银杏 (Ginkgo bilobal) 系银杏科植物, 主产地为中国江苏邳州、山东郯城、广西桂林等, 是中国特有的世界最古老的起源久远的珍稀树种之一, 是在地质时代曾占广大面积的植物种族, 1.5亿年前第三纪有化石发现, 300万年前第四纪冰川期大部分灭绝后残留下来至今的植物, 属国家一级保护植物。银杏药用价值主要在叶和果实, 银杏现代开发仍集中在银杏叶上, 银杏叶在秋季叶尚绿时采收, 及时干燥。性平, 味甘、苦、涩, 归心、肺经, 能敛肺、平喘、活血化淤、止痛, 传统中医主要治疗肺虚咳喘、冠心病、心绞痛等。随银杏叶现代药理作用深入研究, 临床不仅用于治疗心血管、呼吸、神经系统疾病, 还发展治疗视网膜疾病、肾病、糖尿病引起的器管组织病变、肿瘤及妇产科和口腔医学等领域。现从化学成分、药理、临床、制剂等综述近年来国内外银杏叶研究成果。
1 主要化学成分
银杏叶有广泛生物活性, 化学成分种类较多, 为黄酮类、萜类、有机酸、生物碱、多糖类、酚类、氨基酸、甾体化合物、微量元素等, 但最主要是药用价值成分萜类内酯和银杏黄酮类。银杏叶萜内酯类成分, 分离得5个萜内酯类成分[1], 分别为倍半萜类白果内酯 (Ⅰ) 、二萜类银杏内酯A (Ⅱ) 、银杏内酯B (Ⅲ) 、银杏内酯C (Ⅳ) 、银杏内酯J (Ⅴ) 。银杏内酯分子为独特十二碳骨架结构, 有1个叔丁基和6个5元环。银杏叶含近38种黄酮类化合物[1], 银杏黄酮类均衍生于母体化合物黄酮, 以糖苷和甲基化形式存在。其中双黄酮6种, 黄酮苷元7种, 黄酮苷17种, 黄酮苷主要是槲皮素、山萘素、异鼠李素糖苷及儿茶素类。另有抗肿瘤成分聚戊烯醇[2]。
2 药理作用
2.1 清除自由基, 抗脂质过氧化作用
体内自由基产生和清除的动态平衡紊乱, 就引发一系列自由基链锁反应, 使新陈代谢失常和免疫功能降低, 诱发心脑血管疾病、癌症、老年性痴呆、帕金森病、癫痫、心肌缺血再灌注损伤、肝炎及糖尿病等疾病。比利时研究者发现, 银杏叶提取物 (GBE) 功能类似人体分泌的抗氧化物SOD, 提高SOD活性及清除自由基作用, 对诱发的细胞膜脂质过氧化反应有抑制作用, 作用强度随提取物浓度增加而增加[3], 表明GBE可防治疾病和抗衰老。
2.2 改善脑缺血和中枢神经系统作用
银杏叶提取物扩张血管、降低阻力, 增加血流量, 防止缺血缺氧及脑水肿, 促进脑细胞功能恢复。能减少血栓性脑缺血面积, 改善梗死和血栓性脑缺血所致行为障碍[4]。临床双盲随机法证明:GBE对老年人脑功能紊乱、失眠症和记忆损害等均明显改善, 且服药时间越长, 效果越显著;对脑血管意外、各种类型痴呆、甚至继发于抑郁症的识别紊乱也有好疗效;GBE延缓识别功能衰退。对缺血、代谢紊乱等引起的耳鸣、耳聋和眩晕等均明显改善[5]。
2.3 显著降低血清胆固醇和三酰甘油水平
银杏叶提取物明显降低冠心病患者血清胆固醇和三酰甘油水平, 降低血液凝滞度, 延缓动脉粥样硬化发展, 降低冠心病发病率。
2.4 拮抗血小板活化因子 (PAF) 作用
银杏内酯有高度专属性天然PAF受体拮抗剂[6], 其中银杏内酯B作用最强, 通过作用靶细胞膜上受体, 抑制血小板聚集和血栓素增加。
2.5 对心血管系统的作用
2.5.1 对血管的作用
GBE呈双向作用[7], 低浓度时增强去甲肾上腺素缩血管作用, 通过肾上腺素能神经系统, 增强生理性血管调节, 降低毛细血管通透性, 对水肿和低血容量性休克有较好治疗作用;高浓度时刺激内皮细胞释放内源性松驰因子, 拮抗肾上腺素引起的动脉收缩, 抑制血管紧张素转化酶活性, 扩张血管。
2.5.2 抗血栓与抗凝作用
银杏叶与水蛭素同样有抗血栓、抗凝作用, 且银杏叶拮抗内毒素所致的细动脉痉挛及血流速度减慢。
2.5.3 对心脏作用
