晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物

晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物（精选6篇）

晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物 第1篇

兰大一院

晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物

肺癌目前临床发病率与死亡率增长速度最快，对人体健康及生命安全威胁性最大的恶性肿瘤之一。早期肺癌症状轻微，部分患者可无任何不适，因此多数肺癌确诊时已发展到晚期。

针对晚期肺癌患者的自身情况及相关药物的临床疗效选择科学化、个体化的治疗方案，以延长患者的生存期并提高患者的生活质量是目前临床研究的重点。既往晚期肺癌的治疗方法主要有放疗、化疗、手术治疗以及介入疗法。其中放化疗对肿瘤细胞的抑制作用较为显著，同时对患者自身细胞的杀伤力较大，故预后存活情况不佳。手术治疗诊断率低、根治切除率低、复发率高，因此临床应用仍有一定的限制。分子靶向疗法是近年来肿瘤学界关注的热点。

1、分子靶向治疗简介

分子靶向治疗主要是通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，以控制在肿瘤发生、发展过程中的关键大分子的基因表达及其生物学行为；或是强力阻止肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发挥抗肿瘤作用。目前临床主要应用的靶向药物主要有EGFR（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂、抗CEGR的单克隆抗体、抗表皮生长因子受体的单克隆抗体以及多种激酶抑制剂，代表药物为吉非替+尼（易瑞沙）与厄洛替尼（特罗凯）。

2、吉非替尼

吉非替尼是一种口服的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要适用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。其作用机制主要是竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；抑制肿瘤血管生成。

3、厄洛替尼

厄洛替尼是一种口服的酪氨酸激酶拮抗剂，主要用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗方案中。目前临床对其的作用机制尚未明确。但多数学者认为厄洛替尼可抑制与EGFR受体相关的内酪氨酸激酶的磷酸化，进而阻断非小细胞肺癌的细胞生长、增殖过程中的某些信号转导通路而发挥抗肿瘤作用。

分子靶向治疗适用于多种病理类型的晚期肺癌，特异性强、疗效显著，同时对患者的体质要求不高，同时在治疗过程中痛苦小、并发症低。因此美国国家癌症研究所（NCI）将其称为21世纪肿瘤学研究的方向。

兰大一院

晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物 第2篇

杨 阳，刘宝瑞，钱晓萍

（南京大学附属鼓楼医院肿瘤科 南京 210008）

摘要：随着人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识达到分子生物学水平，新的治疗理念，治疗方法不断被提出。在传统的手术、放疗、化疗及生物治疗的基础上，恶性肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学最新的热门发展方向。新的分子靶向治疗药物以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特异性的作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。关键词：恶性肿瘤，分子靶向，抗肿瘤药物

Advances in the research on Specific Molecular Targeting

Anti-cancer Drugs

Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping(Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University，Nanjing 210008, P.R.China)

Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis.The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor.The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on.These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness.In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs

分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展。一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。以此为基础，大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床，相对于传统的手术、放疗及化疗，具有更诱人的临床应用前景，其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。

1.单克隆抗体

单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单

一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗，具有很多缺点：用于人体后会产生“人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）”；人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差；在人体内的半衰期很短。最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展，目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗药物已有十余种。

基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原，理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响，其主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可达到降低药物剂量，减少毒副作用的目的。临床研究证明，单抗单独应用治疗肿瘤是有效的，并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物及其他单抗药物联合应用时具有协同作用。

目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类：（1）非结合性单抗，这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡，或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用；（2）偶联抗体，即单抗不具有诱导或激活作用，而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体，这一类又可再分成3小类：①单抗-细胞毒药物偶联物，由单抗将药物运送至肿瘤组织，降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应，如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗[1]；②单抗-放射性同位素偶联物，通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞，如2002年初上市的由90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomab tiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤[2]；③单抗-药物代谢酶偶联物，通过单抗的靶向定位，使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原（CEA）F（ab`）2抗体与细菌酶——羧肽酶G2偶联可用以治疗多种实体瘤。

1.1.Herceptin 人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu，erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。研究表明，HER-2不仅是一个生长因子受体而且是一个网络受体，p185HER-2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤具有侵袭性，并对化疗及内分泌治疗耐药，是独立的预后不良因素。Herceptin（transtuzumab）是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER-2抗体，可特异性结合p185HER-2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[3]：（1）下调细胞表面的HER-2/neu蛋白；（2）减少血管内皮生长因子的产生；（3）介导对过度表达HER-2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER-2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；（5）减弱细胞生长信号的传递；（6）通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目；（7）增强化疗所致细胞毒性。检测HER-2过度表达的方法很多，其中最常用的FISH和IHC法。

