第一篇：药品注册技术审评要求
流式细胞仪配套用检测试剂注册申报资料 技术审评指导原则
一、前言
本指导原则旨为注册申请人准备及撰写流式细胞仪配套用检测试剂注册申报资料提供指导，同时也为技术审评部门对注册申报资料进行技术审评提供参考。
本指导原则是对流式细胞仪配套用检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
二、范围
本指导原则中“流式细胞仪配套用检测试剂”是指标记有特定发光物质(如荧光素、量子点等)、针对各类血细胞或组织细胞分化抗原的单克隆抗体试剂以及相关 的质控品和校准品，这些抗体与血细胞或组织细胞的各类抗原分子特异性结合，与适用的流式细胞仪配套使用，对人血液、骨髓液或其它体液组织标本中的被标记细 胞或分子进行分类和计数。由于多方面差异，本文内容将不包括预期用途为利用流式细胞术进行特异性目的细胞分选的检测试剂。
本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。
三、注册申报要求
(一)综述资料
综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、方法学特征、生物安全性评价、研究结果总结以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办 法(试行)》(以下简称《办法》)和《体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求》(国食药监械[2007]609号)的相关要求。
流式细胞分析是一种在功能水平上对单细胞或其他生物粒子进行定量分析的检测手段，可以在短时内高速分析上万个细胞，并能同时从一个细胞测得多个参数。流 式细胞分析主要靠流式细胞仪和各种特定发光物质标记的单克隆抗体试剂组合检测来实现。流式细胞仪是集电子技术、计算机技术、激光技术、流体理论等技术原理 于一体进行流式细胞分析的仪器，其工作原理为：将待测细胞或微粒进行特异性染色标记后制成细胞悬液标本，在一定气体压力下将待测样品压入流动室，用不含细 胞或微粒的缓冲液(鞘液)在高压下从鞘液喷出，包绕着细胞或微粒高速流动形成圆形流束(鞘流)，依次通过流式细胞仪的检测区域。被荧光染色的细胞在激光束 的照射下产生散射光和激发荧光。前向散射光(forward scatter,FSC)和侧向散射光(side scatter,SSC)检测器把散射光信号转换成电信号，荧光则被聚光器收集，不同颜色荧光被双色反光镜转向不同的光电倍增管(PMT)检测器，把荧光 信号转换成电信号。散射光信号和荧光信号经过放大后，再经过数据化处理输入电脑并储存，根据散射光和荧光信号对细胞或微利进行分类或计数。其中，FSC反 映了细胞体积的大小，SSC则反应细胞部分结构的信息;荧光信号强度代表了所测细胞膜表面抗原的强度或其细胞内、核内物质的浓度。临床流式细胞分析是将流 式细胞分析技术与方法应用于临床医学，与临床疾病的诊断、分型、治疗、预后及预防等相结合的综合应用学科。其应用范围广泛，包括细胞生物学、血液免疫学、 肿瘤学、感染性疾病、造血干细胞移植、器官移植等多个方面。临床流式细胞分析要求实验人员对整个分析系统、各种相关实验技术和方法有深入理解和掌握，并能 对检测结果给予合理的医学解释。
(二)产品说明书
说明书承载了产品预期用途、实验操作方法、检测结果解释以及相关注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学 解释的重要依据，也是体外诊断试剂注册申报的重要文件之一。流式细胞仪检测专业性较强，对产品说明书的编制进行必要的指导显得更为重要。该类产品说明书除 对单克隆抗体试剂做必要的介绍外，还应对样本采集、样本处理及保存、仪器校准、检测质量控制、结果分析等相关步骤做详细描述，以保证分析结果的准确性和可 重复性。
产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性及完整 性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以 规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合相关法规要求及流式细胞分析的特性，下面对流式细胞仪配套用检测试剂说明书的重点内容作详细说 明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。
1.【产品名称】
单色试剂通用名称建议采取以下命名方式：被检标志物名称+检测试剂盒(流式细胞仪法-荧光素)。多色试剂可以结合靶抗原、目标细胞或组织、荧光素及临床预期用途等信息综合判断。
2.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：
(1)适用的样本类型：如全血、骨髓液、组织细胞等，并明确对所需抗凝剂的要求。
(2)待测靶抗原的特征简介，如分子结构、分子量、产生和代谢主要途径、表达细胞等。
(3)与被检标志物相关的临床背景介绍、正常表达情况、异常表达的主要疾病、与其他抗原的共表达情况以及可能的医学解释等。
(4)强调：实验操作人员应接受过流式细胞仪检测的专业培训，具备相关的实验操作资格，实验室应具备合理的生物安全防备设施及防护程序。
3.【主要组成成份】
(1)主要是对特定荧光素标记的单克隆抗体特征的描述，应包括抗体特异性(CD标志)，杂交瘤细胞，免疫球蛋白特征(Ig链)，纯化方式，荧光激发及发射波长，偶联的荧光素，抗体浓度以及其他非抗体成分组成及浓度。
(2)如包括多种不同荧光素标记的单克隆抗体，则应对不同的抗体分别列表详述上述特征。
(3)建议将实验需要但本试剂盒未提供的主要成分进行列举：如与之配套使用的红细胞溶解试剂，稀释剂，细胞/血球计数仪等。
4.【储存条件及有效期】
试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等。以及当试剂表面变化或变质时情况的描述及相关警示。
5.【样本要求】
样本采集和处理的目标是获得均匀的单细胞悬液，同时必须尽量保证细胞的活力和完整性，防止目标细胞的损失。样本操作不宜过度，避免对细胞结构和抗原性造成破坏。故对于流式细胞分析而言，样本处理对实验结果至关重要，应尽量减少由于样本采集或处理不当对实验造成的影响。
在产品说明书中应重点对以下内容予以明确：
(1)所需的样本量、采样方法(对抗凝剂或抗凝管的要求)及样本采集的注意事项，尽量引述相关标准操作规程。
(2)样本处理：溶血洗涤(或非洗涤)、细胞分离和提纯描述、离心和固定等方法;样本保存、转运的条件和方法。
(3)染色前稳定性：即采样后在合理的保存条件下，多长时间内必须进行抗体标记(染色);如果不同抗凝剂样本的稳定时间有差异，则应分别进行阐述。
(4)染色后稳定性：即样本在完成抗体标记后至上机分析前可以稳定保存的条件及期限。最好结合染色前稳定性的要求对上机分析前的稳定性进行综合评价。
(5)避免使用的样本类型，如有微生物污染、乳糜、凝集或细胞活力不达标准等，在一般情况下应避免使用上述样本，除非样本有不可替代性，则应说明处理该种样本的方法，并应在结果报告时明示。
(6)达到最佳染色效果所要求的目标细胞计数。①尽量采用公认的国际或国内标准操作方法进行细胞计数，保证计数准确性;②详述计数与预期不符时应采取的处理方法(浓缩或稀释等);③提醒实验操作人员细胞计数的注意事项。
(7)样本活力要求及评估方法：为避免非活性细胞的非特异性结合，应评估细胞活性并设定有活力细胞的百分比下限，并推荐相关的有活力细胞评估方法。
(8)优化为最佳染色效果所需注意的重要信息;其他有关样本采集、处理及保存的注意事项。
6.【适用机型】所有适用的仪器型号，如对配套用软件有要求也应做特别说明，并提供与仪器或软件有关的重要信息以指导用户操作。
7.【检验方法】对于流式细胞分析而言，实验操作步骤对实验结果的影响至关重要，因此，应详细说明达到最佳染色效果的实验操作各个步骤，包括：
(1)试剂使用条件：温度/湿度条件、试剂用量、染色时间、是否需无菌操作等。
(2)简述试验开始前流式细胞仪的设置方法，校准及质控程序。
(3)详细阐述试验操作步骤、注意事项。如对照的设定方式及类别(同型阴性对照、阳性对照、正常人血细胞对照等)，设门方法举例及代表性数据图示;靶细胞分类计数的方法及步骤、计算公式以及相关注意事项。
(4)校准：适用校准品的生产企业、产品名称及货号等详细信息，校准品的使用方法、推荐的校准周期及相关注意事项。
(5)质量控制：适用质控品的生产企业、产品名称及货号等详细信息，质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等;建议在本部分注明以下字样：如果质控结果与预期不符，提示检测结果不可靠，不应出具检测报告。如质控不合格应提供相关的解决方案。
8.【参考值(参考范围)】
应注明待测标记细胞或分子在常用样本类型的正常参考值(范围)，简单介绍设定该参考值(范围)所选健康人群的特征，如有必要，需对不同年龄段人群、不同性别或具有明确地理差异人群的参考值分别进行详述。
建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考值(范围)”。
9.【检验结果的解释】
由于流式细胞仪分析技术的专业性较强，检测过程中的影响因素较多且同一分析目标在不同人群的表达复杂多样，因此，流式细胞检测的数据分析、结果解释和出 具临床报告经常具有较大的挑战性，结果解释不当可能对病人的诊治造成很大影响。建议负责数据解释和出具报告的实验人员需经过正规的技术培训且有一定的临床 经验，二者结合有助于对实验数据做出合理的医学解释。
产品说明书中的本部分内容应对上述情况进行必要的建议，还应对设门方法、数据分析、异常值处理、临床相关提示等内容做出合理解释。
10.【检验方法局限性】
(1)本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其它实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。
(2)使用该试剂的其他限制，如样本、保存方法、保存时间，特殊患者可能出现的不正确结果，仪器设置不当的影响等。
(3)是否与经其他试剂或仪器获得的同类数据具直接可比性。
11.【产品性能指标】 详述以下性能指标：