心肌缺血后再灌注实验发现, 银杏叶改善心肌复苏功能, 缩短室性心动过速的持续时间[8]。银杏内酯减轻细胞内钙超载造成的心肌缺血后再灌注损伤。银杏叶总黄酮对心肌缺血损伤有保护作用。
2.6 抗肿瘤
银杏叶水或乙醇提取物明显增强小鼠淋巴细胞线粒体脱氢酶的活性和中性粒细过氧化物酶的释放, 提高小鼠机体免疫细胞功能。醇提取物抗肿瘤作用较强。高凌用动物抗移植性肿瘤实验方法研究银杏叶提取物 (Folium Ginkgo) 的聚戊烯醇的抗肿瘤作用[9], 显示100mg/kg聚戊烯醇对移植性肝癌和肉瘤实验抑制率分别为49.13%和46.53%, 40.0mg/kg聚戊烯醇对艾氏癌EC抑制率为49.65% (P<0.01) 。
3 临床应用
3.1 脑和神经系统疾病
3.1.1 脑梗死
冯彦敏等选择急性脑梗死患者100例[10], 随机分为银杏叶注射液组 (治疗组) 和川芎嗪注射液组 (对照组) 各50例进行对比研究, 结果治疗组总有效率92.0%高于对照组总有效率82.0%, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。2组神经功能评分及血液流变学指标均有显著改善且治疗组改善更明显 (P<0.05) , 显示银杏叶注射液治疗急性脑梗死效果优于川芎嗪注射液。
3.1.2 老年性痴呆症 (AD)
AD是一种中枢神经系统原发性退行性疾病, 临床表现为痴呆综合征, 本病起病缓慢, 病程进行性, 病因迄今未明, 发病与年龄相关。温丽平[11]等将银杏叶注射制剂联合脑蛋白水解物治疗AD与单纯脑蛋白水解物治疗AD进行比较, 结果证实前者效果较单一应用营养脑细胞、促进脑代谢药物明显。
3.1.3 帕金森病
刘学文等[12]比较银杏叶提取物联合美多巴与单纯使用美多巴治疗帕金森病的疗效。2周后提取物联合美多巴组治疗前后Webster评分差异有显著性, 提取物联合美多巴组疗效优于单纯使用美多巴组, 差异显著性, 对帕金森病有良好疗效, 缓解症状, 改善生活质量。
3.2 心血管系统疾病
3.2.1 高血压
高血压或高血压兼高脂血症或高血压兼脑栓塞患者, 服银杏叶制剂治疗最合适。胡春霞[13]选择60例高血压合并血脂异常患者, 观察银杏叶、辛伐他汀在高血压伴血脂异常治疗中联合应用效果, 治疗12周血压、血脂异常较用药前有明显改善, 无不良反应。
3.2.2 心绞痛、冠心病
田玉和将冠心病不稳定型心绞痛 (UA) 60例患者随机分为对照组30例, 用欣康50m L静滴, 每日1次;实验组30例, 用欣康50m L静滴, 每日1次, 加银杏叶注射液20m L静滴, 每日1次, 均2周为1个疗程。结果实验组临床疗效为96.6%, 心电图疗效为96.6%, 均优于对照组83.3%和83.3% (P<0.05) 。显示欣康合用银杏叶制剂治疗不稳定型心绞痛疗效优于单用欣康, 银杏叶注射液是辅助治疗不稳定性心绞痛的有效药物[14]。
3.2.3 高甘油三脂血症
郭朝阳[15]选择新疆光明社区高甘油三脂血症老年人25例, 随机分为银杏叶提取物治疗组12例, 对照组13例, 未服任何药物, 经过规定时间后, 发现治疗组血脂水平TC、TG、LDL均明显低于对照组。
3.3 糖尿病引起的肾病、周围神经炎 (DPN)
余义福[16]等观察64例早期糖尿病肾病患者, 随机分为治疗组和对照组各32例, 对照组西医常规治疗, 治疗组加用银杏叶片2片, 1d3次, 连续4周为1个疗程, 比较2组治疗前后尿白蛋白排泄率。结果显示治疗组治疗后尿白蛋白排泄率明显低于对照组 (P<0.05) 。提示加用银杏叶片治疗早期糖尿病肾病优于传统治疗。
D P N是糖尿病患者致残率最高的并发症。临床应用显示, 治疗组和对照组的总有效率分别为91.11%和67.50%, 差异高度显著性 (P<0.01) , 治疗后治疗组血流动力学指标显著优于对照组 (P<0.01) , 证实银杏叶注射液治疗DPN有效[17]。
