用途”的规定。

另外, 需要注意的是, 我国饮用水标准GB5749-2006已于2012年7月1日正式实施, 对于直接使用饮用水的制药企业应当加以关注。

5 制药用水系统的工艺流程

制药用水系统的结构没有统一的固定模式。笼统的说, 分为制造和贮存、配送两大部分。每一部分有若干个单元, 每个单元由一些相关设备和管道组成。将这些设备和管道连接起来, 就是水系统的工艺流程, 典型的纯化水工艺流程如图2所示。

从该流程图可以看出, 纯化水的制备部分由预处理单元 (机械过滤、活性碳过滤、加药装置、精滤器) 、终处理单元 (二级反渗透、电除盐装置) 组成;贮存配送部分由贮存单元 (纯水箱、循环管路、巴氏灭菌器、纯水泵) 、配送水单元 (紫外灯、输送管路、用水点) 组成。此外, 水系统中还包括各种监测仪、记录仪表及辅助配套装置。

在纯化水的制备过程中, 目前广泛使用反渗透加电去离子技术 (RO+EDI) , 如果源水水质较差, 也可使用二级反渗透加电去离子技术 (RO+RO+EDI) 。

电去离子, 即EDI (electrodeionization) 技术是在直流电场的作用下, 借助离子交换树脂的离子交换作用以及阴阳离子交换膜对阴、阳离子的选择性透过作用, 实现离子定向迁移, 达到对水的深度除盐目的。由于离子交换、离子迁移及离子交换树脂的电再生相伴发生, 可以实现连续不断地制取高质量的制药用水。通过EDI能够获得高达18 MΩ·cm的纯化水。EDI原理如图3所示。

EDI接在RO之后, 二者具有优势互补的效果。RO对2价以上的离子, 如Ca2+、Mg2+等具有很高的脱盐率, 因而可有效降低原水硬度, 有利于EDI膜堆长期稳定运行。同时, 有利于EDI淡室水的解离, 产生足够的H+和OH-, 从而实现对离子交换树脂的电化学再生, 使相当一部分树脂处在交换-再生的平衡状态, 不必用酸、碱对树脂进行化学再生, 减轻了环保方面的压力, 且离子交换树脂用量仅相当于传统工艺的5%。

另外, EDI电流密度的增加以及淡室中树脂表面水解离不断产生的H+和OH-, 可使淡室水的局部p H值发生变化, 形成不利于细菌生长的环境条件。由于阴离子交换树脂表面带正电荷, 而细菌, 尤其是对制药用水影响较大的革兰氏阴性菌往往带负电荷, 容易被吸附到阴离子交换树脂表面, 处于水解离最活跃的部位。这使得细菌的生长受到抑制甚至被杀灭, 大大减轻了EDI所制得的水受细菌内毒素污染的程度, 成为EDI技术优于传统工艺的一大特点。

纯化水制备工艺中两种主要方法 (RO+RO工艺与RO+EDI工艺) 具体比较如表4所示。

注射用水的工艺流程主要有纯化水储罐、多效蒸馏水机、注射用水储罐、及注射用水配送系统组成。工艺流程图如图4所示。

6 严格控制污染是水系统质量管理的核心

控制污染始终是水系统生产质量管理的核心任务, 制药用水系统的污染类型主要是杂质和微生物两大类。杂质是指微粒、铁锈、无机盐、气体及有机物等;微生物是指各种细菌及热原等。污染物的来源, 有外源性和内源性两种。

6.1 水系统外源性污染途径

(1) 进料水的污染。革兰氏阴性菌在低营养条件下易形成生物膜;

(2) 纯化水的进水 (饮用水) 水质随季节及水源污染程度变化;

(3) 系统的排气口、排水口与外界接触所引起的污染, 例如贮罐的排气口无呼吸过滤器保护;

(4) 注射用水从被污染的出口倒流;

(5) 由于设备泄漏、外部不洁, 冷却水对制水系统形成交叉污染等;