(1)精密度：简要说明精密度评价的方法，建议以列表的方式列出批内/批间、日内/日间、运行内/运行间精密度等信息，以标准差(SD)和变异系数(CV)的形式表示精密度研究结果。
(2)线性：包括细胞计数浓度范围和待测目标物阳性细胞百分比浓度范围两类，申请人应至少对其中一个进行合理验证并在此列出，简要注明实验方法、所用仪器及软件等信息。
(3)对比试验研究：简要介绍参比试剂(方法)的信息、所采用的统计学方法及统计分析结果、图示。
(4)分析特异性：有关交叉反应和干扰因素的验证信息。如：对溶血、高脂、黄疸等内源性干扰因子的浓度限值要求(如有必要)，样本中可能存在某些内生物 质与待测抗原有相似化学结构或抗原表位，如自身抗体、蛋白、激素或近期服用的某些药物(如生物制剂)，这些物质可能与试剂中的单克隆抗体发生交叉反应而影 响检测结果，如未进行相关研究也应提供相关警示说明。
12.【注意事项】应至少包括以下内容：
(1)生物安全性警告：接触到的临床样本、质控/校准品、实验废弃物等材料应当作为潜在传染物进行处理，并且采用符合法规的预防措施对其处理。
(2)有关仪器设置的警示，如：流式细胞仪未经正确校准、荧光渗漏未行合理补偿以及检测区域(设门)未精确定位，则可能产生错误的检测结果。
(3)有关试剂准备的注意事项：如冷藏避光保存、切勿冷冻、使用前恢复室温等
(4)针对某些白细胞浓度过高或过低的情况，在样本处理时需采用的特殊处理方式，如血样稀释或细胞浓缩等操作。
(5)试剂特殊成分或操作使用试剂危害性的警告及注意事项：如叠氮化钠、甲醛等;使用不当的处理方式
(6)保证试验结果准确的其他操作注意事项。
(三)拟定产品标准及编制说明
拟定产品标准应符合《办法》和《体外诊断试剂注册申报资料基本要求》的相关规定。另外，对于国产第三类体外诊断试剂，应参考《中国生物制品规程》 (2000年版)，将拟申报产品的主要原材料、生产工艺及半成品检定等内容作为附录附于标准正文后，并在正文的“产品分类”项中引出该附录内容。
该类产品注册检测的技术要求主要包括：准确度、线性、精密度、染色稳定性等相关指标，具体要求的设置应参考相关的国家/行业标准(如有)执行，企业标准要求不得低于国家/行业标准要求。
(四)注册检测
对于首次注册产品，申请人拟定申报产品的产品标准后，应当在国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行连续3个生产批次样品的注册检测。
对于已经有国家参考品的流式细胞检测项目，在注册检测时应采用相应的国家参考品进行,对于目前尚无国家参考品的项目，生产企业应建立自己的质控体系并提供相应的内部参考品。
(五)主要原材料研究资料
应提供主要原材料如单克隆抗体、标记荧光素的选择、来源、制备过程、质量标准和质检报告等研究资料。若主要原材料为企业自行生产，则应详述原材料(主要 是单克隆抗体)的制备及生产过程、杂交瘤细胞的选择、技术指标、质量控制、国际相关权威机构(如国际人类白细胞分化抗原协作组织，HLDA)的认证情况 (如有)等;如主要原材料来自外购，则应详述抗体的名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的有关单克隆抗体后杂交瘤细胞的性能分析或检验证书，详 述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。对荧光染色方法、染料选择依据，多色标记中荧光的交叉重叠验证等研究。
(六)主要生产工艺及反应体系的研究资料
1、生产工艺的研究资料主要包含：
(1)主要生产工艺介绍，可以图表方式(工艺流程图)表示。
(2)生产工艺中关键步骤的质量控制要求及质控方法。
(3)生产工艺的确定资料，如：生产工艺的选择依据，生产工艺的优化过程及方法等。
2、反应体系的研究资料主要包含：
(1)反应原理介绍。
(2)产品说明书中描述的最佳反应条件各步骤的确定方法，包括需要的样本体积、样本的处理、保存时间，反应时间、温度的确定、抗体的用量(重要)、是否需反向加样、溶血/洗涤操作、去除干扰等。
(3)如产品说明书中使用了其他前处理试剂或流式细胞仪、仪器设定方法、或分析软件等达到最佳反应条件，则应将使用这些试剂或仪器的研究内容包含至该项资料中。
(4)应说明配合该产品所使用的分析方法并进行验证，如不同平台方法、不同软件分析、操作注意事项等。
(5)不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。
(6)质量控制：同型阴性对照、正常成人样本对照、商业化阳性质控品、荧光信号与散射光结合对各细胞群的确认等。
(七)分析性能评估资料
企业应提交原厂在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，对于每一项性能的评价，都应包括研究目的、实验设计、可接受标准、实验数据、统计 方法等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括实验地点(实验室)、适用仪器、所用软件、临床样本来源等。对用于多色流式细 胞分析的试剂(如CD3/CD4/CD8淋巴细胞亚群检测试剂)，其待测每个指标(如CD
3、CD4和CD8三个指标)的所有分析性能均应分别进行相关的 验证。分析性能评价的实验方法可以参考相关的CLSI-EP文件或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。
1.准确度
对测量准确度的评价主要包括：与国家标准品(和/或国际标准品)的偏差分析和方法学比对两种方法，企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。
(1) 国家(国际)标准品的检测及偏倚情况
如果研究项目有相应国家(国际)标准品，则使用国家(国际)标准品进行验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。
(2)方法学比对
采用国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批病人样品，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏 倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结 果。
在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本采集及处理的差异、浓度分布范围及不同浓度范围的可接受标准及合理的统计学分析等要素。
2.精密度：
精密度是指在规定的检测条件下，相互独立的测试结果间的一致程度，本类试剂的精密度评价主要考虑细胞计数结果和荧光强度两方面。建议采用多个水平的质控 品用于细胞计数精密度的评价，各个浓度均应在试剂盒的线性范围内且有一定的临床意义(医学决定水平)，通常包括该检测指标的正常范围、异常低值和高值样 本。对于质控品或校准品的精密度评价，应包括其所有质控或校准项目，如荧光信号及散射光要求等。
在进行精密度评价时，除申报试剂本身的影响外，还应对操作者、适用机型、不同软件及实验地点等要素进行相关的验证。企业应制定合理的精密度评价方案，例 如：在每个适用机型上进行至少20天的连续检测，每天至少由2人完成不少于2次的完整运行，每天内两次运行间的时间间隔不少于3小时，从而对批内/批间、 日间、运行内/运行间、不同操作者间的精密度以及各变量综合的总精密度进行评价。除精密度质控品外，建议选择适量临床采集的新鲜病人样本(包括所有适用样 本类型)作为无靶值质控品进行精密度评价，以更好地模仿临床检测环境。
3.线性范围：
本类产品线性主要包括稀释细胞浓度范围和标记抗体阳性细胞的百分率范围两种线性范围。企业可根据实际需要及以往的研究习惯自行选择其中一种对线性的要求 进行验证。企业应对每个测量参数建立合理的线性范围，在建立一个参数的线性范围时，应该尽量将预期测定范围加宽，在合理范围内选择7-11个浓度水平，每 个水平2-4份复制液，取每个浓度水平重复测量的均值用于线性回归分析，依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出最宽的线性范围，拟合回归直线的判定系数 (R2)应大于0.95。
建立稀释细胞浓度线性范围时，所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，建议采用混合血浆或自体血浆进行稀释，同时应考虑多倍稀释可能造成的基 质效应。对于标记抗体阳性细胞百分率的线性范围，建议企业选择经确认的阳性细胞株和阴性细胞株按照恒定的细胞总数将两种细胞进行不同比率的混合，阳性细胞 数与阴性细胞数比例可以从0%到100%不等，从而确认合理的有关阳性细胞百分率的线性范围。
4.特异性：
(1)采用多种方法对申报抗体与靶抗原结合的特异性验证研究，如采用竞争性抑制法、抗体与抗原纯品的结合研究、免疫印迹技术或胞膜抗原的基因转染技术等 方法对抗原抗体结合的特异性进行相关的验证;有关靶抗原的细胞或组织分布特异性的研究，如抗体与不同细胞系的反应谱等。
(2)交叉反应性：验证所申报单克隆抗体除与目标抗原的结合外，是否与样本中可能存在其它内生或外源物质发生交叉反应，如与待测抗原有相似化学结构或抗原表位的蛋白、激素或近期服用的某些药物等。
(3)干扰：本处所指的干扰是指经过生产商指定的样本处理方法后，检测时是否还存在其他影响结果干扰因素或干扰物质。如有，生产商应进行说明并验证，使 用医学相关水平的干扰物浓度进行验证，另外，亦建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度(“最差条件”)条件下进行评价。
(八)参考值(范围)确定资料
应详细描述用于参考值(范围)确定健康人群的地域、年龄、性别等特征，并对统计分析方法进行详细解释。可以参考国内或国际有关参考值(范围)制定的指南文件推荐的方法进行。不同种族、年龄或性别人群如有明显差异应分别进行相关的统计分析并设置不同的参考值(范围)。
(九)稳定性研究资料
稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性(有效期)、高温加速破坏稳定性、运输稳定性以及 开瓶稳定性等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。 对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。