单一药物Herceptin对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方法，其作为一线药物的有效率为26%，其中HER-2（3+）患者有效率为35%[4]；作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且Herceptin能显著改善QOL[5]。Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，联合应用的化疗药物包括阿霉素或紫杉醇[6]，及长春瑞滨[7]。Herceptin的常见副作用与其他单克隆抗体相似，主要为输液相关症状，包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解。联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重，常见心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时。

1.2.Mabthera Mabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20单抗，CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达，与细胞生长和分化有关，90%以上的B淋巴细胞瘤（NHL）中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为：（1）抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）；（2）诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）；（3）抗体介导的肿瘤细胞凋亡；（4）使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。

Mabthera主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤，单药有效率为48% [8]；间隔6个月重复给药有效率可上升至73% [9]；对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）、免疫细胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B细胞淋巴瘤（small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL）的有效率分别38%、28%及14% [10]。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易复发，可重复应用或联合应用化疗或干扰素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是输液反应相关，常发生在首次输注开始后30min至2h，暂停或减慢输注可缓解。

1.3.Panorex Panorex（edrecolomab）为1995年德国政府主管部门批准用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。其抗肿瘤作用机理[12]为：（1）抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（2）补体依赖性溶细胞作用（CDC）；（3）诱导凋亡作用；（4）诱导对第一抗体（ab1）的免疫反应，即诱导了特异型网络反应（idiotypic network response）。

临床试验已经证实Panorex对结肠癌、乳腺癌及其微小转移灶具有良好的作用。Panorex治疗Duke’s C期结直肠癌较非Panorex治疗组总病死率减少32%；总生存期及无病生存期均明显延长；复发率及远处转移明显减少[13]。

2.表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由细胞外特异性配体结合部分、穿细胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的细胞内部分组成。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR，尤其是头颈部鳞状细胞癌（80%~100%）、结肠癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小细胞肺癌（40%~80%）、肾癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等多种配体可与EGFR胞外部分结合，将有丝分裂信号向胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞生长与分化，促进损伤修复，EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促进实体瘤微血管网形成，因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最为成功，前者如C225等，后者为小分子化学制剂，作用于EGFR细胞内部分，可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。

2.1.Iressa Iressa（gefitinib，ZD1839）是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，可抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活，其可能的机制包括：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。

在各类肿瘤病人中进行的I/II期临床试验结果均显示了Iressa的临床功效及良好的耐受性，尤其是对NSCLC的治疗。单药Iressa治疗铂类为主化疗治疗失败的NSCLC患者有效率为19.0%[16]。I/II期临床的良好表现使一项其与化疗药物联用的III期临床试验（INTACT）迅速进行，但结果令人失望。在超过1000名患者的INTACT2中，铂类为主单独化疗组、化疗联合250mg及500mg Iressa组的有效率分别为32.5%、31.5%及32.0%，生存期分别为9.9月、9.8月及8.7月，均无明显差异，副作用亦无增加[17]，有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物的作用掩盖所致。Iressa副作用均较轻微且停药后即终止，最常见为皮疹[18]。

2.2.Tarceva Tarceva（erlotinib，OSI-774）是另一种可口服的EGFR-TKI，在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗NSCLC及其他一些实体瘤上已经显示出令人鼓舞的作用[19]，其中单药口服治疗复发的进展期NSCLC患者中位生存时间为8.4个月，有趣的是，主要副作用皮疹的发生率和生存期相关。联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌、联合细胞毒药物作为一线方案治疗IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE试验、作为单药治疗复发的进展期NSCLC的BR.21试验均有望在2003年年底到2004年年初得出结论。与Iressa类似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹泻，均轻微且可逆。

2.3.IMC-C225 Cetuximab（IMC-C225）是一种抗EGFR的单克隆抗体，其抗肿瘤的机制为：（1）调节细胞周期，导致细胞停留在G1期；（2）通过下调血管内皮生成因子（VEGF）等相关因子抑制血管生成及转移；（3）通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子（bcl-2）基因的平衡表达从而促进细胞凋亡；（4）增强化疗作用；（5）增强放疗作用。