(6) 由于更换活性炭过滤器和离子交换器中的活性炭和去离子树脂时, 细炭粒和树脂残片带来的污染。

6.2 内源性污染途径

(1) 水系统运行过程中所致的污染, 革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖, 成为内毒素的发源地;

(2) 纯化水系统的微生物污染有可能导致注射用水细菌内毒素的增加, 使其水质波动;

(3) 蒸馏水机选型不当、产品有质量问题或是操作不当, 热原会被未汽化的水滴带入注射用水中;

(4) 最主要的内源性污染因素是水处理单元设备、贮存与分配系统的设计、安装不当, 产生有利于微生物生存、繁殖的生物膜。

6.3 预防水系统污染的措施

新版GMP的第98条规定:“纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第99条规定:“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环, 注射用水可采用70℃以上保温循环。”这些规定是GMP为预防水系统污染提出的一些具体要求。

以注射用水系统为例, 操作上可采取以下措施:

(1) 在贮罐内顶部设置在线清洗喷淋球, 喷淋水应能覆盖全部水面上的罐顶部分, 不留死角;

(2) 注射用水系统循环水泵采用卫生级泵, 且采用其本身输送的介质进行密封;

(3) 配水管道应采用316L不锈钢材料;

(4) 管道的连接以轨道自动惰性气体保护焊接为主, 加上卫生卡箍连接为辅的连接体系;

(5) 管道中使用的阀门采用不锈钢隔膜阀;

(6) 系统设置双管板热交换器, 严格控制流动与贮存水的水温;

(7) 系统中设置较多取样点, 方便系统验证和日常监控等。

6.4 预防和清除热原污染

热原 (Pyrogens) 是微生物产生的内毒素, 存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素的主要成分是脂多糖, 具有特别强的热原活性。含有热原的输液注入人体30 min后就会使人体发冷、寒颤、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等, 有时体温可升至40℃, 严重时可出现昏迷、虚脱, 甚至危及生命。所以, 药典对注射用水中热原的含量有严格规定 (内毒素<0.25 EU/m L) 。新版GMP附录无菌药品第50条规定:“必要时应定期监测制药用水的细菌内毒素, 保存监测结果及采取纠偏措施的相关记录。”

6.4.1 热原的来源

热原的产生首先是水中存在细菌, 特别是革兰氏阴性菌;其次, 自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖;随着水的流动, 复杂的生物群落在形成过程中又不断的脱落微生物群落;导致水中的微生物产生脂多糖, 形成内毒素。

注:1.自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁2.复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落

6.4.2 热原的性质

清除热原具有一定的难度, 这是因为热原具有一些特殊的性质。

(1) 耐热性:热原在100℃不会发生分解, 在180℃3~4 h, 250℃30~45 min或650℃1 min可使热原彻底破坏。在通常注射用水的灭菌条件下, 往往不足以使热原破坏;

(2) 滤过性:热原体积小, 直径约在1~5 nm, 一般滤器均不能截留;

(3) 水溶性:热原能溶于水, 只要一处污染, 便能很快扩散至整个注射用水系统;

(4) 不挥发性。

6.4.3 预防和清除热原

根据热原的特性, 在注射用水中若要确保不被热原污染, 主要有4个途径:

(1) 控制前期水系统的微生物。在预处理阶段就将水中的微生物控制到较低水平。比如, 饮用水中的微生物<100 CFU/m L, 并不得检出革兰氏阴性菌;纯化水要符合药典的要求 (TOC<0.5 mg/L, 微生物<100CFU/m L) 。

(2) 采用多效蒸馏水机制备注射用水。多效蒸馏水机是目前制备注射用水最有效, 也是最可靠的设备, 它的每一效都能对纯蒸汽和水滴进行有效分离, 其关键部件为三效分离器, 三效分离如图6。通过多次分离后, 原水中细菌内毒素可以下降2.53个对数单位, 内毒素<0.125 EU/m L, 微生物<1 CFU/100m L, 远远低于药典标准。