样本稳定性主要考虑染色前和染色后稳定性，前者是指样本采集后至染色(标记)前的稳定性，后者是指染色(标记)后到上机分析前的稳定性。样本染色前、染 色后稳定性需结合试剂的稳定性研究综合进行考虑。可以在合理的温度范围内选择多个时间点(应至少包括范围的上限和下限温度)，每间隔一定的时间段对采集样 本或标记后样本进行全性能的分析验证，从而确认样本染色前和染色后的合理保存条件和有效期。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。
(十)临床试验研究
1.样本例数
考虑到流式细胞仪配套用检测试剂种类繁多、临床用途广泛但主要原料、生产工艺及检测原理等非常相似的特点，该类试剂临床试验研究的总样本数为不少于500例。
2.临床研究单位的选择
流式细胞仪配套用检测试剂的临床研究应在三家以上(含三家)省级医疗卫生单位进行，对于特殊使用目的产品可以在相应的市级以上专科医院或其它诊疗机构开 展临床研究。建议在国内不同城市选择临床单位，尽量使各单位的临床样本有一定地域代表性;临床研究单位须具有流式细胞仪专业的技术人员及相应的仪器设备， 确保该项研究的实施。实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节(仪器、试剂、质控及操作程序等)，熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和参比试 剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。流式细胞仪检测的专业性较强，实验操作人员须接受过流式细胞 仪技术的专业培训，并经过考核合格后上岗，具备实验室检测和临床病情相结合的流式细胞仪相关的检测经验，
3.研究方法
(1)境内已有同类试剂批准上市产品的临床研究：
选择中国境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用拟申报产品(以下称考核试剂)与之进行对比试验研究，证明考核试剂与已上市产品等效或优于已上市产品。
(2)境内尚无同类试剂批准上市的产品临床研究：
可以选择国外已上市、普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用考核试剂与之进行对比试验研究，证明本品与对照试剂等效或优于对照试剂。同时，还应 结合每个患者的临床病情对申报试剂的检测结果进行综合判断，如有必要，需对研究对象进行相关的跟踪监测研究，以综合判断申报试剂的检测结果，验证其与临床 病情的一致性。
4.试验方案
临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应基本一致， 且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确 说明原因。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程， 尤其是数据收集过程。
5.临床病例选择
绝大多数采用流式细胞仪方法检测的血细胞或组织细胞抗原对于疾病诊断的灵敏度和特异性较低，与器官/组织定位、疾病良恶性区分以及与病情的进展程度虽有 一定关联但多无明确的量值-病情相关关系，而且，多数情况下，该类试剂在用于病变的诊疗时需要多个标记物组合检测才能体现其临床意义。因此，在进行临床研 究时，除有针对性选择目的性较强的病例外，还应选择部分其他相关的抗原表达类似或需鉴别诊断的病例。
临床研究试验中应包括对部分来自正常健康人群的样本作为正常对照。验证试剂的正常参考值(范围)，比较正常组和疾病组结果，以便对申报产品的临床性能做 出全面分析。建议对健康人群例数的选择以不超过50例为宜。对于新试剂或临床意义有待明确的试剂，可适当增加正常样本数。不管是健康人群或不同病种的患 者，每一组受试者的最小入选人数均须满足统计学分析的基本要求。
6.结果差异样本的验证
在数据收集过程中，对于两种试剂的检测结果有明显差异的样本，应采用临床上普遍认为质量较好的第三种同类试剂或其他标准方法进行验证试验，同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。
7.统计方法：对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、ROC曲线分析等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对实验试剂和 对照试剂的两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数(r值)或判定系数(R2)、回归方程斜率及y轴截距等指标。在临床研究方案中应明确统 计检验假设，即评价实验试剂与对照试剂是否等效的标准。
8.临床试验结果报告
根据《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、 结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。
(1)临床试验总体设计及方案描述
①临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍;
②病例纳入/排除标准、不同病种的预期选择例数及健康人群的选择标准;
③样本类型，样本的收集、处理及保存等;
④统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。
(2)具体的临床试验情况
①考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息;
②对各研究单位的病例数、病种分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比;
③质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收(或测量值)、抽查结果评估;
④具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的校验等。
(3)统计学分析
①数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。
②相关性和一致性分析
用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是考核试剂结果，x是参比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判定系数，同时应给出b的95%(或99%)置信区间，定量值结果应无明显统计学差异。
另外考虑到某些检测指标在不同的样本浓度区间、不同年龄段人群或不同疾病来源的样本可能有较明显的差异，因此，如有必要，建议以上述相关要素为依据分组并对各组数据分别进行统计分析，以更好的验证两种试剂的相关性。
(4)讨论和结论
对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。
四、名词解释
1.准确度(accuracy)：一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。
2.精密度(precision)：在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示，如标准差(SD)和变异系数(CV)。
3.线性(linearity)：在给定测量范围内，给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。
4.分析特异性(analytical Specificity)：测量程序只测量被测量物的能力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估 的潜在干扰物清单来描述，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度(潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物)。
五、参考文献：
1.《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》(国食药监械[2007]229号)
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4.NCCLS EP9-A2：Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline-Second Edition (September 2002).
5.NCCLS EP5-A2:E, valuation of Precision Performance of Clinical Chemistry Devices;Approved Guideline-Second Edition(August 2004).
6.NCCLS EP6-A: Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline.
7.H20-A2:Reference Leukocyt (WBC) Differential Count (Proportional) and Evaluation of Instrumental Methods; Approved Standard—Second Edition.
8.H42-A2:Enumeration of Immunologically Defined Cell Populations by Flow Cytometry; Approved Guideline—Second Edition.
9.H43-A2:Clinical Flow Cytometric Analysis of Neoplastic Hematolymphoid Cells: Approved Guideline—Second Edition.