Cetuximab对EGFR阳性的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞性肺癌及非雄激素依赖性前列腺癌，无论单药治疗还是与放化疗结合都可以提高生存率，延长缓解期。对失去手术机会且对放化疗不敏感的头颈部鳞状细胞癌和结肠癌患者分别采用C225+顺铂及C225+CPT-11的方案治疗，总有效率分别达到了26%及20%[14]。此外C225联合阿霉素、紫杉醇、吉西他滨等的研究也在进行中。研究显示C225还可提高鳞状细胞癌对射线的敏感性，这是通过增加G1期细胞而降低S期细胞来提高射线的杀伤能力的。对进展期头颈部鳞状细胞癌C225联合放疗有效率为100%[15]。C225无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好，副作用轻微且易于控制，常见的有麻木、发热、恶心、皮疹，过敏反应也较常见，多发生在首次用药时，使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。

3.bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂

慢性骨髓样白血病（CML）大约占所有类型白血病的20%，骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体（Ph+），即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t（9：22）（q34：q11），形成bcr-abl融合基因，编码p210、p190、p230三种蛋白，增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖，在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。

Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，STI-571）是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体（PDGFR）的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活；其中c-kit激酶是干细胞因子（SCF）受体，在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者体内表达。此外，Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化；与干扰素联合用药具协同效应，与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星联用出现累加作用，但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。

Glivec可用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者，及不能手术的GIST，其中对干扰素治疗失败后的CML慢性期、加速期和急变期患者的血液学有效率（CHR）分别为88%，63%及62%[20]，对进展期GIST总有效率53.7%[21]。Glivec治疗CML具有较好疗效，但易复发并产生耐药性，其可能的机制为：（1）bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围；（2）bcr-abl发生了点突变，结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合；（3）体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。

多数患者可出现不良反应，表现为恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、腹泻和头痛，但均为轻至中度，高剂量或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留，加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症。

4.血管内皮生长因子抑制剂

人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成，因此，抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径，抗血管生成疗法能够提高抗肿瘤治疗的效果，且并不增加其副作用。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多，研究较多的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂及VEGF单克隆抗体，前者属于小分子抑制剂，具有口服易吸收、剂量小，可长期用药等优点，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已进入临床试验。后者如Avastin等。

Avastin（bevacizumab，rhuMAb-VEGF）是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，从而发挥抗肿瘤活性，无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受。Avastin联合应用FL方案化疗对未经治疗的转移性结直肠癌患者有效率为40%[22]；联合应用IFL方案治疗转移性结直肠癌有效率为45%[23]。

5.法尼基转移酶抑制剂

大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌，40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于细胞膜内侧，接受来自细胞外生长因子、细胞因子及激素等信号，在细胞内信号传导中发挥重要作用，其作用类似于开关，切换于非活性的GDP结合型与活性的GTP结合型，活化的RAS-GTP蛋白可促进细胞增殖。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧，其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步，法尼基转移酶抑制剂（farnesyl transferase inhibitors，FTI）干扰RAS蛋白的法尼基化修饰，可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制，且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有R115777（Zarnestra）、SCH-66336（Sarasar）、BMS-214662、L-778,123等。

Zarnestra（R115777）是一种可口服的FTI，能够特异性阻断生长因子依赖性的细胞信号传导途径蛋白的法尼基化。已进行的临床试验的适应症包括急性白血病、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等[24]。大剂量时可见中枢神经毒性包括共济失调及失语，其他不良反应还包括恶心、疲劳、骨髓抑制及感觉异常。

6.蛋白酶小体抑制剂

蛋白酶小体是一个大型的蛋白复合体，存在于所有真核细胞的细胞质及细胞核中，在细胞内蛋白降解途径中起主要作用，其中最重要的作用是通过降解细胞内的调节蛋白或其抑制蛋白而调控细胞内调节信号如细胞周期及细胞凋亡。蛋白酶小体抑制剂（proteasome inhibitor）能够阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡。研究表明，蛋白酶小体对肿瘤细胞的作用较正常细胞大很多，除了增生活跃细胞对蛋白酶小体引起的凋亡更敏感的因素外，正常细胞的细胞周期检查点机制也对细胞稳定起了关键作用[25]。此外喜树碱结合的拓扑异构酶I也是蛋白酶小体的底物，抑制了蛋白酶小体可使该复合物稳定，而加强其效果。