3.4 慢性肾小球肾炎
唐进荣等[18]将87例确诊的慢性肾小球肾炎患者随机分为2组, 均予常规处理, 试验组加用银杏叶注射液静脉滴注, 疗程1个月。治疗后试验组患者24h尿蛋白定量、血尿素氮、肌酐均明显下降, 内生肌酐清除率明显升高, 与治疗前及对照组治疗后比较均有显著性差异, 临床显效率、总有效率均明显高于对照组。认为银杏叶注射液减少尿蛋白排出, 改善肾功能。
3.5 卵巢反应低下
张明敏、WEPaulus等中德合作项目[19]探讨银杏叶制剂对助孕技术治疗中卵巢反应低下患者临床疗效。38例卵巢反应低下患者, 完全随机方法分为2组。治疗组进行为期2个月经周期的银杏叶制剂治疗, 对照组不经过任何治疗, 歇息≥2个月经周期, 2组均再次行控制性超排卵人工助孕治疗。结果显示2组治疗后在激素用量, 激素治疗天数和每天激素安瓿数方面比较差异无显著性, 而E2水平、卵泡数、卵细胞数、子宫内膜厚度2组间差异均有显著性 (P<0.05) , 子宫动脉搏动指数和卵巢动脉搏动指数有所改善, 但差异无显著性, 治疗组临床妊娠率为15.8% (3/19例) 。表明银杏叶制剂增加卵巢反应低下患者在助孕技术治疗中的卵泡和卵细胞数量, 改善子宫内膜厚度, 提高临床妊娠率。
3.6 口腔医学
何克新[20]等采用对倍稀释法研究含银杏叶的唾液替代品对临床致龋变异链球菌的抑制作用, 且能有效抑制致龋变异链球菌黏附等。复发性阿弗它溃疡ROU是最常见口腔黏膜病, 程茜等[21]用ROU动物模型研究, 发现银杏叶提取物增强淋巴细胞脱氢酶活性, 调整T细胞亚群功能, 增强中性粒细胞吞噬能力, 清除氧自由基, 降低外周血丙二醛量, 提高超氧化物歧化酶量, 达到治疗溃疡目的, 且银杏叶片剂组、银杏叶糊剂+片剂组效果优于糊剂组, 通过不同剂型强化作用效果更好。提示银杏叶提取物治疗ROU效果确切、副作用低。
4 制剂研究
4.1 药品剂型
近10年国外尤其德、美、日等对银杏叶化学成分、药理实验、临床和制剂大量研究, 药品制剂有薄膜片剂、复方胶囊剂、缓释片、分散片[22]、滴剂、注射剂和外用剂型。外用剂型主要采用银杏提取物与皮肤吸收促进剂配伍制成皮肤用药, 如喷雾剂、洗剂、软膏剂等。国内随银杏叶有效成分深入研究, 应用剂型研究水平提高, 在剂量、含量等与国际指标接近。
4.2 质量标准
目前国际上银杏叶提取物标准指按德国Schwabe专利生产的EGb761, 含黄酮类为24%, 萜类内酯为6%, 白果酸>0.0005%等。《中国药典》2010版银杏叶提取物质量标准:总黄酮甙24%~26% (HPLC) , 萜内酯8%~10% (HPLC) , 白果内酯≥2.5%, 银杏内酯A≥1.4%, 银杏内酯B≥1.2%, 银杏内酯C≥0.9%, 银杏酸≤1~5ppm等。
综上所述, 银杏叶药用价值突出。自上世纪60年代, 心血管疾病发病率较高的美国、欧洲国家率先从中国古老树种银杏叶里提取银杏黄酮与银杏内酯, 目前至少130多个国家销售银杏叶制剂。近5年来国内银杏叶研究颇多, 我国银杏树占全世界总量的70%以上, 国外90%银杏叶药用货来源我国, 在崇尚自然、生命质量的21世纪, 充分保护和利用这珍贵资源, 采用现代高科技, 系统研究开发应用银杏叶制剂, 防治疾病, 前景积极可观。
摘要：随着对银杏叶成分、药理作用、制剂、临床应用范围的研究领域进一步扩大、加深, 银杏叶在传统治疗的作用越来越重要。其对心血管疾病、神经系统疾病、高脂血症以及感染、损伤等都有很好的疗效。
关键词：银杏叶提取物,药理作用,临床应用,制剂
参考文献
[1] 牟玲丽.银杏叶的化学成分及其抗氧化活性[J].中国天然药物, 2008, 6 (1) :26～30.