10.H44-A2: Methods for Reticulocyte Counting (Automated Blood Cell Counters, Flow Cytometry, and Supravital Dyes); Approved Guideline—Second Edition.
11.H52-A: Fetal Red Cell Detection; Approved Guideline.
12.ILA26-A: Performance of Single Cell Immune Response Assays; A pproved Guideline.
13.王建中：《临床流式细胞分析》，上海科学技术文献出版社
14.杜立颖，冯任青：《流式细胞术》，北京大学出版社
15.冯仁丰，《临床检验质量管理技术基础》(第二版)，上海科学技术文献出版社
16.《中国生物制品规程》(2000年版)，化学工业出版社
第二篇：药品注册资料整理要求及注册程序
药品注册申请程序及资料整理要求
申报资料整理要求
申报资料完成后课题组应向注册部提供1套原件，2+1套资料袋。其中1套原件交省局(注册部负责更换资料)，注册申请表、研制情况申报表各5份(公司公章由注册部统一盖)，应同时提供注册申请表的电子版，注意申请表应为RVT格式。
补正资料通知下达后，需补正的资料请交1套给注册部，其余6+1套资料课题组自行补正，寄送资料1周前注册部通知课题组提交全部资料(包括纸质资料和全部资料的pdf文件)，由注册部负责替换、存档。
补充申请：国家审批的，提供资料3套，申请表5份。省局审批的，提供资料1套，申请表5份。
化学药品6类：
申报时应提供药品注册申请表、药品研制情况申报表、药品生产现场检查申请表(生产时间应安排在递送资料2周后)各5份。应提供单独的生产工艺规程，以便进行生产现场检查。生物等效性试验完成后，填写研制情况申报表(仅需填写临床信息)，提交5套临床资料(其中3套要求完整图谱)。
申报生产时，要对临床批件中所提意见进行答复，答复意见放在资料最上方。
6类药的化学名称应与所仿制的品种完全一致(以申报时国家局网站公布的名称为准)。注射剂不需
29、30号资料。其他制剂需准备生物等效性临床方案。
复方固体制剂：主要活性成分按等比例增减的，辅料种类不改变，按照不同规格进行申报;主要活性成分不等比例的，按照不同品种进行申报。
注册申请表的填写：
一个规格填写一份注册申请表，研制情况申请表也是一个规格一份表。不同规格可只准备同一套资料。
原料为化药3类，制剂为化药6类的，申请表中原料的申报阶段为生产。 如需减免临床，资料3中应提供依据。
如需特殊审批，应填写特殊审批申请表，并按照《药品注册管理办法》中相关规定准备单独成卷资料。申报化学1类药和肿瘤、艾滋治疗药物均需申请特殊审批。
申请表15项应将同期申报的原料和其它规格的情况填写清楚。如申报品种为改变酸根、碱基的，前期已申报同类品种的，也应在15项填写。
16项包材应按照YBB标准名称填写完整。
19项所用辅料有型号规格区分的，应在表格中注明
28项中，生产地址应与生产许可证中登记的地址完全一致。 33项应填写所有委托试验的研究机构，请勿遗漏。
研制情况申请报表的填写：(请务必区分临床前用表和临床后用表)
表中研究地点应填写具体地址(**市**路**号**幢);
药学研究 注明样品检验机构(单独一行) 样品试制栏中将所有批次样品填写清楚
委托研究机构应填写清楚，结构确证、药理毒理、药效、临床研究机构、动物药代、人体药代，如委托单位某些项目又委托了其他机构进行试验，必须全部填写。
药学研究所需试验设备需填写稳定性留样所用恒温恒湿箱
药品注册生产现场检查申请表的填写：
生产时间应按批号分开，填写具体工序，关键工序时间应详细，以便省局领导安排检查时间。
所有表格均需加盖骑缝章。
送检样品的准备：
最小包装(铝塑板、安瓿、小瓶等)上必须贴标签，必须提供所有对照品并填写对照品说明表，提供1套申报资料，提供单独的质量标准、无菌(微生物)验证报告、细菌内毒素验证报告并加盖骑缝章。必须使用申报资料中的包装材料。
送检样品的量：
小针和粉针
每批3×100支
片剂和胶囊
每批3×200片/粒
输液
每批3×40瓶
原料
每批3×20g，20g应分做8个独立包装，如标准中有无菌检验，应按制剂规格装西林瓶30瓶。
送检样品的外包装：3个批号的1倍量装1箱，每个批号之间要分隔开 。
资料2
应提供
1、 所有申报单位的营业执照、机构代码证
研制过程中涉及公司名称地址变更的，应提供变更的审批意见证明性文件(可向注册部索取)。
生产单位的生产许可证副本(包括全部变更记录)，原料注册分类为化学药品6类的，应提前通知品质部进行生产许可增项。
GMP证书(原料、未通过认证的新制剂不需提供)
对他人专利不构成侵权的声明
专利检索报告
包装材料注册证
申请商品名应提供商标注册证
应提供研制情况申报表中写明的全部批次的原料来源证明;
原料药需应提供主要起始原料的供货协议，
原料应提供主要起始原料的合成工艺证明、协议、发票、出厂检验报告 制剂应提供原料合法来源
应提供所有委托试验协议复印件 资料5
有效期去掉“暂定”二字
如参考国外说明书，应提供全文译稿
S.2,P.2
化学药品6类或报生产，应提供工艺验证方案和验证报告
注射剂应提供完整的灭菌工艺验证资料
S.5,P.5
应提供无菌(微生物)验证资料、细菌内毒素验证资料 S.4
资料装订顺序：1-注册证
2-生产厂家的营业执照 3-生产许可证 4-GMP证书
5-出厂检验报告和自检报告
进口辅料需提供发票和进口商资质
所用辅料有型号规格区分的，应在资料中注明。
原始记录：
实验人员签名，与申报资料一致。 原始记录忌“同前”，应将参考文献附在记录中，特别是条件摸索阶段，应有明确试验设计。忌第一次实验即使用打印稿。
资料中提到的一定要在原始记录中找的到。 色谱柱要标明
型号、批号或编号 滴定液要有批号，领用记录 修改应签字
注册工作程序
1、递送资料时省局出具资料签收单1份;
2、 5个工作日内出具补正通知书;
3、 补正资料完成后，出具受理通知书和缴费通知书，如不需补正，则直接出具受理通知书和缴费通知书;
4、 审评会
审评会视具体情况而定，可能与其他厂家集中审评，也可能单独安排审评。单独安排审评时，则与药学研究部分现场考核同时进行。
5、 现场考核
包括委托试验在内所有研究工作均需进行现场考核，重点核对资料与原始记录的一致性，原始记录的真实性，需准备所有批次原材料购买证明、仪器使用记录，所有批次试制样品剩余量备查，现场核查前，所有样品不得销毁。 对委托试验单位的核查可能委托试验单位所在地药监人员核查，届时核查通知将直接下发试验单位，试验联络人员应保证所有原始记录完整，有完整试验报告提供给核查人员，同时向注册部反馈具体核查日期。
现场核查完成后，省局出具现场核查意见表5份，被核查单位负责人签字并加盖公章后交省局。
申报临床不需抽样检验。
申报生产抽样3批，省局出具检验通知单，样品送省所检验，课题组应提供所有对照品，并填写检验/检测用对照物质说明表，注射剂应提供无菌验证报告、口服制剂提供微生物验证报告。
6、生产现场检查
化学药品6类需进行生产现场检查，为动态核查，在线抽取3批样品进行注册检验。
7、审评及核查结束后，省局出具审查意见表。资料由省局直接寄送国家局，由药品审评中心组织专家进行审评，企业可根据受理号查询进度。
注意：资料寄送国家局之前，均可进行合理更换，课题组应及时与注册部沟通。
注册申报资料任务分工
药学课题组
负责化药资料1~
7、CTD资料(中药资料1~18)的完整性; 药理事务部
负责化药资料16~27(中药资料19~28)的完整性; 医学事务部
负责化药资料28~32(中药资料29~33)的完整性。 资料要求：内容完整，核对无误，复印清晰，装订完整，封皮盖章清晰，做好目录后独立装袋，袋封皮标明装袋资料编号。 药理、临床部分资料完整后交药学课题组长汇总后同时提交注册事务部。
第三篇：药品注册形式审查一般要求
附件一：
药品注册形式审查一般要求
(试 行)
第一部分 新药申请
一、文件审查
(一)申请临床试验 1.《药品注册申请表》
该表是申请人提出药品注册申请的基本文件，同时也是药监部门对该申请进行审批的依据，是省级药品监督管理部门(以下简称省局)对药品注册申请进行形式审查的重点，其填写必须准确、规范，并符合填表说明的要求。
(1)注册分类
① 新药注册分类详见《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)附件
一、附件
二、附件三。
②生物制品增加新适应症的，注册分类和申报资料的要求按照该药品相应的新药注册分类要求执行。
③新药改剂型的注册申请，同品种已有受理的，按照《办法》第五十一条的规定，该申请应与已受理的同品种首家的注册分类一致。
1 ④ 使用进口化学原料药生产的制剂获得新药保护期或者过渡期后，若该原料药尚无境内企业获准生产，同品种其他申请人申请在境内生产该化学原料药及其获保护制剂的，该制剂应当按照该制剂原新药类别和要求提出申请，省局和我局按照《办法》的程序受理和审批。
(2)申报阶段
除按照相关规定直接申报生产的情形外(如大小针互换、中药改剂型无质的变化者)，其他申请(包括自行要求免临床试验的)，仍应选择 “临床试验”阶段，省局应当在受理通知书上注明“经技术审评和审批后再确定是否免临床试验”。
(3)附加申请
① 同时申请非处方药注册的，应当符合《办法》第一百一十九条
(二)和
(三)的规定，即：
a) 经国家食品药品监督管理局(以下简称国家局)确定的非处方药改变剂型;
b) 使用国家局确定的非处方药活性成份组成新的复方制剂。
② 申请减免临床试验：在药品注册申请表中的附加申请事项中选择减或者免临床试验，并在临床试验资料综述中阐明依据。
(4)药品名称
① 化学药品的命名应当符合《中国药品通用名称》(国家药典委员会编)或国家药典委员会以其它方式确定的药品通用名称，新命名的复方制剂，应认真查询数据库，避免同名异方或同方异名的出现;
② 中药的命名应认真查询数据库，避免同名异方或同方异名的
2 出现;
③ 生物制品的命名应当符合中国药典以及中国生物制品规程的命名原则;
④ 提出新药注册申请的化学药品和生物制品，可以在《药品注册申请表》填写拟申请使用的商品名称。
⑤ 品种的申报资格：必须根据规范的药品名称仔细查询有关数据库，全面了解有无申报限制，如新药临床公告、同品种已有生产或进口、药品专利、专项限制(暂停受理品种、含禁用药材品种、特别提示品种)等。对于药品行政保护品种或申请人认为对已有专利权不构成侵权的品种也应关注，并在审查意见中特别注明。
