合成改进范文

合成改进范文（精选9篇）

合成改进 第1篇

辣椒素的最初合成目的是为了证实天然辣椒素的化学结构,Ernst Spth等[10]以异丁基锌与1,6-己二酸单乙酯单酰氯为原料,经过一系列化学合成得到了8-甲基-6-壬烯酸,再经酰氯化(即替代后来生物化学发现的生物合成中脂肪酸与辅酶A (COA)形成脂肪酸-COA的活化形式),再与香草基胺反应得到辣椒素。Kaga等[11]以三苯基磷与6-溴己酸为起始原料,经四步反应,合成出与提取法得到的纯辣椒碱完全相同的样品,由于反应重复性差,辣椒碱产率低,成本高。CHEN WEI等[12]以卤戊酸与3-甲基丁炔为原料,经过四步反应合成了N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺,由于反应过程需要超低温,为工艺放大带来困难。国内只有陈思浩等[13]报道了辣椒碱的类似物正壬香草酰胺的合成方法但未提及终产物收率。本文在Kaga合成方法的基础上进行了改进,经质谱和核磁共振波谱确证产物结构。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

熔点用上海物理光学仪器厂SGW X-4型数字显微熔点仪测定,温度计未校正;1H NMR用美国Varian公司INOVA 600型核磁共振仪测定(内标:TMS,溶剂CDCl3);MS用美国Agilent公司 5973N 型质谱仪测定(EI离子源,电离能为70 eV);

试剂均为市售分析纯试剂。

1.2 合成方法

1.2.1 化合物I的合成

在装有搅拌装置及回流冷凝器的250 mL三口烧瓶中,加入香草醛15.2 g (0.1 mol),甲酸铵20 g (0.32 mol),于180~190 ℃反应,直至反应器上口无氨气放出,停止加热,冷却至室温后,加入浓盐酸(12 mL),回流反应1 h,冷却,抽滤,滤饼用乙醇洗三次,得到黄色固体,再用乙醇-水重结晶,烘干得到白色的晶体,收率55.8%,m.p.216~218 ℃。

1.2.2 化合物II的合成

250 mL烧杯中加入100 mL水,香草胺盐酸盐(I)8.5 g,剧烈搅拌下缓慢滴加NaOH溶液(2 M)18 mL,出现大量白色沉淀,继续搅拌至沉淀不再增加,抽滤,固体用水洗,置烘箱烘干,得白色晶体,收率89.6%,m.p.134~136 ℃。

EI-MS:153(M+, 100),136(70),122(54),110(23),93(20),65(16),30(19)。

1.2.3 化合物III的合成

在250 mL三口烧瓶中加入6-溴-己酸19.5 g(0.1 mol),三苯基磷26.2 g (0.1 mol),100 mL甲苯,140 ℃油浴加热5 h,冷却,抽滤得到白色沉淀,乙醚洗涤,得白色晶体,收率93.4%,m.p.201~203 ℃。

1H NMR(600 MHz):δ1.47~1.55 (6H, m, C2,4,6-H);2.16 (2H, t, C2-H);3.58 (2H, m, C6-H);7.75~7.92(15H, m, Ar-H);12.02(1H, brs, COOH)。

SCI-MS:pos(377);neg(535, 537, 455, 457)。

1.2.4 化合物IV的合成

在500 mL三口烧瓶中,加入(6-羧基己烷基)三苯基溴化磷(III)22.8 g(50 mmol)、异丁醛3.6 g(59 mmol),量取100 mL N,N-二甲基甲酰胺加入三口烧瓶中,N2保护下,滴下列混合液: 叔丁醇钾11.5 g(102.5 mmol)与125 mL DMF的混合溶液,缓慢滴加完毕后,40 ℃下搅拌反应8 h,停止反应后将反应液物倒入150 mL冰水中,快速抽虑,弃去沉淀,滤液用盐酸酸化,随后用乙醚20 mL萃取,萃取4次,合并乙醚相,用无水硫酸钠干燥过夜,减压条件下蒸出乙醚,得到黄色油状液体,收率61.6%。

1H NMR:δ 0.94(6H, d, CH3×2);1.41 (2H, m, CH2);1.66 (2H, m, CH2); 2.06 (2H, d, CH2);2.36 (2H, t, CH2);2.58 (1H, m, CH);5.16~5.23(2H, m, CH=CH);11.5(1H, b, COOH)。

EI-MS:m/Z 170(M+,14),152(18),137(19),109(13),95(28),81(22),69(100),55(77),41(85)。

1.2.5 化合物V的合成

带有回流冷凝器的100 mL单口烧瓶中,加入8-甲基-6-壬烯酸(IV)0.46 g(2.7 mmol),快速称取氯化亚砜1.0 g加入反应器中,110 ℃油浴加热反应30 min,反应完毕,冷却,减压蒸馏除去未反应的SOCl2,得到棕色液体,收率95.5%。