(3) 防止生产出来的合格注射用水被再度污染。新版GMP规定“注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器”;“注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。注射用水可采用70℃以上保温循环”等等。

(4) 定期对纯化水和注射用水储罐、配水系统进行消毒灭菌。

使用过度杀灭的纯蒸汽灭菌或过热水灭菌, 灭菌等效时间应F0>12, 无菌保证度为百万分之一。纯蒸汽主要考虑其饱和度, 温度:121℃;压力:0.2 MPa;过热水灭菌, 是将注射用水的温度提高至121℃, 用于设备管道系统灭菌。

另一种比较理想的方法是臭氧 (O3) 灭菌。臭氧是一种化学强氧化剂, 0.1~0.2 ppm即可有效杀死细菌、病毒、孢子、真菌, 并可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧灭活病毒机理是:首先作用于细胞膜, 使膜构成成份受损伤而导致新陈代谢障碍, 臭氧继续渗透穿透膜并破坏膜内脂蛋白和脂多糖, 改变细胞的通透性, 通过氧化作用破坏其核糖核酸RNA或脱氧核糖核酸DNA物质, 从而导致细胞溶解、死亡。水中的臭氧经过紫外灯照射后被去除, 不留任何残留物, 被称为绿色消毒剂。臭氧的生成方法有3种 (高压放电法、PEM低压电解法、紫外照射法) , 以PEM低压电解法最适合制药用水系统的灭菌, 它可以密闭、连续消毒, 气体不外泄, 对操作者身体没有不良影响。在注射用水系统使用臭氧灭菌后, 要通过二次紫外灯照射破坏残留的臭氧, 用水点前的臭氧浓度应小于5 ppb (十亿分之五) 。

7 水系统的质量风险管理

质量风险管理是新版GMP最大亮点之一, 在GMP第二章中单列了第四节风险管理。GMP第13条指出:“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式, 对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。”GMP第六节制药用水的所有6个条款都可以看作是对水系统质量风险的防范措施。这些条款包括设计、安装、运行和维护全过程;也包括制药用水的制备、贮存和分配各个阶段;同时还涵盖硬件和软件管理全部内容。

7.1 质量风险管理程序

质量风险管理的程序 (如图7) 大致分为风险评估、风险控制、风险审核、风险沟通4个步骤。当然, 在风险

管理过程中, 还要选择适当的风险管理工具, 这方面可以参考ICH (人用药品注册技术要求国际协调会) 发布的《Q9:质量风险管理》一书。

在水系统的质量风险管理过程中, 要注意完善对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施的程序。一旦程序确定, 必须按照程序执行, 不可随意而为。GMP第四章第六节第101条就明确规定“……发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。”

7.2 制药用水系统常见问题和风险

在制药用水系统的各个阶段都可能出现问题和风险, 特别是在制药用水系统的设计阶段, 如果设计质量先天不足, 存在风险, 后面的各个阶段都不会顺利。人们常说“质量源于设计”就是这个道理。

7.3 设立警械限度和行动限度

根据验证数据设置制药用水系统的警戒限度和行动限度是风险控制的重要措施。

警械限度和行动限度 (如图8) 设定的原则是:警戒限度<行动限度<法定值;具体数值需通过水系统验证, 由企业质量管理部门确定。比如, 某企业注射用水的电导率指标设定为:警戒限度0.6μs/cm, 25℃;行动限度1.0μs/cm, 25℃;药典标准为<1.3μs/cm, 25℃。

在日常监控中, 如果水质指标连续3次超过警械限度值, 就应当及时对系统进行评估、分析和检查, 并采取必要的纠偏措施。

8 结语

学习新版GMP的基本原则及各章节的主要内容, 可以使我们从整体上全面的了解新版GMP对制药用水系统的要求。新版GMP有关制药用水的条款虽然不多, 也比较原则, 但包含的内容很丰富。重要的是应当细化这些要求, 并且落实到制药用水系统的设计、建设、安装、运行、使用及日常维护、监测的实际操作中。特别要重视水系统的质量管理体系的建设及质量风险的控制。