(5)规格
申请注册的药品有多个规格的，应当根据提交资料是否独立成套确定规格项填写一个或多个规格：各规格独立成套的，一表一规格，各自发给受理号;各规格资料共用一套的，一表填入多个规格，只发给一个受理号。有多个包装规格的填写在一份申请表内。合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同的，按照不同的包装规格管理，填写同一份申请表。
(6)原料药
制剂涉及各原料药均应填写，填写“另行申报”时尚没有受理号的，要及时给予补入受理号。
(7)申请人
按照《办法》第六条的规定，境内药品注册申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，因此申请人机构名
3 称均应填写符合经合法登记的机构名称。
① 申请新药注册的，除简单改剂型、增加新适应症的以外，必须填写申请人机构2(新药证书申请人不得空缺)。与机构1一致的，也应再次填写;未取得相应生产范围《药品生产许可证》的药品生产企业，不得作为机构1填写。
②《药品注册申请表》中的注册地址应与其机构登记证明性文件(如营业执照、事业法人登记证等)中的住所一致，《药品注册申请表》中的生产地址应与《药品生产许可证》的该剂型生产地址一致。
(8)申请机构签章
认真审核各申请机构的名称、公章、法定代表人签字、日期。需要由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件。申请机构加盖的公章须与其机构名称完全一致。
(9)省局对申请表的审查
省局应当对《药品注册申请表》进行认真审查，以确保项目填写符合要求。《药品注册申请表》须由审查经办人签字并注明日期，填写原始编号、申请编号和受理号，必要时填入并录入与制剂相关原料药受理的受理信息。原始编号的编写应符合下列要求：
① 新编原始编号：申请临床试验或免临床直报生产的新的注册申请，编写新的原始编号;
② 使用原受理号：对完成临床试验报生产，应采用原临床受理号;对生产批件上有原始编号的，补充申请时应采用该原始编号;
(10)其他
4 《药品注册申请表》各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，加盖申请人骑缝章。 2. 证明性文件
(1)申请人资格证明文件
① 药品生产企业：有效的《药品生产许可证》、营业执照及其变更记录页、《药品GMP认证证书》，均为复印件。注意核对名称、地址、效期、生产范围。对新开办企业或新车间，应取得相应生产范围的《药品生产许可证》后方可申报生产，填写《药品注册申请表》中的机构1，否则只能申请新药证书。
② 新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更记录页等由登记管理机关依法出具的登记证明，可为复印件。
申报特殊品种(如青霉素类、头孢类、化学合成激素类、抗肿瘤类等)制剂生产的，《药品生产许可证》生产范围应有相应的剂型范围，并注明与申报品种一致的药品类别，《药品GMP证书》的剂型生产范围应与生产许可证一致;新开办企业、新建车间或新增剂型的，在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后方可申报生产。
(2)专利及其权属状态
申请人必须提供有关该药品的专利查询情况，以证明该申请不涉及侵犯他人已有的专利权。对查到他人在中国有专利的，应详细说明有关情况，解释不侵权的理由。不论是否自身有中国专利，都应当提供相关查询情况，并保证不侵犯他人专利权，承诺对可能的侵权后果承担全部责任。
(3)特殊药品(麻醉药品、精神药品、放射性药品)
5 需提供由国家局药品安全监管司发给的立项批件。
鉴于放射性药品研制过程的特殊性，省局受理这类注册申请后，对需要进行现场核查、原始资料审查和抽取药品注册检验样品工作的，应当专文报告国家局药品注册司，由国家局药品安全监管司派员共同参加有关工作，其药品注册检验工作由中国药品生物制品检定所承担，其他程序和要求按照《办法》执行。
(4)药包材注册证明文件
直接接触药品的包装材料和容器《药品包装材料和容器注册证》复印件或《进口药品包装材料和容器注册证》复印件。该药包材尚未批准注册的，应提供注册受理通知单。应注意不得使用天然胶塞，不得使用安瓿装粉针剂。
(5)委托试验
应提供申请人与被委托机构的合同书，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
(6)商标查询单或商标注册证
商标注册受理通知书不能作为申请商品名的依据。
(7)证明性文件变更
提供的证明性文件发生变更的，应提供批准变更的证明。
(8)原料药的合法来源
①直接向原料药生产企业购买已取得药品批准文号原料药的，需提供下列文件：
a) 原料药生产企业的合法登记文件:《药品生产许可证》、《药品GMP证书》、营业执照;
b) 原料药的批准证明文件：如《药品注册批件》、《药品注册证》、
6 统一换发药品批准文号的文件等。
c) 原料药的质量标准及原料药出厂检验报告(检验标准应与提供的标准一致);
d) 购货发票：原料药如属赠送的，应提供原料药生产企业出具的相关证明;
e) 购销合同或供货协议复印件。
②申请人向原料药经销单位购买原料药的，除需提供上述文件以外，还需提供经销商与原料药生产企业的供货协议复印件，并应注意有无对销售对象的特别限制。
③使用进口原料药的，应提供以下文件：
a) 进口原料药供货商合法登记证明文件：营业执照和《药品经营许可证》复印件;
b) 《进口药品注册证》或《医药产品注册证》复印件; c) 口岸药检所的进口检验报告书复印件。应注意检验报告书中的注册证号与《进口药品注册证》或《医药产品注册证》一致;
d) 购货发票复印件：发票日期和购买数量与现场核查报告的日期和试制量不能出现矛盾;
e) 购销合同或供货协议复印件;
f) 报验单位与进口原料药供货商不一致的，还需提供进口报验单位与进口原料药供货商之间的供货协议复印件。
注：直接从国外进口原料药的制剂注册申请人，除应提供上述文件b)、c)外，应注意：
原料药的一次性进口药品批件仅可作为合资药厂对其国外母公司制剂申请国内新药注册临床前研究的原料药合法来源，申请
7 生产时应提供原料药进口注册受理通知书;其他申请人申请制剂新药临床试验时，应提供申请原料药进口注册的受理通知书。
④ 原料药与制剂同时申请，原料药和制剂生产企业不一致的，应提供原料药和制剂生产企业之间的供货协议或合作开发协议，申报相同剂型的原料药来源不能有相同的原料药申请人。
(9)中药未公开处方的合法来源
对未公开处方的中药改剂型的，申请人应注明其完整处方来源，并提供相应证明。
(二)申请生产
对申请表、证明性文件和申报资料的审查要求与申请临床试验者相同。特别对于申报阶段、注册分类和申请资格等应当注意下列事项：
1.免临床直接申请生产
(1)中药注册分类8改剂型，如属工艺没有质的改变，申请人提出免做临床试验，且申报资料和样品符合《办法》报生产要求的，申报阶段即可确定为“生产”。
(2)化学药品5类大小针互换，符合免临床试验要求的，申报阶段可确定为“生产”。
(3)化学原料药3类+制剂6类的申请，其原料药可以申请免临床。按照《办法》附件二的要求，同时申请化学药品3类原料药和化学药品6类制剂的注册，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求，申请人应包括药品生产企业(机构1)，并具有原料药的生产范围，同时应试制不少于3批中试以上规模的样品。
(4)对免临床直接申请生产的品种，受理时必须注意查询有无
8 “关门”情况。对可能即将“关门”的品种，应当在受理前将最后的数据查询结果页面打印下来，作为未关门的凭据，附在受理通知书之后，以备日后核查。 2. 临床试验完成后申请生产
(1)对同品种首家2002年9月15日前批准临床试验的或发布过停止受理同品种临床公告的，申请生产时，注册分类应与原临床批件中的分类一致;
(2)对2002年9月15日至2002年12月1日之间批准临床试验的药品，未因同品种进口改变注册分类的，申请生产时应与其临床试验批件或审批意见通知件注册分类一致。
(3)对2002年9月15日以后批准同品种首家临床的，申请生产时，注册分类应与原临床批件中的分类一致，但应当注意查询进口数据中有无同品种批准进口注册。如有，则应退回申请人，要求其按照已有国家标准药品注册要求重新提交申请，方可受理。
(4)完成临床试验后，申请人除按规定提交申报资料外，应注意提交下列文件：
① 重新填写的《药品注册申请表》;
② 临床试验批准文件：申请新药证书或生产，应当提供已获得的临床试验批件或审批意见通知件、批复等复印件;
③ 申请新药原料药的，应提供中国药品生物制品检定所出具的制备标准品的原材料受理单;
④涉及申请人更名(主体不变)、增报生产单位的，应提供变更情况说明和变更理由，与新增申请人的合作协议。
9
二、报送国家局文件资料的要求
(一)应提供的文件和申报资料 1.《药品注册申请表》; 2.药品注册受理通知书;
3.《药品研制情况申报表》和《药品研制情况核查报告表》; 4.省局审查意见;
5.如有已完成的药品注册检验报告，可附入; 6.按项目编号排列的申报资料。
(二)形式要求
1.按“2+1”套报送。其中2套全套原件，1套综述资料复印件。每套装入相应的申请表及审查文件。
2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损，使用受理软件打印档案袋封面，贴于正面和底边。注意检查封面是否标记了必须一并审评的原料药或制剂的受理号。 3.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、项目名称、研究单位及人员有关项目、各申请机构名称等，注意研究单位签字盖章(原料药结构确证资料可在图谱上加盖确证单位公章)。资料和文件统一使用A4规格纸张。
4.申报资料所附图片必须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式。
第二部分 已有国家标准药品的申请
一、文件审查
(一)品种的申报资格
是否可以作为已有国家标准药品申报及有关申报限制，是审查已有国家标准药品注册申请的首要关注点。 1.可以作为已有国家标准的药品包括：
(1)1998年以后的进口药品;
(2)下述国家药品标准收载的药品：中国药典、中国生物制品制造检定规程、原卫生部部颁标准、局颁标准、新药转正标准。 2.不可以作为已有国家标准的药品包括：
