论文题目：基于数据挖掘的马鸿杰主任医师治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期用药规律及网络药理学研究
摘要：研究目的:运用中医传承辅助平台,挖掘分析马鸿杰主任医师治疗糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）Ⅲ-Ⅳ期的用药规律,筛选出核心组方。应用中药复方网络药理学分析,揭示并预测马鸿杰主任医师治疗DNⅢ-Ⅳ期核心组方治疗DN的潜在作用机制。研究方法:收集2019年9月至2021年9月就诊于天津中医药大学第一附属医院马鸿杰主任医师肾病科门诊及国医堂接受中医药治疗DNⅢ-Ⅳ期患者的病历资料,包括一般资料、诊断信息、方药信息。将符合纳入标准的病历资料进行标准化处理,后录入中医传承辅助平台进行归纳分析,总结出马鸿杰主任医师治疗DNⅢ-Ⅳ期用药规律。然后借助中药复方网络药理学对核心组方进行进一步研究,在TCMSP上搜索出核心药物的相应活性成分及靶点蛋白,后应用Uniprot数据库将靶点蛋白转换为标准基因名称。在Gene Cards、Drugbank和OMIM 3个疾病基因数据库进行检索及筛选疾病靶点,将3个数据库的查询结果进行合并后去除重复值,得到DN的疾病靶点。将药物名称、药物活性成分及靶点基因导入cytoscape 3.7.2软件中构建“药物-活性成分-靶点”网络,将DN靶点基因与药物靶点基因取交集后导入string 11.5平台构建PPI网络,再利用Metascape数据库对数据进行GO功能及KEGG通路富集分析,揭示并预测核心处方治疗DNⅢ-Ⅳ期的潜在作用机制。研究结果:1基于数据挖掘的马鸿杰主任医师治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期用药规律本研究共收集DN Ⅲ-Ⅳ期患者202例,其中男性112例,占比55.4%;女性90例,占比44.6%,男女比例1.24:1;年龄最小者32岁,最大者80岁,占比最高年龄段为“61-70”,占比为35.2%;中医证型统计本虚证中脾肾气虚证出现频次最多,其次依次为肝肾阴虚证、肺脾气虚证及脾肾阳虚证;标实证中以湿热证与血瘀证出现频次最多,其次依次为湿浊证、气滞证及不兼实证;处方共涉及中药109味,出现频次排名前10的药物依次为黄芪、白术、生地黄、山茱萸、萹蓄、绵萆薢、桑寄生、杜仲、瞿麦、鬼箭羽;四气出现频次最多的是寒,之后依次为温、平、凉、热;五味出现频次最多的是苦、之后依次为甘、辛、涩、酸,咸出现频次最少;归经出现频次最多的是肝经、脾经、肾经,之后依次为胃经、肺经、膀胱经、小肠经、大肠经、心包经、胆经。通过聚类分析,得出治疗DN Ⅲ-Ⅳ期的潜在新方12个:○1灯心草＿生地黄＿白术＿熟地黄○2灯心草＿生地黄＿黄芪＿熟地黄○3芡实＿茯苓＿金樱子＿莲须○4大黄炭＿土茯苓＿茯苓＿地锦草○5茜草＿白茅根＿荠菜花＿藕节○6车前子＿冬瓜皮＿桑白皮＿防己＿猪苓＿桑寄生＿杜仲○7丹参＿当归＿牡丹皮＿地龙○8萹蓄＿石菖蒲＿瞿麦＿玉竹○9萹蓄＿绵萆薢＿酸枣仁＿葛根○10川芎＿绵萆薢＿酸枣仁＿合欢花○11石菖蒲＿山茱萸＿大黄＿当归○12石菖蒲＿山茱萸＿牡丹皮＿当归。2马鸿杰主任医师治疗糖尿病肾病期Ⅲ-Ⅳ期核心组方的网络药理学机制研究在TCMSP数据库搜索到8味核心中药（黄芪、白术、生地黄、山茱萸、萹蓄、绵萆薢、桑寄生、杜仲）的有效成分60种,剔除重复值后共得到423个靶点。从OMIM数据库获取疾病靶点541个,drugbank数据库103个,Genecards数据库1211个,去除重复值后获得1704个靶点基因。将核心药物靶点与疾病靶点取交集,共得到143个药物-疾病共同作用靶点。其中主要活性成分包括槲皮素、γ-氨基丁酸、山奈酚、β-谷甾醇、木犀草素等。关键靶点包括ALB、TNF、INS、IL-6、AKT1、IL-1B、VEGF-A、TP53等。关建信号通路主要涉及AGE-RAGE、流体剪切应力与动脉粥样硬化、IL-17、HIF-1、TNF、PI3K-Akt、MAPK等。结论:1.通过中医传承辅助平台分析发现,马鸿杰主任医师用药整体寒温并用,以寒为主,药味以苦、甘、辛味为主,多使用归属于肝、脾、肾经药物,主要为利水渗湿药、清热药、补虚药等。治疗上以补益肝肾,益气健脾,活血化瘀,利水渗湿为主。马师辨证精准,药简力宏,标本兼顾,在牢牢把握住脾肾不足的基础上,尤其重视瘀血证在本病中的作用,把活血化瘀通络法贯穿治疗始终。2.核心组方通过槲皮素、γ-氨基丁酸、山奈酚、β-谷甾醇、木犀草素等主要活性成分,调节ALB、TNF、INS、IL-6、AKT1、IL-1B、VEGF-A、TP53等基因靶点的表达,作用于AGE-RAGE、流体剪切应力与动脉粥样硬化、IL-17、HIF-1、TNF、PI3K-Akt、MAPK等信号通路发挥降低炎症反应、减轻肾小球硬化、减轻间质纤维化、保护肾功能等作用。初步证实核心组方治疗DN是多成分、多靶点、多通路共同参与,为进一步实验验证提供了客观依据。
关键词：糖尿病肾病;中医传承辅助平台;用药规律;网络药理学
学科专业：中医内科学（专业学位）
中文摘要
ABSTRACT
英文缩略表
前言
1 基于数据挖掘的马鸿杰主任医师治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期用药规律研究
1.1 研究对象
1.1.1 病例来源
1.1.2 西医诊断标准
1.1.3 中医诊断标准
1.1.4 纳入标准
1.1.5 排除标准
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
1.2.2 数据录入
1.2.3 规范药物名称
1.2.4 完善中药数据库
1.2.5 统计分析数据
1.3 结果
1.3.1 一般资料分析
1.3.2 中医证型分布
1.3.3 处方药物分析
1.4 讨论
1.4.1 基本资料分析
1.4.2 证型分布分析
1.4.3 药物性味及归经分析
1.4.4 高频药物及常用药对分析
1.4.5 新方分析
结论
参考文献
2 马鸿杰主任医师治疗糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期核心组方网络药理学机制研究
2.1 研究方法
2.1.1 核心组方药物活性成分及靶点蛋白收集
2.1.2 DN靶点收集
2.1.3 构建“药物-活性成分-靶点”网络
2.1.4 构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein Interaction,PPI)网络
2.1.5 核心靶点基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析
2.1.6 构建“成分-靶点-通路”网络
2.2 研究结果
2.2.1 核心组方药物有效成分及靶点
2.2.2 疾病靶点及与药物交集靶点
2.2.3 “药物-成分-靶点”网络图
2.2.4 交集靶点PPI网络
2.2.5 GO功能及KEGGE通路富集分析
2.2.6 “成分-靶点-通路”网络
2.3 讨论
结论
参考文献
综述 糖尿病肾病中西医诊疗进展
参考文献
致谢