蛋白酶小体抑制剂Velcade（bortezomib，PS-341）已被批准用于治疗复发的或顽固的多发性骨髓瘤，有效率为35%，患者接受输血次数可明显减少，肾功能不全患者病情得到稳定和改善，毒副作用包括血小板减少症、疲劳、周围神经毒性及嗜中性粒细胞减少症[26]。针对转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌的II期临床试验已在进行中。

7.环氧化酶-2抑制剂

有研究表明，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的病人患结肠癌的几率较低。NSAIDs主要通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）发挥抗炎作用，COX是炎症过程中一个重要的诱导酶，能诱导前列腺素生成。COX包括两种同功酶，COX-1定位于内质网，在大多数正常细胞中都呈稳定的表达；COX-2定位核膜及内质网，仅在细胞受到刺激时迅速从头合成，参与炎症过程及肿瘤的发生发展，除结肠癌外，COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达，其对肿瘤发生发展作用机制可能包括：（1）通过合成前列腺素影响细胞的生长增殖与分化；（2）抑制细胞凋亡；（3）使肿瘤细胞侵袭能力增强；（4）促进肿瘤血管生成；（5）诱导炎症反应抑制机体的免疫反应。相比于传统的NSAIDs，特异性的COX-2抑制剂仅对COX-2有作用，而对行使正常生理功能的COX-1没有抑制作用从而增加了特异性并减少了毒副作用。

目前研究较多的COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、NS-398、SC-58125等。Celecoxib（SC-58635）是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂，1999年FDA批准用于关节炎及骨关节病的治疗，次年又批准用于用于治疗家族性腺瘤样息肉[27]。目前celecoxib用于治疗结肠癌的III期临床试验已在进行中。

8.基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是细胞外降解基质的一大类酶系，包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶，在细胞外基质（ECM）的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。在癌症的病理过程中，特异性MMP被用来促使细胞外基质解构，从而促使肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成。各种肿瘤中广泛存在MMP-2和MMP-9的过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌等。

Batimastat是第一代MMP抑制剂，主要缺点是口服生物利用度低；marimastat（BB-2516）属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂，对晚期胰腺癌，可延长患者生存期，疗效与健择相当[28]，常见副作用为骨骼肌肉疼痛，呈剂量依赖性，停药后消失；prinomastat（AG3340）是一种对MMP-2、3、9、14有选择性作用的MMP抑制剂，从而降低了副作用，目前正在进行与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/泼尼松合用治疗晚期激素不敏感性前列腺癌的临床试验；其他进入临床试验的MMP抑制剂包括metastat（COL-3）、neovastat（AE941）、BMS-275291等。

9.小结

由于对恶性肿瘤的细胞生物学及遗传学的更深入了解，越来越多的抗肿瘤作用靶点被发现并研制了相关靶向药物，除了上文提及的药物外，还有一些药物也在研究中，包括端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、多靶点叶酸拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂等。

对这些药物作用机制的进一步研究在一定程度上改变了人们对肿瘤的认识，以往被看作相同的癌症类型事实上可能是互相不同的分子疾病，因而在原有分类基础上，我们还可以进一步依照其分子水平的特性再分成各亚型，分别给予不同的处理方案。新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用，但毕竟使用时间尚短，目前大多数仍只作为二线或三线用药，相关的临床试验仍在进行完善中。此外，由于作用机制不同，靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果，相关的研究也将是今后研究的重点。

参考文献：

晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物 第3篇

1 分子靶向治疗特点

恶性肿瘤的治疗是世界性的难题, 靶向药物可以将药物最大限度运送至靶区, 使药物直接对病变组织产生作用, 起到较好的肿瘤抑制作用。肿瘤分子的靶向治疗指的是在人体细胞分子的生物学基础之上利用肿瘤细胞或组织所具备的特异性或者相对特异性细胞分子作为靶点, 使某些可以与这类靶分子进行特异性结合的配体或抗体等达到导向或直接治疗目的的一类临床治疗方法[1]。

分子靶向药物因为是以某些肿瘤细胞膜上或者细胞内的特异性表达分子为作用的靶点, 所以能够更加特异性地对特定的肿瘤细胞产生作用, 阻断特定肿瘤细胞的生长或转移, 诱导其死亡。同传统的化疗药物比较而言, 分子靶向类药物可以高选择性地杀伤肿瘤细胞, 对正常组织损伤减少, 具有高效、低毒的特点, 并且有可能根除或抑制肿瘤细胞。