(1)仅批准过一次性进口的药品以及仅在1997年12月31日前取得过进口药品注册证书的药品;
(2)尚未颁布为正式标准的新药试行标准、中成药地方标准整顿后颁布的试行标准、化药地标升国标后颁布的试行标准。申请人提供的所谓“转正标准”样稿，必须以国家药品标准颁布件形式或国家药典委员会网站消息形式等确认其已经颁布，方为有效;
(3)申报限制：如新药监测期、新药临床公告、新药保护期、新药过渡期以及中药品种保护期内的品种，在中国专利期满前两年以前提出的申请，专项限制(例如含马兜铃酸等禁用药材的中药，含PPA、盐酸曲马多等的品种，处于标准提高过程中的一些中西药复方品种，3年或者5年内重新申请的曾被依法撤销了批准文号的品种， 11 特别提示品种)，正式授予国家保密的品种等。对于药品行政保护品种或申请人认为对已有专利权不构成侵权的品种也应关注，并在审查意见中特别注明。
(二)《药品注册申请表》
该表是申请人提出药品注册申请的基本文件，同时也是药监部门对该申请进行审批的依据，是省级药品监督管理部门(以下简称省局)对药品注册申请进行形式审查的重点，其填写必须准确、规范，并符合填表说明的要求。 1.附加申请
(1)同时申请非处方药注册的，应当符合《办法》第一百一十九条
(一)的规定，即“已有国家药品标准的非处方药的生产或进口”，并在申报资料3中阐明申请依据。
(2)申请减免临床试验：在药品注册申请表中的附加申请事项中选择减或者免临床试验，并在临床试验资料综述中阐明依据。
2、药品名称
药品名称应当与已有的国家药品标准中的药品名称一致。
对于只有进口药品上市、首次申请国产的化学药品，其命名应当符合《中国药品通用名称》(国家药典委员会编)或国家药典委员会以其它方式确定的药品通用名称;生物制品，其命名应当符合中国药典以及中国生物制品规程的命名原则;新命名的复方制剂，应认真查询数据库，避免同名异方或同方异名的出现。
已有国家标准药品不允许使用商品名称。 3.规格
申请注册的药品有多个规格的，应当根据提交资料是否独立
12 成套确定规格项填写一个或多个规格：各规格独立成套的，一表一规格，各自发给受理号;各规格资料共用一套的，一表填入多个规格，只发给一个受理号。有多个包装规格的填写在一份申请表内。合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同的，按照不同的包装规格管理，填写同一份申请表。 4.原料药
制剂涉及各原料药均应填写，填写“另行申报”时尚没有受理号的，要及时给予补入受理号。 5.申请人
按照《办法》第六条的规定，境内药品注册申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，因此申请机构名称均应填写符合规定的机构名称。
(1)申请已有国家标准药品注册的，只能填写申请人机构1。其应当是持有《药品生产许可证》(须有相应生产范围)和《药品GMP证书》的药品生产企业;未取得《药品生产许可证》的任何机构，均不作为已有国家标准药品的申请人。
(2)《药品注册申请表》中的注册地址应与其机构登记证明性文件(如营业执照、事业法人登记证等)中的住所一致，《药品注册申请表》中的生产地址应与《药品生产许可证》的生产地址一致。 6.申请机构签章
认真审核申请机构的名称、公章、法定代表人签字、日期。需要由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件。
13 7.省局对申请表的审查
省局应当对《药品注册申请表》进行认真审查，以确保项目填写符合要求。《药品注册申请表》须由审查经办人签字并注明日期，填写原始编号、申请编号和受理号，必要时填入并录入与制剂相关原料药受理的受理信息。 8.其他
《药品注册申请表》各页的数据核对码必须一致，并加盖药品注册申请人骑缝章。
(二)证明性文件 1.申请人资格证明文件
(1)有效的营业执照、具有相应生产范围的《药品生产许可证》及其变更记录页、《药品GMP证书》的复印件;新开办企业或新建车间、新增生产范围，也应当取得相应生产范围的《药品生产许可证》后方可申报。
(2)申报特殊品种(如青霉素类、头孢类、化学合成激素类、抗肿瘤类等)制剂注册的，《药品生产许可证》生产范围除有相应的剂型范围，还应注明与申报品种一致的药品类别，《药品GMP证书》的生产范围应与生产许可证一致。
(3)申请原料药注册的，无论是否新开办企业或新建车间、新增生产范围者，其《药品生产许可证》生产范围均应包含原料药。 2.专利及其权属状态
申请人必须提供有关该药品的专利查询情况，以证明该申请不涉及侵犯他人已有的专利权。对查到他人在中国有专利的，应详细说明有关情况，解释不侵权的理由。不论是否自身有中国专利，都
14 应当提供相关查询情况，并保证不侵犯他人专利权，承诺对可能的侵权后果承担全部责任。 3.中药品种保护状态查询
申请已有国家标准的中药注册，申请人需提供近1个月内从国家中药品种保护委员会办公室网站()有关查询页面打印的同品种中药保护状态查询单。由于中药保护状态查询单只能表明查询时的中药品种保护的状态，受理时必须在受理通知书中明示：在已有国家标准药品注册审批期间，有同品种首先取得中药保护的，该已有国家药品标准注册申请不予批准。 4.特殊药品(麻醉药品、精神药品、放射性药品)
需提供由国家局药品安全监管司发给的立项批件。
鉴于放射性药品研制过程的特殊性，省局受理这类注册申请后，对需要进行现场核查、原始资料审查和抽取药品注册检验样品工作的，应当专文报告国家局药品注册司，由国家局药品安全监管司派员共同参加有关工作，其药品注册检验工作由中国药品生物制品检定所承担，其他程序和要求按照《办法》执行。 5.药包材注册证明文件
直接接触药品的包装材料和容器《药品包装材料和容器注册证》复印件或《进口药品包装材料和容器注册证》复印件。该包材尚未批准注册的，申请人应提供注册受理通知书。应当注意不得使用天然胶塞以及不得使用安瓿包装粉针剂。 6.委托试验
应提供申请人与被委托机构的合同书，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
15 7.证明性文件变更
提供的证明性文件发生变更的，应提供批准变更的证明。 8.原料药的合法来源
(1)直接向原料药生产企业购买已取得药品批准文号原料药的，需提供下列文件：
①原料药生产企业的合法登记文件:《药品生产许可证》、《药品GMP证书》、营业执照;
②原料药的批准证明文件：如《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发药品批准文号的文件等。
③原料药的质量标准及原料药出厂检验报告(检验标准应与提供的标准一致);
④购货发票。原料药属于赠送的，应提供原料药生产企业出具的相关证明;
⑤购销合同或供货协议复印件。
(2)申请人向原料药经销单位购买原料药的，除需提供上述文件以外，还需提供经销商与原料药生产企业的供货协议复印件，并应注意有无对销售对象的特别限制。
(3)使用进口原料药的申请人，应提供以下文件：
①进口原料药供货商合法登记证明文件：营业执照和《药品经营许可证》复印件;
②《进口药品注册证》或《医药产品注册证》复印件;
③口岸药检所的进口检验报告书复印件。应注意检验报告书中的注册证号与《进口药品注册证》或《医药产品注册证》一致;
④购货发票复印件：发票日期和购买数量与现场核查报告的日
16 期和试制量不能出现矛盾;
⑤购销合同或供货协议复印件;
⑥报验单位与进口原料药供货商不一致的，还需提供进口报验单位与进口原料药供货商之间的供货协议复印件。
(4)原料药与制剂同时申请注册，原料药和制剂生产企业不一致的，应提供原料药和制剂生产企业之间的供货协议或合作开发协议，且对一个相同制剂，原料药只能提供给一个申请人。 9.中药未公开处方的合法来源
仿制未公开处方的中药，申请人应注明其完整处方来源，并提供相应证明。
二、报送国家局文件资料的要求
(一)应提供的文件和资料 1.《药品注册申请表》; 2.药品注册受理通知书;
3.《药品研制情况申报表》和《药品研制情况核查报告表》; 4.省局审查意见;
5.如有已完成的药品注册检验报告，可附入;
6.按项目编号排列的申报资料。注意要求申请人将所依据的正式国家标准的复印件放入1号申报资料中。
(二)报送资料的形式要求
1.申报资料：按“2+1”套报送。其中2份全套原件，1份综述资料复印件。
2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损，使用受理软件打印档案袋封面，贴于正面和底边。注意
17 检查封面是否标记了必须一并审评的原料药或制剂的受理号。 3.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、项目名称、研究单位及人员有关项目、各申请机构名称等，注意研究单位签字盖章(原料药结构确证资料可在图谱上加盖确证单位公章)。资料和文件统一使用A4规格纸张。
4.申报资料所附图片必须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式。
5.按照原《仿制药品审批办法》申请仿制的品种，临床试验完成后应按照已有国家标准药品注册要求填写《药品注册申请表》，并按照《办法》附件的要求提供证明性文件及临床试验资料。资料份数为2份。
6.申请人原提出的新药申请，在批准进行临床试验时被确定为已有国家标准药品申请的，完成临床试验后应当按照已有国家标准药品注册重新填写《药品注册申请表》，按照《办法》附件的要求提供已有国家标准药品注册的全套申报资料。资料份数按“2+1”报送。原申请没有填写机构1的，应当注意在2号申报资料中说明申请人变更情况，并附技术转让协议等文件原件。
第三部分
药品补充申请
一、文件审查
(一)《药品补充申请表》
该表是申请人提出药品注册申请的基本文件，同时也是药监部门对该申请进行审批的依据，是省级药品监督管理部门(以下简称省局)对药品注册申请进行形式审查的重点，其填写必须准确、规范，并符合填表说明的要求。 1.注册事项
① 一份《药品补充申请表》中可以同时填报多项由同一技术审评部门(指国家药典委员、药品审评中心、中国药品生物制品检定所)审评的注册事项;报不同技术审评部门的申请事项应分别填写不同的《药品补充申请表》，作为不同申请，分别报送。
② 《办法》附件四注册事项中未列事项，可选“其他”项，并填入事项说明。 2.药品名称