本文就新版GMP对制药用水系统的要求所作的部分解读, 实际上制药用水的内容还远不止如此, 比如本文没有涉及的制药用水系统的验证就很重要, 同样应当给予足够的重视。

参考文献

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[8]王树民等.制药企业水系统存在问题分析[J].机电信息·中国制药装备, 2011 (4) , 9

我国新版GMP编写专家独家访谈第4篇

2011-02-15 医药经济报

生意社2月15日讯新版GMP即将发布了，作为一个几乎全部修订过程的参与者，原四川省食品药品监督管理局副巡视员钟光德颇有感概：这一套中国新版GMP文本（包括通则、附录和已经脱稿的指南），从提出修订到文本上报，历经9年，凝结了包括管理部门领导、干部、国内外专家、全国同行共同的辛劳；也基本反映了修订者的初衷，表达了中国医药产业寻求发展、参与国际化竞争的主流愿望。全国同行有理由期待，这次新版GMP的公布和实施，将成为我国医药产业以中国姿态迈入国际GMP轨道的一个里程碑。

四大板块凸显创新特色

——无菌药品部分

——人员条件与要求

——与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制

这是新版GMP较1998版GMP作出重大增加的内容。在通则的第一章总则和第二章质量管理中，就以GMP的终极目标内容列出。

而一经获得批准，进入生产环节，就必须将“药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”，这是GMP不可动摇的根本要求，也是国际上无论哪个国家都必须遵循的基本准则。新版GMP将这一准则贯穿到它的全部内容中。任何药品生产企业必须通盘考虑实施这个准则的可行性，全面评估所有管理要求和技术细节对实现这个目标的风险与保障。新版GMP一旦正式实施，意味着所有GMP检查员对确保这一准则实现拥有绝对的裁量权。对这一执法节点，有关各方都应形成共识，保持一致的行为。这是需要提请注意的关键性条款。

——制药工业验证技术

科学设计改造计划是关键

针对《新GMP征求意见稿（专家稿）》公布以后看到的一些问题，建议企业和设计方要注意以下几方面的问题：

由于一些企业的GMP证书在新版GMP公布前已到期，按哪个标准进行设计改造，使企业面临选择。在这交替时段，从设计上反映出较多问题：

——在设计职业素养、理念方面

1）习惯用很短的时间把前期设计（概念设计和初步设计）完成，通常是把主要精力投入到施工设计上。甚至是把施工图完成后再来讨论方案的完善性，造成一系列被动。

2）将1998版GMP改造时的旧图纸稍作改动就作为现在的初设方案。

3）未充分研究、思考具体品种的要求，没有工艺板块概念，习惯采用传统的直肠式工房对设布局，形成人、物高频率对流交差（采用直肠式布局，好画图，省事），但目前，就连医疗机构的高危病房都不采用这种设计模式了；国外的现代设计，通常是一个板块一层楼面（或一个相对独立的平面，以尽可能防避连锁式的循环污染。风险度越高的产品，越需要做这类设计考虑）。

——在工艺平面布局的科学性与合理性方面

1）依然存在盲目提高洁净度级别的问题。

2）重要控制区布局的合理度不高。如灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶的区域、无菌装配或连接操作的区域、产品灌装（或灌封）、封装、压塞、扎盖，灌装前无法除菌过滤的药液或产品配制，冻干过程中产品处于未完全密封状态下的运转，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放及其处于未完全密闭状态下的运转等操作区（间）的布局、分配等方面，与新版GMP的理念和要求存在差距。

3）盲目设置B区的缓冲保护间。

4）进入B区的更衣程序花样较多，退出程序未设计或设计得比较勉强。

5）混料操作间的设置是难点，未见到理想的突破方案；或者根本不设混料间。

——一些在1998版GMP设计时存在的问题，如布局浪费、工房配置不合理、库房设计随意性等依然存在。

制药强国的梦想+专家解读新版GMP 第5篇

新版GMP实施已经有很长一段时间, 在近年来的实践中, 基于其提出的新要求, 对净化空调的设计采取了一些新的变化。同时, 在大量无菌药品生产线的改造项目中, 通过设计人员的不断调整和改进, 在净化空调的设计上已逐步形成了一些主流的做法。以下针对这些变化进行归纳和探讨。