1.2.6 终产物VI辣椒碱的合成

在装有回流冷凝器及搅拌装置的三口烧瓶中,加入香草胺(II)835 mg(5.45 mmol),以30 mL THF为溶剂,在氮气气氛下,滴加8-甲基-6-壬烯酰氯(V)与四氢呋喃10 mL的混合液,30 min滴加完毕,室温反应2 h,随着反应的进行,大量白色沉淀析出。反应完毕后,将反应液抽滤,沉淀用乙醇水重结晶后,即为香草胺盐酸盐,可以重复使用。过滤后所得滤液用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去四氢呋喃,通过硅胶柱层析进一步分离纯化即得到辣椒碱,淋洗剂为1:1石油醚/乙酸乙酯,得到的辣椒碱为白色晶体,m.p. 67~69 ℃, 以化合物(IV)计算收率为:72.6%。

EI-MS:m/Z:305(M+,12),152(14),137(100),122(10)。

1H NMR:δ 0.95(6H, d, CH3×2);1.35~1.45(2H, m, CH2);1.65~1.70(2H, m, CH2); 1.95~2.05(2H, m, CH2);2.17~2.22(2H, m, CH2);2.55~2.58(1H, m, CH);3.87(3H, s, OCH3);4.33~4.36(2H, d, ArCH2NH);5.17~5.20(2H, m, CH=CH);5.64(2H, s, NH, OH);6.75~6.87(3H, m, ArH)。

2 结果与讨论

2.1 (6-羧基己烷基)三苯基溴化磷(III)的合成

文献报道的磷叶立德的反应为熔融反应,在放大过程中,由于受热不均,在反应过程中极易结块,反应完成后,反应器中的固相产物很难转移出来,利用甲苯作溶剂,进行回流反应,原料均溶于溶剂中,随着反应的进行,产物不断析出,反应完毕后,直接过滤,即可得到磷叶立德,该工艺重复性好,后处理简单,产物经简单过滤、洗涤、干燥后即可进行下一步反应。

2.2 8-甲基-6-壬烯酸(IV)的合成(Wittig反应)

本步骤磷叶立德与烯烃反应以制备长链烯烃,该反应具有一定的立体选择性,在上述实验条件下,主要以顺式产物为主,如需制备反式辣椒碱化合物,需经过异构化反应制备。

2.3 香草胺(II)的合成

本步反应利用甲酸作还原剂,使香草醛还原氨化制备香草胺,甲酸铵分解温度为180 ℃,因此温度是影响该反应成败的关键,温度低,甲酸铵分解不完全,后续反应中,加入盐酸反应,生成氯化铵,难以去除,影响下一步反应的进行。

2.4 N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基-6-壬烯酰胺(VI辣椒碱)的合成

胺与酰氯作用是合成酰胺最简便的方法,该反应为放热反应,为了减缓反应速度,以THF为溶剂进行反应,在接近室温的条件下,反应2 h,收率可以达到70%以上。由于酰氯极易发生水解反应,所以化合物IV与SOCl2反应后产物不宜久置。

3 结 语

拉呋替丁的合成工艺改进 第2篇

2-氨基-4-甲基吡啶经溴代、氧化、还原,然后和对甲苯磺酰氯成酯,酯和哌啶反应得到2-溴-4-(哌啶甲基)吡啶,再用4-(2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇醚化得2-[4-(2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶,经脱THP保护基、氯化、Gabriel反应、肼解、酰胺化制得H2受体拮抗剂拉呋替丁,总收率为13%.

作 者：杨旭华 张晓峰 艾海马 YANG Xu-hua ZHANG Xiao-feng AI Hai-ma 作者单位：杨旭华,YANG Xu-hua(江西农业工程职业学院,江西,樟树,331200)

张晓峰,艾海马,ZHANG Xiao-feng,AI Hai-ma(北京红惠生物制药股份有限公司,北京,100024)

改进的纹理合成图像修复算法 第3篇

在现实生活中,图像经常因为各种原因受损和遭到破坏。为了恢复受损的图像,必须对受损的区域进行修复。图像修复即是利用破损区域周围的已知信息,按照一定的规则,来修补图像中遗失或者损坏的部分,以恢复原图像的完整性[1]。

现有的图像修复技术主要有两种[2],一是基于PDE的图像修复技术[3,4],它的主要思想是,利用待修补区域的边缘信息,从区域边界各向异性地向边界内扩散。该方法对小尺度破损处理的效果非常好;另一种是基于纹理的图像修复技术,该技术借鉴了纹理生成方法中的思想来寻找样本并进行匹配复制,它主要分为基于图像分解修复算法[5],如Bertalmio等人在2003年提出的一种将图像分解成结构和纹理两部分并同时进行修复的方法,另一种是基于样本的纹理合成算法。其中Criminisi等人提出的算法以其实现简单和准确性得到了广泛的应用,该算法充分利用了基于结构修复方法中的扩散方式来定义修复块的优先级,使得边缘附近(具有较多结构信息)的修复块具有较高的优先级,从而在修复纹理信息的同时对结构信息也有一定的保持。但在实际应用中,由于纹理高频信息的影响,使得对边缘的估计不够准确,因此导致修复块的优先级顺序出现偏差。