分子靶向治疗建立于肿瘤分子的生物学研究基础之上, 一般来说可以归纳为以下几个方面:针对人体表皮的生长因子受体通道进行靶向治疗;针对血管内皮的生长因子通道进行靶向治疗;基质蛋白酶抑制剂。多种药物都是针对表皮生长因子受体与血管内皮生长因子的治疗, 而且在临床实验中已经取得了较好疗效。

2 靶向药物分类与作用机制

2.1 单克隆抗体

单克隆抗体是单一B淋巴细胞经克隆而产生的针对单一抗原决定簇的特异、单一、均质抗体。在早期所采用的单抗是鼠单抗, 它具有多种特点, 用于人体之后会产生人抗鼠抗体, 人体免疫细胞Fc段同鼠抗体Fc段的结合较差, 在人体内具有很短的半衰期[2]。

基于抗体的治疗方法关键之处在于选择合适的靶抗原, 最理想单抗靶抗原应当由人体肿瘤细胞选择性的表达或者高表达。研究表明, 单抗药物对于肿瘤尤其血液系统性的恶性肿瘤临床治疗已经产生了较为深远影响, 其优点主要是具有出色靶向性, 也就是这种药物只在患者病灶处起作用, 不会在人体中广泛弥散, 所以可以达到使药物剂量降低、毒副作用减少的目的。临床试验证明单独的应用单抗治疗肿瘤可以取得一定疗效, 而且在多数情况同常规放疗、化疗药物联合应用具有一定协同作用。

分子靶向治疗的药物按药物分子的大小可以分为大分子单抗与小分子化合物两种类型。单抗是利用大分子物质通过对受体胞外可辨区进行识别, 同生长因子竞争结合受体, 对信号传导系统进行抑制, 进行达到抑制癌细胞增殖与扩散的目的[3]。目前临床上的单抗药物种类非常多, 如百克沙 (托西莫单抗) 、泽娃灵 (替伊莫单抗) 、安维汀 (贝伐单抗) 、坎帕斯等。

2.2肿瘤特异性或者相关抗原单抗 (PMSA)

PMSA是高度表达于人体前腺癌上皮细胞处的细胞表面肽酶。单抗J591对人体无免疫原性, 属于人源化单抗, 其PMSA于胞外区结合, 接同放射性核素结合, 可用于HRPC骨与软组织转移灶治疗。

2.3 小分子化合物

小分子化合物可以通过细胞膜组织, 在人体细胞内产生作用, 抑制EGFR或者分裂激酶功能域受体酪氨酸酶磷酸化与底物的磷酸化, 以阻断信号的传导, 进而抑制癌细胞的增殖与扩散[4]。

小分子化合物的靶向治疗, 不依赖于基因作用, 并不会引起人体免疫反应, 相对来说更加适用于临床需要, 为肿瘤分子的靶向治疗研究热点, 目前绝大多数仍然处在临床试验之中, 已经应用于临床的有:吉非替尼 (易瑞沙) 、厄洛替尼 (特罗凯) 、舒尼替尼 (索坦) 。

3 靶向治疗药物在临床中的应用以及效应

高选择性的靶向药物能够直接对肿瘤细胞产生作用, 使药物利用率与治疗效果大大提高, 对正常的细胞所产生的杀伤作用显著减轻。

靶向药物治疗策略可以概括成:直接对肿瘤细胞产生作用;针对人体血管生成;针对人体肿瘤生长与转移的微环境[5]。

3.1 利妥昔单抗

利妥昔单抗为抗CD20, 其商品名是美罗华, 在临床上主要适用于非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 的治疗。一项临床研究证明采取美罗华同白介素联合治疗复发性的NHL, 所取得的临床总有效率非常高, 美罗华同其它药物联合治疗恶性肿瘤所取得的效果显著优于单一药物治疗, 且毒副作用少。

3.2 西妥昔单抗

西妥昔单抗的商品名是爱必妥。在一项III期的临床试验中, 随机对转移性结直肠癌患者采取西妥昔单抗单药与最佳支持方法进行治疗, 结果表明西妥昔单抗所取得的治疗效果优于最佳支持疗法, 疾病稳定率高于最佳支持治疗组。西妥昔单抗同伊立替康联合治疗结直肠癌的临床效果优于单纯的伊立替康疗法, 且不会使放化疗的毒副反应增加。