1 空调风系统设计

2010版GMP采用欧盟的净化级别划分规定, 按实际生产状况分别设定了A、B、C、D这4个级别, 在净化空调设计时可按相关规定的具体要求进行选定。

1.1 C/D区域的空调系统

使用最频繁的C级和D级区域均采用全空气风道式空调系统。

1.1.1 净化空调空气处理流程

空气处理具体流程为:室外新风→粗效过滤→回风混合→表冷→风机加压→加热→中效过滤→高效过滤→送入室内。

净化空调系统的空气需要经过粗效、中效、高效三级过滤, 其中空气的粗、中效过滤和等焓加湿处理均由组合空调箱负担, 而空气的高效过滤则由洁净区房间的高效过滤送风口完成。送入洁净区的空气从房间内的回风口经回风管回至组合式空调箱的回风段。对不宜回风的房间, 如有热湿气体、粉尘等散发的房间, 应设置净化排风系统。净化空调系统的回风和排风风量应与送风量匹配, 以保证不同洁净级别的相邻房间之间压差≥10 Pa, 而对于有压差梯度要求的相同洁净级别的相邻房间之间则要求其压差≥5 Pa。洁净区房间内气流组织形式主要采用顶送侧下回 (排) 的方式。

净化空调系统的空气处理机组均采用双层金属保温壁板组装式空调机组, 内外壁板均采用彩钢板。

1.1.2 换气次数要求

C级:夏季室内温度控制在20~24℃, 夏季室内相对湿度控制在45%~60%;冬季室内温度控制在18~22℃;冬季室内相对湿度控制在45%~60%;换气次数≥25次/h。

D级:夏季室内温度控制在22~26℃, 夏季室内相对湿度控制在45%~65%;冬季室内温度控制在18~22℃;冬季室内相对湿度控制在45%~65%;换气次数≥15次/h。

1.1.3 风管

风管制作材料采用镀锌薄钢板, 风管保温材料采用闭孔橡塑海棉, 燃烧性能为难燃B级。

1.1.4特定操作区域或特定工段的具体方案

1.1.4.1洗衣区域空气处理过程

对于洗衣区域, 由于洗衣机设备的局部排风, 因此其排风风量是一直在变化的。从控制风量平衡及房间压差的角度考虑, 此房间的排风应通过另一路排风支管进行排风, 并设定风量阀。洗衣区域相应空调系统风量及配管流程如图1所示。

1.1.4.2洗瓶、胶塞、铝盖清洗区域空气处理过程

洗瓶、胶塞、铝盖清洗区域空气处理过程方案设计, 应考虑到洗瓶、胶塞、铝盖清洗等工艺设备排风量较大。因此, 当设备停止运行时, 此房间应采用回风的方式, 并在回风管上设置变风量阀, 从而解决了此房间的风量平衡问题, 并且比较节能。相应空调系统风量及配管流程如图2所示。

1.2 B+A区域的空调系统

B+A区域属于系统的核心区域, 某个B+A区域的布置平面图如图3所示。对于此类区域, 由于A级区域面积比较大, 且FFU运行过程中发热比较明显, 因此从合理性角度考虑可采用以下的处理方式, 如图4所示。

此种处理方式具有以下优点:

(1) 采用了定风量阀, 不会造成整个系统的阻力失衡;

(2) 采用电动密闭阀和FFU联锁, 解决了空调箱开启而FFU没有开启时产生倒灌的问题;

(3) 采用层流送风单元, 解决了因FFU发热而导致负荷增大的问题;