因此,在基于纹理合成算法的基础上,本文针对Criminisi算法的这些缺点,对其优先权函数进行了改进。另外,在模板的选择上采用基于方差的模板自适应选择,从而提高了修复的准确性。

1 Criminisi算法简介[6,7]

1.1 优先权的计算

Criminisi等人提出的算法的填充顺序不是预先规定的,而是由图像本身的特征函数(包含了待修补块的置信度和光照线性质)决定的,这种顺序能使修补过程有组织地进行。

图1中黑灰区域是未受损的区域,白色的区域是待修复的区域,δΩ是待修复区域与未受损区域的边界,p点是边界上的任意一点。np是p点的法向量,是P点梯度方向的垂直方向。

Criminisi等人的算法将优先权定义为:

C(p)代表置信度项,D(P)代表数据项,它们定义如下:

当q点在Φ里时,c(q)值就等于1,否则就取0。α是一个归一化系数,这里取255。|ψp|代表以p为中心的待修复块的面积,定义为点的同色线方向,其计算公式如下(Ix,Iy分别为像素点在x方向和y方向的偏微分):

1.2 最佳匹配块的选择

确定了具有最大优先权的修补块ψp后,就在未受损的区域寻找与待修复块最近似的样本块ψq,ψp和ψq满足如下关系式:

其中m表示待修补块ψp里已知像素点的个数,Vip表示待修补块ψp第i个像素的颜色值,而Viq'表示匹配块对应的第i个像素点的颜色值。

1.3 置信度更新

确定了最佳匹配块后,就将最佳匹配块对应点复制到待修复块中,这时图像的边缘就发生了变化,对应的边缘点的置信度值也发生了变化,用此需要更新置信度值即:

重复以上三个步骤,直至修复边缘为0。

2 改进的Criminisi图像修复算法

2.1 优先权的修改

Criminisi算法虽然以其原理简单,算法容易实现得到广泛的应用。但Cheng W H[8]等人指出,随着修复过程中迭代的进行,置信值C(p)迅速降到零,这使得优先权函数P(p)变得不可靠,从而使修复的顺序变得不准确,影响修复的准确性。

图2给出一组由Criminisi算法修复的图片,可以看出由于受损图背景的纹理结构较复杂,受损的面积较大Criminisi算法的修复结果在纹理结构交界的地方出现了较为明显的误差。

因此,在本文的算法中,对优先权函数进行了改进,令:

通过增加补偿系数α,使C(p)不会随着迭代迅速地降到零值,由前面的定义,易得0<C(P)<1,因此α的取值在[0,1]之间,α取值过小,补偿效果不明显,若过大则会削弱图像的结构信息在优先权函数中的权重。因此在值的选择上,对不同的图像,需要通过调试α值来达到修复的最好效果,本文算法令其范围为0≤α≤0.25。

数据项D(p),体现着图像的各种复杂的结构信息,因此在优先权函数中应有较大的比例,而不同的图像有着各种不同的结构信息。本文的算法,基于这一点进行不同的结构信息权重的选择,对结构信息单一的待修复图,D(p)的加权系数γ选择较小值,对于纹理结构较为复杂的图片,选较大γ值,这样对不同的图像对应不同的优先权函数,提高了准确性。

为保证C(P)和D(P)在优先权函数中的平衡比例,D(p)的权重不宜过大,经过本算法大量实验对比,γ经验值选择如下:简单结构的图(纹理结构比较规则的图,如草地、海面等):γ=1;纹理较为复杂的图片(纹理不规则的图,存在多种不同的纹理交接):1≤γ≤3。

2.2 基于方差的模板窗口大小的选择

在Criminisi算法中,利用默认的模板在全局区域进行搜索来寻找最佳的匹配块。采用这种全局搜索不仅速度慢,而且容易引进误差,因此在本文的算法中,对模板的大小进行了改进,对模板的大小在不同的区域作出不同的大小调整。一幅图像有高频部分和低频部分,图像的高频部分包含了图像的复杂的结构信息和纹理信息,而低频部分图像较为平滑,所以频率小的区域我们选用大的模板,反之就用小的模板,梯度反映了图像灰度值显著变化的程度,因此梯度在一定程度上可以反映频率的变化,但现实中的图像大多受噪声的影响,而梯度对噪声敏感,影响其计算的准确性。本文用方差表征图像频率的变化,一方面图像方差对噪声不敏感,另一方面,利用方差比梯度更能体现图像的局部差异性,也就更好地表征图像的频率变化。因此利用方差值来选择模板也更具准确性,本文算法先将待处理的图片经过归一化处理后再计算待求点的方差值,这样的归一化处理对所有的图像就可以统一出一个通用的模板选择公式。模板的大小选择如下:

其中size(p)表示模板的大小,var(p)表示点的方差值。

2.3 算法流程

(1)提取破损图像待修复的区域,本文算法中均用绿色来标注。

(2)提取受损图像的边缘δΩ。

(3)根据改进的优先权函数计算边缘各个点的优先权函数值,并找出具有最大优先权值的点。

(4)根据带修复的区域的特征,以该点为中心选择不同的大小的模板。

(5)寻找最佳匹配块并将对应点复制到待修复的模块中。

(6)更新边缘置信度值,并重复(2)～(6)直至边缘δΩ=0。

3 实验

本文算法是在实验环境Inter Pentium 4 CPU 2.93 GHz,内存为512MB的硬件配置的条件下,利用Matlab 7.0.4编程进行仿真实验。

现使用本文的改进的算法对图2的受损图重新进行修复,实验结果如图3所示,很明显,本文的改进算法提高了对纹理结构的修复能力,比较b图、c图可以看出,b图在纹理交界的地方出现两处较为明显的错误,一处是屋顶与绿叶交界的地方,另一处由原图的绿色框出部分可以看出b图下面的绿框部分的修复结果也出现了错误,修复出多余的绿叶,而利用改进后的算法修复出的c图很好地克服了以上的两个错误,修复的视觉效果明显优于原始算法。

图4和图5是另外的两组仿真实验,由对比实验结果可以看出,本文提出的修复算法在移除目标物并修复上的视觉效果上明显的优于Criminisi算法。

另外criminisi等人的算法是一种基于样本的针对大面积破损图的修复技术,改进后的算法,应在视觉上具有明显的效果。以上的三组实验有着比原始算法明显的视觉效果,说明了其的优越性。

4 结论

本文提出了一种新优先权函数,根据不同的图像由不同的纹理结构的特点来调节系数,使得决定图像修复顺序的优先权函数对于不同的图像具有不同的形式,提高了优先权函数的准确性。另外,提出了一种基于方差的抗噪声干扰的模板选择方案,从而能更加准确地寻找最佳匹配块,算法经过实验仿真也证实了其优越性。

摘要：提出一种新的基于纹理合成的图像修复算法,针对Criminisi算法优先权函数不准确等缺点,改进优先权函数;另外在模板的选择上,利用方差表征频率的变化来选择模板的大小,不仅可以抑制噪声对模板选择的干扰,也更能体现图像的局部差异性,从而能更加准确地寻找最佳匹配块。算法经过实验仿真证明了其准确性。

关键词：图像修复,优先权函数,模板选择,噪声抑制

参考文献

[1]何金海.李薇,屈磊,等.一种改进的基于样本的图像修复算法[J].计算机工程,2008,34(12):182-184.

[2]张红英,彭启琮.数字图像修复技术综述[J].中国图像图形学报, 2007,12(1):1-10.

[3]Bertalmio M,Vese L,Sapiro J,et al.Simultaneous Structure and Texture Image Inpainting[J].IEEE Trans.of Image Processing,2003,12 (8):882-889.

[4]Chan T,Shen J H.Mathematical Models for Local Non-texture Inpaintings [J].SIAM Journal on Applied Mathematics,2002,62(3):1019 -1043.

[5]Chan T,Shen J H.Non-texture Inpainting by Curvature-driven Diffusions (CDD)[J].J.Visual Comm.Image Rep.2001,12(4):436 -449.

[6]Criminisi A,Perez P,Toyama K.Object Removal by Exemplar-based Inpainting[C]//Proc.of Conf.on Comp.Vision Pattern Rec..Madison, WI,USA:[s.n.],2003.

[7]Criminisi A,Perez P,Toyama K.Region filling and object removal by exemplar-based image Inpainting[J].IEEE Transactions on Image Processing,2004,13(9):1200-1212.

合成改进 第4篇

1,4,7,10-四氮杂环十二烷合成方法的改进

对1,4,7,10-四氮杂环十二烷(Cyclen)的合成方法进行了改进.中间产物仅通过简单的.过滤纯化就直接进行成环反应,三乙胺用作酸中和剂,微波水解法脱去对甲苯磺酰保护基.改进后的Cyclen合成工艺具有收率高、消耗低和操作简便等特点.

作 者：何清 易银沙 冯志明 李佳莲 HE Qing YI Yin-sha FENG Zhi-ming LI Jia-lian  作者单位：湖南师范大学化学化工学院,湖南,长沙,410081 刊 名：化学与生物工程  ISTIC英文刊名：CHEMISTRY & BIOENGINEERING 年，卷(期)： 26(8) 分类号：O626.3 关键词：1,4,7,10-四氮杂环十二烷   合成   改进   1,4,7,10-tetraazacyclododecane(Cyclen)   synthesis   improve  

头孢他啶的合成工艺改进 第5篇

关键词：合成,工艺,改进

头孢他啶为半合成的第三代头孢菌素与第一、二代头孢菌素相比, 其抗菌谱进一步扩大, 抗菌活力较强。头孢他啶绿脓杆菌、大肠杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等具有强的抗菌活性。头孢他啶临床上主要用于败血症、菌血症、胸膜炎、腹膜炎、前列腺炎、膀胱炎、中耳炎、恶性外耳炎、鼻窦炎、皮肤感染、盆腔炎等。头孢他啶被广泛用于治疗各种中、重度感染, 是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物[1]。本文对头孢他啶的合成工艺改进进行研究。