3.3 吉非替尼

吉非替尼商品名是易瑞沙, 主要用于治疗转移性或晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 。吉非替尼能够显著减轻NSCLC患者的临床症状, 毒副作用较为轻微, 有可能产生的副作用为消化道不良反应、痤疮样皮疹等, 患者相对比较容易耐受[6]。

4 分子靶向药物不良反应

同化疗药物相比而言, 分子靶向药物所产生的药物不良反应比较轻微, 常见的不良反应有腹泻、恶心、乏力、高血压、蛋白尿。但是也会出现一些较为严重的不良反应, 尤其是皮肤反应、间质性肺炎与心血管的不良反应等[7]。

4.1 皮肤反应

大多包括人体表皮生长不良所导致的皮肤皴裂、痤疮样皮疹、疼痛与色素沉着, 大多发生于上胸背部、颜面以及手足皮肤。

4.2 心血管不良反应

主要包括的类型有:高血压、心肌缺血、血管栓塞等。年老以及伴心血管疾病的患者更容易发生此类不良反应, 所以对于伴心血管疾病的患者应当特别慎重, 并且进行必要监控, 同时避免服用各种有可能影响到心血管功能的药物。

4.3 肺间质性疾病

该病大多容易发生于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 治疗的患者, 利妥昔单抗也有可能引起该病。一旦发生肺间质性疾病, 需要及早停用并且积极的应用大剂量的糖皮质激素进行治疗。

5 小结

在恶性肿瘤的治疗中, 靶向药物治疗所取得的效果优于传统药物疗法, 并且毒副作用也非常低。随着临床中分子靶向药物的广泛应用, 所暴露出来的问题也越来越多, 如何选择疗效预测指标使得靶向药物的治疗效果更好, 如何同常规药物联合应用才能有效控制肿瘤等, 这些问题都需要进行大量、坚实的基础研究。

尽管分子靶向治疗肿瘤在临床上的应用时间较短, 但是已经成为了二十一世纪肿瘤治疗的一个主要方向, 它同化疗或者放疗药物联合应用不仅可以提高临床治疗效果, 甚至能够逆转个体耐药性, 但是因为多数靶向药物的临床应用时间并不长, 存在一定的药物潜在不良反应与毒副作用, 需要长期进行观察随访, 以取得更加有效的肿瘤治疗效果。

摘要：恶性肿瘤在现代社会中的发生率非常高, 严重威胁着人类的生命与健康, 其发生率和死亡率居高不下。临床上治疗肿瘤的药物有许多种, 但往往不能够取得较好的肿瘤治疗效果, 近些年来靶向药物在临床上应用的越来越广泛, 取得了一定的肿瘤治疗效果, 其应用前景光明。但靶向药物作用机制同传统细胞毒药物有所不同, 它主要是干扰肿瘤异常信号通道, 使肿瘤生长速度减慢, 减少肿瘤转移。所以靶向药物临床疗效评价比较复杂, 本文就肿瘤分子的靶向治疗药物在临床上的应用进展做以相关介绍与分析, 以供相关人员参考。

关键词：靶向药物,肿瘤,临床应用,研究进展

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晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物 第4篇

【关键词】 非小细胞肺癌；化疗；分子靶向治疗药物

doi：103969/jissn1004-7484（s）201306740 文章编号：1004-7484（2013）-06-3421-02

近年来，在全球范围内的非小细胞肺癌发病率不断上升，每年的新增病例达到了120万，对人们的身体健康造成极大的伤害[1]。非小细胞肺癌治疗后的效果较差，进行治疗的患者，其生存期只有4-5月，而一年的生存率只有10%[2]。现今，临床上治疗非小细胞肺癌的方法主要是使用放化疗和分子靶向治疗。本文将对我院2012年1月到2012年12月接受的100例肺癌患者实行化疗以及分子靶向治疗，并对其进展进行分析，现具体报告如下：

1 资料与方法

11 临床资料 选取我院2012年1月到2012年12月接收的癌症患者100例其中男77例，女21例，年龄在39-77岁之间，平均年龄605岁。将全部患者随机平均分为两组，分别是手术前的化疗组、单纯的手术组全部患者都有明确的细胞学以及病理学依据，患者在年龄、性格以及其他疾病方面没有任何差异，具有可比性。

12 方法 对手术前的化疗组患者实行实行非小细胞化疗，并给予分子靶向治疗药物，之后再对患者进行手术治疗；对手术组的患者实行单纯的手术治疗，并对两组患者的治疗进展进行观察与研究。