[2] 翁娜, 陈剑锋, 郑晨晖, 等.银杏叶聚戊烯醇的分离纯化[J].现代化工, 2007, S2:109～111.
[3] 何正显, 信玉琼.银杏叶的化学成分及抗自由基作用探讨[J].山西中医, 2003, 19 (1) :46～47.
[4] 邱小鹰, 陈汉明, 廖书胜, 等.亚低温及银杏叶提取物对大鼠缺血脑组织氨基酸水平的影响[J].临床神经病学杂志, 2010, 23 (2) :121～123.
[5] 邱彦, 陶震, 司梁宏, 等.银杏叶提取物抗眩晕作用研究[J].解放军药学学报, 2008, 24 (3) :202～204.
[6] 李艳, 戚好文, 张力江, 等.银杏叶提取物对哮喘小鼠气道重塑的影响及机制[J].第四军医大学学报, 2007, 28 (21) :1954～1956.
[7] 耿秀芳, 李桂芝, 康白, 等.银杏叶总黄酮对缩血管物质活性的影响[J].潍坊医学, 2000, 22 (3) :192～193.
[8] 邓云坤, 刚绍鹏, 陈静, 等.银杏叶提取物对心脏围手术期患者血管内皮生长因子的影响[J].中国中西医结合杂志, 2009, 29 (1) :40～43.
[9] 高凌, 亢寿海, 张能芳, 等.银杏叶聚戊烯醇对移植性肝癌的治疗作用[J].中医药学刊, 2004, 22 (1) :73～74.
[10] 冯彦敏, 李新萍, 曹月香.银杏叶注射液治疗急性脑梗死50例疗效观察[J].疑难病杂志, 2009, 8 (2) :98～99.
[11] 温丽平, 赵红梅.银杏叶制剂治疗阿尔茨海默病疗效观察[J].山西医药杂志, 2010, 39 (2) :166.
[12] 刘学文, 王倩, 李继.银杏叶提取物治疗帕金森病的疗效观察[J].中国热带医学, 2008, 8 (6) :977～978.
[13] 胡春霞.银杏叶联合辛伐他汀治疗高血压病60例疗效观察[J].中国现代药物应用, 2009, 3 (12) :134～135.
[14] 田玉和, 王玉敏.欣康合银杏叶注射液治疗不稳定型心绞痛30例[J].长春中医药大学学报, 2009 (2) :52.
[15] 郭朝阳, 隋少玉.银杏叶提取物对老年人血清生化指标的影响[J].中国老年学杂志, 2010, 30:846～847.
[16] 余义福, 林传鑫.银杏叶提取物治疗早期糖尿病肾病32例临床观察[J].海峡药学, 2009 (2) :44.
[17] 刘宏娟.舒血宁治疗糖尿病周围神经病变临床观察[J].承德医学院学报, 2008 (1) :60～61.
[18] 唐进荣, 罗玲, 宋建宁.银杏叶注射液治疗慢性肾小球肾炎45例[J].临床医药, 2008, 17 (1) :57.
[19] 张明敏, WEPaulus.银杏叶制剂对体外授精治疗中卵巢反应低下患者的作用[J].中国中西医结合杂志, 2003, 23 (3) :171～174.
[20] 何克新, 李兰, 吴煜.银杏叶提取物抑制变形链球菌黏附等作用的观察[J].广医科大学学报, 2001, 18 (3) :323～324.
[21] 程茜, 刘建国, 陈代雄.银杏叶提取物对大鼠复发性口疮模型外周血T淋巴细胞的影响[J].现代口腔医学杂志, 2006, 20 (3) :284～286.
[22] 张世平.银杏叶分散片生产工艺的研究[J].山西中医学院学报, 2010, 11 (1) :30～31.