1 现有的两种合成方法

文献报道制备头孢他啶有两种不同的方法[2,3], 第一种方法是以7-氨基头孢烷酸 (7-ACA) 为起始母核, 在三甲基碘硅烷 (TMSI) 的作用下与吡啶反应, 得到7-APCA二盐酸盐H, 该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应, 得到头孢他啶叔丁酯, 该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶五水合物, 五水合物与碳酸钠混合制成针剂原料药[4,5,6,7]。第二种方法是以7-苯乙酰胺-3.氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯 (GCLE) 为起始母核, 与碘化钾反应, 得到头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯, 该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到目标产物。

2 实验部分仪器和试药

瑞士梅特勒-托利多MS精密天平 (梅特勒-托利多中国公司) 、KQ2200E超声波清洗器 (上海昨非实验室设备有限公司) 、RE-52A/52AA旋转蒸发仪 (上海亚荣生化仪器厂) 、Kertone实验室超纯水机 (科尔顿 (中国) 有限公司) 、AP-01P型无油真空/压力泵 (天津奥特赛恩斯仪器有限公司) 、日立Chromaster高效液相色系统 (日立高新技术公司) 、HH-SA数显超级恒温油浴锅 (常州普天仪器制造有限公司) 、OS40 (20) -Pro数显型顶置式电子搅拌仪 (大龙兴创实验仪器 (北京) ) 、Field Spec4高光谱分辨率地物波谱仪 (北京欧普特科技有限公司) 、Perkin Elmer红外光谱仪 (珀金埃尔默仪器 (上海) 有限公司 (Perkin Elmer) ) ;吡啶 (郑州贺鑫生物科技有限公司) 、二氯甲烷 (郑州贺鑫生物科技有限公司) 、盐酸 (郑州贺鑫生物科技有限公司) 、甲醇 (天津盛通泰化) 、丙酮 (郑州贺鑫生物科技有限公司) 、氢氧化钠 (郑州贺鑫生物科技有限公司) 、7一氨基头孢烷酸 (郑州贺鑫生物科技有限公司) 、偏重亚硫酸钠 (天津盛通泰化) 、四丁基溴化铵 (天津盛通泰化) 、DZF-6051台式真空干燥箱 (合肥赛帆试验设备有限公司) 。

3 实验方法

3.1 7-APCA的制备

向1升的三颈瓶中加入二百毫升二氯甲烷, 加人0.147mol的7-ACA、0.1ml三甲基氯硅烷 (TMSC1) 、48ml的六甲基二硅胺烷, 超声加热十小时。放入冰箱等降温至零度, 加人40 m L NⅣ_二乙基苯胺, 采用电子搅拌仪搅拌十五分钟, 加入36 m L的三甲基碘硅烷 (TMSI) , 控制温度在12-14℃, 反应3.5小时。控温0℃以下, 在缓慢滴加吡啶40m L (必须在二十分钟内加完) , 十二到十四度反应2.5小时。降温至5℃, 加入零点六克偏重亚硫酸钠和适量甲醇和稀盐酸, 搅拌30分钟, 静置, 分层。把大孔树脂用95%乙醇浸泡24小时, 用水冲至无醇味。将水层通过大孔树脂, 用八倍量水冲洗。将有效滤液低温浓缩。控温在3℃以下, 浓缩液加人360m L丙酮, 滴加三乙胺至混浊, 静止20 min, 用三乙胺调p H值2.9, 加入100m L丙酮, 养晶搅拌一小时。过滤, 用丙酮洗涤, 真空干燥, 得7-APCA (6) 。

3.2 头孢他啶叔丁酯的制备

于5℃以下向两点五升反应瓶中加入两点二克偏重亚硫酸钠、两点二克四丁基溴化铵、二百毫升二氯甲烷、二十五毫升甲醇, 静止5分钟后加入二十克 (52 mmo1) 7-APCA、30 g (63 mmo1) 头孢他啶侧链活性酯, 滴加十五毫升三乙胺, 6~8℃反应十小时。过滤, 用二氯甲烷淋洗, 至母液无色, 减压真空干燥, 得头孢他啶叔丁酯。

3.3 头孢他啶二盐酸盐的制备

向零点五升反应瓶中加入二十四毫升浓盐酸、三十六毫升甲酸, 降温至零摄氏度, 加人四十克头孢他啶叔丁酯, 搅拌均匀, 升温至15~16℃, 在此温度下反应三小时。降温至零度, 缓慢滴加八十毫升丙酮, 过滤, 向滤液中缓慢滴加三百毫升丙酮, 降温至0~5℃, 养晶一小时, 抽滤, 丙酮洗涤晶体, 减压真空干燥, 得头孢他啶二盐酸盐。

3.4 头孢他啶五水合物的制备

将偏重亚硫酸钠和头孢他啶二盐酸盐溶解, 把大孔树脂用95%乙醇浸泡24小时, 用水冲至无醇味。将溶液通过大孔树脂, 用八倍量水冲洗。将收集的滤液经预处理好的色谱柱分离, 收集有效滤液, 调p H值为3.6, 保持温度0~5℃, 搅拌养晶2 h, 过滤, 滤饼分别用冷水和丙酮洗涤, 减压真空干燥, 得头孢他啶五水合物。

4 高效液相法测定的条件

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-p H7.0磷酸盐缓冲液 (称取无水磷酸氢二钠42.59g、磷酸二氢钾27.22g, 加水溶解并稀释至1000ml) -水 (40:200:1760) 为流动相, 检测波长为254nm。

5 结论

在制备化合物6 (7-ACPA) 的反应中, 改进后的工艺和原有工艺相比:可及时有效地排除了反应中产生的氨气、反应时无副产物生成、反应条件温和、纯度大幅提高, 收率提高5%以上。采用高效液相法测定提取化合物纯度, 其含量均在99%以上。

参考文献

[1]王荣耕.头孢他啶[J].精细与专用化学品, 2003 (10) :14-15.