13 统计学分析 使用SPSS180统计软件进行分析，当P<005时，具有统计学意义。

2 结 果

手术前化疗组中有31例患者得以痊愈，生存率是62%，手术组患者中有22例得以痊愈，生存率是44%，术前化疗组的治疗效果明显高于单纯手术组，两组存在明显的差异（P<005）。化疗组患者在使用分子靶向治疗药物后，毒副反应较小，所造成的不良反应较小。

3 讨 论

非小细胞肺癌（Non-small-cell carcinoma），包含了大细胞癌、腺癌以及鳞癌等。非小细胞肺癌在肺癌总数中所占的比例高达80%，是一种较为常见的肺癌类型。肺癌对于传统化疗的敏感性比较差[3]。

在对患者进行非小细胞肺癌的同步化疗之后，可以对患者使用厄洛替尼药物，以便维持患者的治疗效果，进而延长患者的生存期。并给予患者使用20mg/m2的多西他赛，1次/每周，一共6次，并进行同步的化疗，剂量约为61gy。在结束治疗之后的3-7周，对患者使用厄洛替尼。通过研究显示PFS、OS具有延长的优点[4]。在治疗过程，一些患者由于毒副反应而减量，但是对于患者的疗效并没有产生影响。STURN中的一项研究表明，只有对一些EGFR的突麦者，其中患者的21外显子L858R点以及19外显子缺失发生突变，对其使用厄洛替尼药物进行治疗，这样才能有效地延长患者的PFS。其中厄洛替尼治疗效果的予测因子就是EGFR突变。Kras的突变者在治疗之后的效果比较差，并且对厄洛替尼也没有任何的予测作用。

分子靶向药物治疗为非小细胞的二线治疗提供的一定的选择，并且其中最为吸引人们关注的是凡德他尼（zactina），该种药物是一种多靶点抑制剂，口服使用，能够对患者血管内的皮生长因子受体以及RET酪氨酸激酶起到抑制的作用[5]。MDAnderson癌症中心Herbst将凡德他尼与多西他赛联合使用，对非小细胞肺癌进行治疗，对其中的1391例二线治疗，并对患者使用100mg/d凡德他尼，75mg/m2多西他赛，3周一次，一共使用6个周期。研究发现，对患者使用凡德他尼进行治疗后，能够对ORR，PFS，QOL起到明显的改善作用。但是对OS的改善作用不大。

本次研究对肺癌患者实行非小细胞肺癌化疗，并对其使用分子靶向治疗药物，取得不错的疗效。

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晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物 第5篇

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晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物 第6篇

(北京大学药学院, 北京 100191)

摘要: 肿瘤分子靶向药物因其特异性强、耐受性好等特点, 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。分子靶向治疗药物的种类很多, 包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止, 已被批准上市的药物达50多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。本文对FDA批准上市的分子靶向药物进行总结, 按照作用靶点的不同进行分类, 并对各类药物的分子机制及临床使用情况作一概述。

关键词: 分子靶向治疗; 单克隆抗体; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤

中图分类号: R943 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 10-1232-08

Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy

HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang

(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)

Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been

approved since . When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy.

Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer

肿瘤分子靶向治疗 (molecular targeted therapy) 因的活化, 达到程序化逆转肿瘤细胞分化的能力, 或者间接靶向肿瘤新生血管, 使肿瘤细胞缺血而产生凋亡、坏死[1]。与传统细胞毒药物不同的是, 分子靶向治疗主要针对病变细胞, 具有特异性抗肿瘤作用, 可以减少对正常组织的损伤, 因此毒性 (骨髓抑制、脱发和肾功能损害等) 明显减少。19, 首个分子

与激素治疗、免疫治疗和细胞毒化疗药治疗共同构成了现代肿瘤药物治疗的主要治疗手段。肿瘤分子靶向治疗是指在细胞分子水平上, 针对主要的致癌相关分子设计相应的治疗药物, 药物进入体内后特异性选择致癌分子发生作用, 下调受体的表达或下游基

收稿日期: 2015-06-25; 修回日期: 2015-08-11.

靶向药物利妥昔单抗被FDA批准用于治疗非霍奇金

淋巴 瘤 , 此 后 分子靶向药物的研发 呈现了迅猛发展

的态势, 并于初入选了本世纪最初科学领域十项重大进展。目前对分子靶向药物的分类尚没

基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (81202470).