(4) 采用A级层流回风夹墙侧下吸风, 避免了A级层流扰乱B级环境的风险。

值得注意的是, 采用此方案时, 必须考虑到房间大小能否满足回风夹墙大小及夹层间距所需的空间。

2空调水系统设计

一般空调的冷源采用冷水机组供应冷冻水 (7~12℃) , 在原有冷水冷量不够或没有冷水系统的情况下, 也可采用风冷一体系统;空调加热多采用热水 (50~60℃) , 以达到温度均匀的目的。

空调加湿一般采用蒸汽 (0.2 MPa) 加湿。近年来, 通过分析国外工程公司的设计方案发现, 对于药物生产核心区的系统设计, 国外倾向于采用纯蒸汽加湿。

3 消防防火与排烟系统设计

在满足GMP (2010版) 要求的前提下, 空调设计还需满足其他现行规范, 主要是空调通风系统消防防火与排烟系统设计规范。

(1) 所有空调通风系统的风机均与本建筑物内的消防报警系统联锁。

(2) 风管在穿过防火墙、防火分区、伸缩缝、楼板时, 均应安装防火阀, 且防火阀与本空调系统内的所有通风空调设备联锁。当空调系统内的任意一个防火阀动作关闭时, 该系统内所有通风空调设备都会停止运行, 同时系统会将该防火阀关闭的信号发送至消防中心, 进行消防报警。

(3) 消防排烟措施, 应尽可能采用自然排烟的方式, 对于不能满足自然排烟要求的区域, 需设置机械排烟系统。当发生火灾时, 启动相应区域的消防排烟系统, 保证火灾现场的人员能安全撤离。一般可设计2套机械排烟系统, 一套用于走廊和外包间的排烟, 另一套用于洁净区走廊的排烟。由于洁净区走廊是地上密闭空间, 因此要设计一套排烟补风系统, 当洁净区走廊的排烟设备开启时, 补风系统随之开启。该系统的具体排烟流程如图5所示。

(4) 排烟系统主要由以下几个部分组成:排烟口、排烟防火阀、280℃防火阀、消防排烟风机、排烟风管等。其中, 排烟口为常闭型, 当发生火灾时, 可通过火灾自动报警装置联动开启排烟区域的排烟口, 同时还应在现场设置手动开启装置, 作为备用。当系统中任意一个排烟口开启时, 应随之联锁开启相应的排烟防火阀和排烟风机。

另外, 在消防排烟系统启动15 s内, 应自动关闭本区域与消防排烟系统无关的所有通风空调系统, 并且在排烟温度高于280℃时, 关闭排烟防火阀。当本区域所有的排烟防火阀或排烟风机前的排烟防火阀均关闭时, 消防排烟风机也随之停止运行。此外, 对于消防排烟风机及相关控制装置, 应设置带有应急电源的双回路供电。

PY-01、02系统说明:

(1) 排烟口为常闭型, 发生火灾时, 可手动开启或通过消防控制中心远程开启。

(2) 排烟口与排烟风机联锁, 开启任一排烟口其相应机械排烟机及排烟风机, 前排烟防火阀开启。

(3) 排烟风机与其风机入口前排烟防火阀 (常闭) 联锁, 当温度达到280℃关闭。

(4) 当本系统内所有排烟口关闭或风机入口前排烟防火阀关闭时, 风机停。

4 国外空调系统的设计理念

在国外, 传统的一个区域是一个大系统的设计方式已经被抛弃, 新的设计理念开始向小系统方向发展。目前, 国外主要是将一个区域分成多个小系统进行设计, 这种设计方式容易对各个系统进行调整和现场调节, 减少区域间的相互干扰, 最大程度地稳定了核心区的空调参数, 杜绝大偏差的频繁发生。

5 结语

在医药厂房的暖通设计中, 要根据项目特点及不同洁净等级, 并考虑房间内设备局部排风的情况, 从节能和运行过程中风量平衡的角度出发, 针对不同区域采用不同的设计方法。另外, 针对消防安全的要求, 暖通设计还需采用相关具体的措施和做法。

参考文献

[1]GB50736—2012民用建筑供暖通风与空气调节设计规范[S]

[2]GB50016—2006建筑设计防火规范[S]