[2]姜凤阳.头孢他啶合成的研究进展[J].沈阳化工, 1996 (3) :22-25.

[3]刘煜婷.第三代头孢菌素-头孢他啶合成工艺研究[D].沈阳:沈阳药科大学, 2007.

[4]管海英, 郑玉林, 陈玉双, 等.硫酸头孢匹罗工艺改进[J].中国药物化学杂志, 2009, 19 (4) :270-272.

[5]DATTA D, RAL B P, MEHRE K.Process for manu.facture ofcephalosporin such as ceftadine and intermediate thereof:US, 5831085[P].1998-11-03.

[6]CHOU T S, LAKIN R E.Simplified process of forming crystallineceftazdine pentahydrate:US, 4616080fP].1986-10-07.

环戊噻嗪的合成工艺改进 第6篇

关键词：合成,工艺,改进

环戊哗嗦通过抑制髓撑上升支粗段皮质部和远曲小管钠离子和氯离子协转运, 使原尿钠离子重吸收减少而发挥利尿的作用。环戊哗嗦常用于高血压症。高血压能够导致脑动脉硬化、脑梗塞、脑溢血、肾动脉硬化甚至会引发尿毒症。本文对环戊噻嗪的合成工艺进行研究。

1 环戊噻嗪的合成工艺设计

现有环戊嚓嗦的合成方法, 以环戊醇和丙二酸二乙醋为起始原料, 经澳化, 缩合, 水解, 脱梭, 还原 (3000℃高温条件下) , 环合六步反应制得[1]。由于环戊基乙醛性质不稳定, 易被重新氧化成酸, 其反应收率低且反应不易控制。文献报道有将梭酸与乙二胺反应生成烷基一2一咪哇琳, 或梭酸与金属铿在甲胺溶液中, 形成亚胺匡, 或可以将梭酸转化成酸氯, 再经进一步反应得醛, 这些方法都存在溶剂与产物沸点接近难以分离贵金属铿的使用有害气体释放等缺点, 不适于工业化生产[2,3,4]。本文根据参考文献以丙二酸二乙醋为起始原料, 在无水乙醇中与乙醇钠作用, 形成丙二酸二乙酷单钠盐, 继而与嗅代环戊烷反应, 生成环戊基丙二酸二乙醋 (6) , 6经水解, 酸化, 加热脱梭后得到环戊基乙酸 (4) , 4经还原, 得到环戊基乙醇 (3) , 3后经氧化成环戊基乙醛 (2) , 2与精磺胺环合得到目标化合物1[5,6,7,8,9]。

2 仪器与试荆

核磁共振氢谱采用Bruker ARX-300型核磁共振分析仪测定, 6420三重串联四极杆液质联用仪 (安捷伦有限公司) :EX1600四元低压梯度液相色谱仪 (南京科捷分析仪器有限公司) ;奥豪斯Explorer专业型分析天平 (奥豪斯仪器上海有限公司) ;R-1001-VN旋转蒸发仪 (郑州长城科工贸有限公司) ;SHB-III循环水真空泵 (西安中诺仪器有限公司) ;PURIST超纯水系统 (上海瑞枫生物科技有限公司) ;IKARW20数显型顶置式机械搅拌器 (广州仪科实验室技术有限公司) ;KQ2200E超声波清洗器 (上海昨非实验室设备有限公司) ;TU-1901双光束紫外可见分光光度计 (北京普析通用仪器有限责任公司) ;HH.S11-1电热恒温水浴锅 (上海昨非实验室设备有限公司) 。嗅代环戊烷 (上海源丰化工有限公司) , 丙二酸二乙醋 (滨州元通化工有限公司) , 二氯甲烷 (天津金汇太亚化学试剂有限公司) , 无水乙醇 (天津新技术产业园区科茂化学试剂有限公司) , 乙醇钠 (天津新技术产业园区科茂化学试剂有限公司) , 精磺胺 (武汉市南冲医药化学有限公司) , 硼氢化钠 (天津新技术产业园区科茂化学试剂有限公司) , 氯化钠 (天津金汇太亚化学试剂有限公司) , 氢氧化钠 (天津金汇太亚化学试剂有限公司) , 甲醇 (天津新技术产业园区科茂化学试剂有限公司) 。