应与药品批准证明文件一致;修改药品名称的申请，此处填写新的药品名称，并在“其他”事项注明“修改药品名称”。
多个品种申请同一事项、且无需技术审评的，可一并申请，填写一张申请表。填写方式为“××××××等25个品种”，并应提供品种目录表(列明：药品名称、规格、批准文号等)。例如省局审批报国家局备案事项、集团内品种调整等。 3.规格
19 应与药品批准证明文件一致，变更规格的申请，此处则填写新的规格。
申请多个规格的，应当根据提交资料是否独立成套确定规格项填写一个或多个规格：各规格独立成套的，一表一规格，各自发给受理号;各规格资料共用一套的，一表填入多个规格，只发给一个受理号。有多个包装规格的填写在一份申请表内。合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同的，按照不同的包装规格管理，填写同一份申请表。
糖衣改薄膜衣，应当提供包薄膜衣后的片重规格。 4.药品批准文号
注意审查药品批准文号的合法性，未申请统一换发药品批准文号、被撤销或注销的药品批准文号，均不应受理补充申请。 5.拟补充申请的内容
应当尽可能具体地填写变更后的各项内容。 6.原批准注册的内容：
应当具体填写与变更内容相对的原批准各项内容。 7.申请理由
应当尽量详细阐述拟补充申请的原因。 8.申请人
①申请人机构名称均应填写符合经合法登记的机构名称。企业名称变更的，均应填写与现合法有效的证照相一致的企业名称。
②持有新药证书申请药品批准文号和新药技术转让的补充申请，应将新药证书持有人填入机构
2、3等相应位臵。
20 ③集团内品种调整的调入方应填入机构1，集团方应填入机构2，调出方应填入首页原生产企业项下。 9.申请机构签章
认真审核各申请机构的名称、公章、法定代表人签字、日期。需要由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件。申请机构加盖的公章须与其机构名称完全一致。
10.省局对申请表的审查
省局应当对《药品补充申请表》进行认真审查，以确保项目填写符合要求。《药品补充申请表》须由审查经办人签字并注明日期，填写原始编号、申请编号和受理号。原始编号应采用原药品批准证明性文件已注明的原始编号，如无相应的原始编号，则采用药品的批准文号字母和数字为原始编号。 11.其他
申请表各页的数据核对码应当一致，并与提交的电子申请表一致，加盖注册申请人骑缝章。
(二)证明性文件
1.药品批准证明文件及其附件
应按照《办法》附件四中关于药品批准证明性文件的说明审核本品历来的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、包装标签样稿及其他
21 附件。
2.申请人资格证明文件
注意对有关执照、许可证、认证证书有效性的审查。 3.特殊药品(麻醉药品、精神药品、放射性药品)
申请生产的，需提供由国家局药品安全监管司发给的立项批件。 4.药包材注册证明文件
变更直接接触药品的包装材料时，该药包材必须已经获得批准注册，不得使用注册受理通知单代替。应注意不得使用天然胶塞，不得使用安瓿装粉针剂。 5.委托试验
应提供申请人与被委托机构的合同书，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。 6.证明性文件变更
提供的证明性文件发生变更的，应提供批准变更的证明。
二、各注册事项形式审查要点
(一)国家局审批的补充申请事项
1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号
(1)新药证书各持有人应当共同提出此项申请，《药品补充申请表》中的指定位臵应有各持有人的公章;
(2)应当提供省局现场核查报告及至少3批样品的药品注册检验报告;
(3)应当提供原料药合法来源的文件;
(4)《新药证书》应为复印件。 2.使用药品商品名称
22 (1)药品商品名称仅适用于《办法》规定的新化学药品、新生物制品;
(2)必须提供商标查询单或商标的注册证。商标的注册证持有人与药品注册申请人不一致的，药品注册申请人则需提供授权使用证明或与持有人签订的商标转让合同原件。商标注册受理单不能作为商品名申请的依据;
(3)设立监测期的新药，在监测期内，申请人可申请使用商品名;监测期已过的药品不能申请使用商品名;
(4)不设立监测期的新药，自批准首家注册后，2年内申请人可以申请使用商品名;超过2年申请人不能申请使用商品名;
(5)新药保护期、过渡期已过的药品不能申请使用商品名。 3.增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症
以下情形按增加中药的功能主治申请：
(1)原功能主治为中医术语描述，申请增加西医病名;
(2) 原为辅助治疗药，申报修订为治疗药(取消“辅助治疗”字样);
(3)扩大适应范围，如原用于治疗中风急性期治疗，拟增加用于恢复期或后遗症期的治疗;
4.变更服用剂量或者适用人群范围
应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料
5.变更药品规格
(1)所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。
23 (2)所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。
(3)提供临床使用情况报告或文献，以证明确属临床需要。
(4)提供至少3批样品药品注册检验报告;
(5)对适应症、用法用量以及制剂处方不改变的合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，按补充申请备案办理，其不同的装量、尺寸，填写同一份《药品补充申请表》，并将不同的装量、尺寸填写在包装规格处;
(6)改变用法用量或者适用人群的，应当按照注册事项4的要求提供相应资料;
(7)改薄膜衣、素片、糖衣片按增加规格方式申报; (8)已有国家标准的中药增加规格，需提供1个月内从国家中药品种保护办公室网站下载打印的同品种中药保护情况查询单。
(9)处在药品行政保护期内的药品，如果新增规格按新的批准文号管理，在其保护期内不能获得批准。其行政保护状态必须在审查意见中特别注明，并应告知申请人。 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料
(1)申报资料中应提供所使用辅料的合法来源、质量标准等相关资料。如国产辅料可提供购买发票、执行的质量标准、生产单位出厂检验报告复印件。进口辅料应当提供进口药品注册证书、质量标准、口岸药检所检验报告复印件;
(2)提供药品检验所出具的至少3批药品注册检验报告; 7.改变影响药品质量的生产工艺
提供药品检验所出具的至少3批药品注册检验报告。
24 8.修改药品注册标准
提供药品检验所出具的至少3批药品注册检验报告。修订国家药品标准的应当另行申报。在申报试行标准转正后至标准转正前需要修订试行标准的，应当将资料报送国家药典委员会，与标准转正审评一并进行。
9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材
不包括国家规定统一替代或减去药材的情形。 10.变更直接接触药品的包装材料或者容器
(1)提供药品检验所出具的至少3批药品注册检验报告;
(2)提供包材注册证;不受理使用尚未批准注册的包材的申请;
(3)除口服固体制剂，不受理使用天然胶塞的变更包材申请。 11.申请药品组合包装
(1)申请药品组合包装的生产企业需取得《药品GMP证书》。
(2)组合包装的各药品均应为提出申请的企业生产，且已获得药品批准文号。
(3)下列情形不得受理药品组合包装的申请：
①已有相同活性成分组成的复方制剂上市的。
②缺乏国际公认的成熟的治疗方案作为依据的。
③给药途径不一致的药品。 12.新药技术转让
对转让方的要求：
(1)监测期内的药品，不得进行新药技术转让。但是在监测期内仅有独家获得生产注册的，若原生产企业放弃生产权，新药证书
25 持有者可以进行新药技术转让;
(2)已获得药品批准文号的，申请新药技术转让时,应提出注销原药品批准文号的申请;
(3)与受让方签定技术转让合同;
(4)多个单位共同持有新药证书的，应由各持有人联合提出，并在申请表中指定位臵加盖各持有人公章;
(5)同品种多规格应一次性转让给一个药品生产企业;
对受让方(药品生产企业)的要求：
(1)应提供具备相应生产范围的《药品生产许可证》和《药品GMP证书》。新开办企业、新增剂型或新增生产范围，须待新增剂型、新增生产范围以及新开办企业取得相应生产范围的《药品生产许可证》后方可申报;
(2)须提供现场核查报告和3批药品注册检验报告。
(3)申请制剂的新药技术转让时，应按照原料药合法来源的有关要求提交制备制剂所需原料药的合法来源证明文件;
(4)原使用商品名的品种，需提供该注册商标的授权使用或者转让文件。
13.药品试行标准转为正式标准
(1)严格按《中华人民共和国药品管理法实施条例》的规定，试行标准到期前三个月提出转正申请。对试行期满未按照规定提出转正申请或者原执行标准不符合转正要求的，不再受理其转正申请;
(2)新药试行标准转正的申请，应当注意提供原通过审评新药的药学资料，不得漏报;
(3)报送1个基本包装单元的样品。
26 14.进口药品分包装
(1)应当由境外委托方填写《药品补充申请表》，并由各药品注册申请人法人机构在《药品补充申请表》中指定位臵签字，加盖公章，并注明日期;
(2)进口药品分包装的申请应当在取得《进口药品注册证》或《医药产品注册证》后，并且在《进口药品注册证》或《医药产品注册证》有效期满一年之前提出;
(3)进口药品分包装申请由境内的分包装企业向所在地省级药品监督管理部门申报，分包装企业应提供《药品生产许可证》和《药品GMP证书》复印件，其分包装的药品必须与《药品GMP证书》中所载的生产范围一致。
(4)应提供分包装企业与境外委托方签定的分包装合同;
(5)在《药品补充申请表》中“补充申请内容”项需注明拟分包装后的基本包装单元;
(6)《进口药品注册证》或《医药产品注册证》内容变更后，涉及分包装药品变更的事项(如药品说明书变更，标签变更，批件内容的变更)，分包装企业应当及时向所在地省局提出补充申请。
(7)分包装延期的补充申请省局应当报送国家局审批。 15.申请减免临床试验
减免临床试验的申请，应当在申请药品注册时一并提出，并在临床综述资料中详细列出减免临床试验的理由及相关资料。