3 合成方法

3.1 化合物 (5) 的合成

将乙醇钠加人到无水乙醇中, 滴加丙二酸二乙醋生成灰白色絮状物, 加热, 控温、45℃, 搅拌4.5小时, 滴加嗅代环戊烷, 加热, 控温75℃, 搅拌8.5小时, 降至室温, 抽滤, 滤液减压浓缩, 回收乙醇。水洗, 去水层, 有机层为红色液体 (6) , 将氢氧化钠溶于水中, 加热, 升温至85℃, 滴加化合物 (6) , 加热至95℃, 待无液体流出, 停止加热, 降至室温, 滴加浓盐酸, 搅拌6小时。抽滤, 干燥, 得到灰白色固体 (5) 。

3.2 化合物 (4) 的合成

将化合物 (5) , 加热至200~220℃, 反应30分钟, 降至室温, 抽滤, 滤渣用二氯甲烷洗涤, 二氯甲烷洗涤液浓缩与滤液合并得到黑色液体, 减压蒸馏收集馏分得化合物 (4) 。

3.3 化合物 (3) 的合成

将硼氢化钠加人到THF中, 外置冰浴, 搅拌下, 缓慢滴加化合物 (4) , 滴加完毕, 冷却至0~5℃, 缓慢滴加含浓硫酸的THF溶液, 控温0~5℃, 滴加完毕, 缓慢升至室温, 搅拌12小时, 待反应完毕, 冷却, 降温至-10C, 滴加甲醇, 滴加6mol/L的盐酸, 调节p H=2.0, 搅拌4小时, 浓缩, 除去THF, 加入二氯甲烷, 抽滤, 除去不溶物, 滤液分液, 水层用二氯甲烷萃取, 合并有机层, 分别用5%氢氧化钠溶液, 水洗至中性, 饱和氯化钠洗涤, 无水硫酸钠干燥过夜, 过滤, 浓缩, 得浅黄色液体, 减压蒸馏, 收集馏分得化合物 (3) 。

3.4 化合物 (2) 的合成

将PCC溶解于二氯甲烷中, 然后加入硅藻土, 在室温下, 滴加含化合物 (3) 的二氯甲烷溶液, 滴加完毕, 搅拌1h, 将二氯甲烷加入到反应液中, 通过硅胶柱, 二氯甲烷洗涤, 滤液浓缩得褐色液体, 加活性炭, 搅拌1小时, 减压蒸馏, 收集馏分, 得化合物 (2) 。

3.5 化合物 (l) 的合成

依次加入乙醇, 4mol/L盐酸, 混合均匀, 再分别加入精磺胺, 化合物 (2) , 室温反应1.5小时抽滤, 滤饼干燥后, 乙醇水重结晶, 得白色固体1。

4 结果与讨论

环戊噻嗪具有抗利尿作用, 能减少尿崩症病人的尿量。毒理学小鼠及大鼠静脉注射环戊噻嗪, 半数致死量LD50分别为232mg/kg、142mg/kg。环戊基乙酸的还原:氢化铝铿虽可以将竣酸还原成醇, 但氢化铝铿价格昂贵, 本文采用Na BH4-H2SO4价格便宜, 操作简便, 适于工业化生产。本文反应体系中加人硅藻土, 用于分散反应过程中产生的糖浆状物质, 将反应液通过硅胶柱时避免了糖浆状物质对环戊基乙醛的包裹, 避免了损失提高了收率。实验发现浓硫酸反应液温度的控制对环戊基乙醇的收率影响较大, 所以本实验对浓硫酸反应液温度的控制进行了考察, 实验发现0-5℃时环戊基乙醇的收率最高。本实验还在合成化合物 (2) 时加了活性炭, 吸附了部分杂质, 提高了化合物 (2) 的收率。该工艺路线操作简便, 反应收率明显提高, 反应条件低, 工艺条件稳定, 适合于工业化生产。

参考文献

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噻呋酰胺的合成方法改进 第7篇

1 合成方法

1.1 合成路线

以三氟乙酰乙酸乙酯为原料, 经过氯化、闭环、碱解酸化得到中间体羧酸, 再与) 2, 6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺缩合反应的到噻呋酰胺。

1.2 合成步骤

(1) 2-氯-4, 4, 4-三氟-3-氧代丁酸乙酯的合成 (简称Cl-ETFAA) 500ml四口烧瓶中, 加入184.1g (1mol) 三氟乙酰乙酸乙酯, 反应瓶置于恒温低温槽中控制温度低于5℃, 通入氯气约78g (1.1mol) , 通气过程中控制反应温度低于5℃。大约通入80%氯气后反应减慢, 适当调整通气速度直至通完氯气, 缓慢将反应液温度升到25℃, 并保温反应3 h, 最后通入氮气将反应液中酸气赶出。

(2) 2-甲基-4- (三氟甲基) -1, 3-噻唑-5-羧酸乙酯及其酸的合成将1000ml四口反应瓶置于冰水中, 加入500ml乙腈和90.2g (1.2mol) 硫代乙酰胺, 充分搅拌。于2.5h内向反应瓶中滴加第一步所得反应液Cl-ETFAA, 滴加过程中控制反应温度在20-25℃之间, 滴完后维持温度在25℃反应2h。反应结束后在1.5 h内向反应液中滴加202g (2mol) 三乙胺, 控温25℃以下, 三乙胺滴加完后加热回流2h。