申请人获得临床试验批件后，完成临床试验确有困难的，按补充申请的程序申请。申报资料包括：《药品补充申请表》，省级药品监督管理部门审查意见表，临床试验批件，申请人申请报告(减免
27 临床试验的依据和方案、并从临床统计学、试验入组病人情况等各方面论证其合理性)。 16.复审
复审应由申请人填写《药品补充申请表》,然后将电子申请表发送至国家局药品注册司受理办公室，在用数据核对码在国家局网站查询确认电子申请表已发送成功后，将下列申请资料一式两份邮寄至国家局药品注册司受理办公室。
(1)《药品补充申请表》：申请事项填国家局审批的“其他”项，并注明“申请复审”;
(2)原批件复印件;
(3)申请人的情况说明，阐明理由;
(4)申请复审不应报送新的技术资料。
(二)省局审批的补充申请事项
1.在《药品补充申请表》中，将有关补充申请的内容和原因详细具体填写清楚。
2.省局核发的《药品补充申请批件》应注意形式、项目、用语的规范，并将有关批准事项尽量详细具体。
3.根据国家药品标准或国家食品药品监督管理局的要求修改药品说明书，不包括修改适应症或功能主治、用法用量、规格等项目。 4.补充完善药品说明书的安全性内容，不包括对适应症或功能主治、用法用量等项目增加使用范围。
5.变更的药品包装规格应当经济、方便。有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定。
6.申请药品注射剂配一次性使用注射器或者输液器的包装、药
28 品注射剂配其专用溶媒的包装的，不得另行命名，所配注射器、输液器或者溶媒必须已获准注册，且注射器、输液器的灭菌有效期或者溶媒的有效期不得短于药品的有效期。
三、报送国家局审批补充申请文件资料的要求
(一)应提供的文件和申报资料 1.《药品补充申请表》; 2.药品注册受理通知书;
3.需要现场核查的，附《药品研制情况申报表》和《药品研制情况核查报告表》;
4.必要的药品注册检验报告(申报注册事项
1、5～
10、
12、
15、需提供药品注册检验报告，随申报资料一并报送); 5.省局审查意见; 6.申报资料目录;
7.按项目编号排列的申报资料。
(二)形式要求
1.报送2套资料，1套原件，1套复印件。每套装入相应的申请表及审查文件。
2. 每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损，使用受理软件打印档案袋封面，贴于正面和底边。 3.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、项目名称、研究单位及人员有关项目、各申请机构名称等，注意研究单位签字盖章(原料药结构确证资料可在图谱上加盖确证单位公章)。资料和文件统一使用A4规格纸张。
4.申报资料所附图片必须清晰易辨，不宜使用复印图片或
29 彩色喷墨打印方式。
四、报送国家局备案补充申请文件资料的要求
(一)应提供的文件和申报资料 1.《药品补充申请表》; 2.《药品补充申请批件》;
3.批件所附药品说明书、包装标签、品种目录等附件。对完善说明书事项，另需附带原说明书复印件。
(二)形式要求 1.报送1套资料原件。
2.资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损，使用受理软件打印档案袋封面，贴于正面和底边。
30
第四部分 其他申请
一、撤回申请
(一)撤回申请，是指药品注册申请经受理后，申请人主动申请撤回的情形。不包括省局经现场核查、原始资料审查或者注册检验等认为不符合有关规定，发给《审批意见通知件》退审其申请的情形。
(二)提出撤回申请的时限
1.属于国家局审批的药品注册申请，撤回的申请应在该申请的审批结论作出之前报送至国家局。国家局已作出决定的(包括批准、退审或者不予批准)，不再受理其撤回申请。
2.属于省局审批并报国家局备案的药品注册申请，撤回的申请应在该申请的审批结论作出之前报送至省局。省局已作出决定的(包括批准、退审或者不予批准)，不再受理其撤回申请。
(三)申请人应当向受理原注册申请的省局提出撤回原注册申请的书面申请，并提交原《药品注册申请表》复印件和原《药品注册申请受理通知书》。
接到撤回申请的省局应当对撤回申请进行审查，尚未完成相应审查和资料报送工作的，可直接向申请人出具《撤回药品注册申请意见书》，退回全部申请资料，并将该意见书抄送国家局和有关药品检验所;省局已经向国家局寄送申报资料的，应向国家局提出《撤回药品注册申请意见书》，由国家局负责办理。
31
二、快速审批
符合《办法》第四十八条的申请，申请人可以同时提出进行快速审批的申请，省局在受理后，应当对该申请是否符合快速审批条件提出意见，在正常报送资料的同时，将该审查意见及其依据单独寄送我局药品注册司，并附以下资料： 1.申请人提出进行快速审批的申请; 2.省局受理通知书复印件; 3.《药品注册申请表》复印件。
三、药品注册审批期间可受理的变更事项 1.申请人机构更名但实际主体不变;
2.申请人机构变更联系方式：仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更;
3.申请人机构变更注册地址：提供《营业执照》住所变更的证明性文件;
4.增加或改变拟使用的商品名称。
提交申报资料要求：按照《办法》附件4相应的注册事项报送《药品补充申请表》和申报资料，并附省局受理通知书、审查意见。资料1套原件，寄送国家局药品注册司受理办公室。
四、药品注册资料中使用境外试验研究资料
按照《办法》第二十条的规定，药品注册申报资料中有境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的，必须向国家局报送以下文
32 件和资料，经认可后，方可作为申报资料：
1.境外研究机构授权药品注册申请人使用其研究资料的文件或合同，包括资料项目、页码的情况说明。该授权文件须经境外合法公证并经我驻外使领馆认证。公证和认证文件应为原件。 2.境外研究机构在境外的合法登记证明文件复印件和其公证、认证文件的原件。
33
第四篇：进口药品再注册申报资料要求
发布时间：2012-08-27
1、证明性文件：
(1)《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》复印件及国家食品药品监督管理局批准有关补充申请批件的复
印件;
(2)药品生产国家或者地区药品管理机构出具的允许该药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规
范的证明文件、公证文书及其中文译本;
(3)药品生产国家或者地区药品管理机构允许药品进行变更的证明文件、公证文书及其中文译本;
(4)由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件;
(5)境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机
构的《营业执照》复印件。
2、五年内在中国进口、销售情况的总结报告，对于不合格情况应当作出说明。
3、药品进口销售五年来临床使用及不良反应情况的总结报告。
4、首次申请再注册药品有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明：
(1)需要进行IV期临床研究的应当提供IV期临床研究总结报告;
(2)药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供工作总结报告，并附相应资料。
5、提供药品处方、生产工艺、药品标准和检验方法。凡药品处方、生产工艺、药品标准和检验方法与上次注册内容有改变的，应当指出具体改变内容，并提供批准证明文件。
6、生产药品制剂所用原料药的来源。改变原料药来源的，应当提供批准证明文件。
7、在中国市场销售药品最小销售单元的包装、标签和说明书实样。
8、药品生产国家或者地区药品管理机构批准的现行原文说明书及其中文译本。
第五篇：药品审评中心演讲稿
评委老师，各位同仁，大家好，我是北京市药品审评中心赵杨，今天我演讲的题目是<年轻无极限>。
如果有人问我对年轻的理解，我会不加思索地告诉他“年轻就是无极限”，这是我所在的集体-北京市药品审评中心带给我的感受。我以五色来形容她，我们的药审中心是蓝色的，和谐稳定、团结奋进;我们中心
是黑色的，精深广博、专业性强;我们中心是红色的，热情奔放、拼搏进取;我们中心是黄色的，友爱互助，对生活充满希望;我们中心是绿色的，成立3年，平均年龄不足35岁，我们就像那春天的小树，刚刚扎稳脚跟，充满生气、充满活力。我在这样的集体中成长、进步，而这五种颜色，正代表着我们药审中心整体的状态，每名成员都在集体的环境中成长着，在为梦想拼搏的道路上前进着!
如果有人问我对奥运的理解，我也首先想到了蓝、黑、红、黄、绿这五种颜色，面对奥运，我们是如此振奋，共同的颜色、共同的特征，使我们与奥运更加相通、相融，我们关注属于自己的盛会，我们以年轻的心、似火的热情和努力的工作、学习来为2008年北京奥运会献礼!
年轻无极限，我们的奉献无极限。作为新一代青年，作为“优秀团支部”集体，我们将立足岗位，努力工作，用知识、技能来武装自己，在药品审评的岗位上释放自己，发挥团队精神，面对工作不骄不躁，面对北京市的医药企业，我们本着“科学为根、服务为本、发展为魂”的服务理念，以诚相待、以理相迎，让他们感受到我们一流的专业水平，严谨的工作作风和热忱的服务态度!
年轻无极限，我们的爱心无极限。春天，是爱的季节，一缕阳光，一阵春风，都让人感受到春所带来的勃勃生机。我们生活在充满爱的大自然中，沐浴着春风，感受着人与自然所带给我们的感动。我愿将这份感动，化为行动，去感动赋予我爱的人们。爱就在我们身旁，助人为乐、尊重师长、孝敬父母、礼貌待人。2008年，我是主人翁，北京的一份子，我们会将这种爱遍及到全世界的友人，让他们体会到家的温暖。
年轻无极限，我们的学习无极限。学习专业知识、学习外语、学习礼仪文明知识、学习法律，我们是社会财富的创造者，我们将努力构建学习型、廉政型团队文化，全面提高自身的素质和业务技术水平，促进我们药品审评工作的全面协调和可持续性的发展。
年轻无极限就是从我做起，用我们的行动去感染我们身边的人。作为首都的青年，我们有责任，有义务为奥运做些事情，少开一天车、多种一棵树，我们在任何时候、任何场所都是奥运忠实的志愿者。新北京、新奥运，2008年将会给我们无限惊喜，我们也将会带给北京无限惊喜，年轻无极限，我要大声为奥运呐喊、为奥运加油!
我的演讲完了，谢谢大家!