在1h内向208.3g 50%的氢氧化钠溶液中滴加上步反应液, 控温低于25℃, 滴完后, 在45℃搅拌3h, 减压蒸出乙腈, 在1h内向反应液中加入300g 37%盐酸, 滴加过程中维持温度在25℃以下, 搅拌反应2小时 (p H<2) , 过滤反应液, 并用水淋洗滤饼, 在55℃条件下烘干所得产品 (简称羧酸) 。

(3) 2-甲基-4- (三氟甲基) 1, 3-噻唑-5-羰酰氯和噻氟酰胺的合成取21.1g (0.1mol) 羧酸和80ml甲苯置于500ml反应瓶中, 向反应瓶中滴加23.4g (0.195mol) 二氯亚砜, 30min左右滴加完毕, 控制温度在65~70℃, 滴加完毕升温至90℃回流反应4 h, 再降温到室温, 减压脱出甲苯。

向上步反应液中加50ml乙腈和31.5g (0.094mol) 2, 6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺, 加热回流3小时, 取样分析, 反应结束后降温到30℃, 边搅拌边向反应液中加入200ml水, 然后降温至15℃, 搅拌1h使产品充分析出, 抽滤、洗涤、烘干记既得产品, 定量得噻呋酰胺含量可达98%以上。

2 结果与讨论

(1) 反应温度对氯化反应的影响氯化反应中应控制反应温度低于5℃, 温度过高会导致二氯代物明显增多。进行了5组平行试验, 反应温度分别控制在5℃、9℃、8℃、4℃、4℃, 反应结束取样分析 (气相归一) , 未反应完原料分别为0.7%、8.4%、9.4%, 0.77%、0.74%;中间体 (Cl-ETFAA) 分别为92.1%、79.4%、81.7%、93.5%、93.7%;生成的杂质 (二氯代物) 分别为2.95%、13.3%、5.8%、3.3%、4.1%。以上结果看出, 氯化反应4-5℃为适宜反应温度, 温度过高生成的二氯代物明显增多, 并且原料反应不完全, 影响下步反应结果及产品收率。

(2) 三乙胺配比对中间体收率的影响三乙胺与ClETFAA配比选择试验中, 选择5个配比进行试验, n (三乙胺) :n (Cl-ETFAA) 分别为1.4∶1、1.6∶1、1.8∶1、2.0∶1、2.2∶1, 不同配比反应所得羧酸含量 (定量结果) 分别为95.04%、95.33%、95.53%、96.84%、96.03%, 收率分别为80.81%、84.26%、88.12%、90.02%、88.21%。结果可看出, 配比对羧酸的收率有一定的影响, 在2.0∶1时最佳, 此配比下所得羧酸含量高。由此合成出的三氟酰胺总收率约86%~87%。

摘要：以三氟乙酰乙酸乙酯为原料经过氯化后与硫代乙酰胺环合反应, 以乙腈为溶剂, 经碱解、酸化后与2, 6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺缩合反应, 过滤烘干得噻呋酰胺成品。该工艺制得的噻呋酰胺纯度高, 反应总收率为8687%。

关键词：三氟乙酰乙酸乙酯,硫代乙酰胺,乙腈,噻呋酰胺

参考文献

[1]刘长令.世界农药大全:杀菌剂卷[M].北京:化学工业出版社, 2006:90-91.

利拉萘酯合成工艺改进 第8篇

关键词：利拉萘酯,工艺改进,抗真菌药,化学合成

利拉萘酯 (Liranaftate) 由日本 Tosoh Corporotion公司和Zenyaku Kogyo公司共同研制开发, 于2000年8月12日由鸟居药品 (Torii) 公司首次在日本上市[1], 商品名为 Zefnart。利拉萘酯是新一代抗真菌药物, 为角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂, 通过抑制真菌细胞的三十碳六烯、环氧化反应, 抑制细胞膜中麦角固醇的合成而发挥其抗真菌的作用。本品皮肤贮留性高, 可在角质层长时间分布, 仅需每天给药1次[2,3], 其抗菌活性为托萘酯的8倍, 对皮肤癣菌的效果明显优于克霉唑[4]。临床上主要用于足癣、体癣、股癣等皮肤真菌感染。

利拉萘酯的合成路线主要有4种[5,6]。但鉴于有的合成路线较长、操作繁琐, 或中间体收率低、成本较高, 或成品质量难以保证, 不适合工业化规模生产。本文综合文献的合成方法确立了如下合成路线 (如图1) , 并做了以下改进:

(1) 2的制备采用以甲醇/氢氧化钠替代甲醇钠为甲氧基取代基, 缩短反应时间并提高收率;

(2) 制备目标物1时, 文献[7,8]所得1的有关物质、外观、无机盐等难以达到药品质量标准, 本文采用丙酮/碱水体系, 并对反应条件及后处理方法加以改进得到符合要求的目标物。改进后工艺总收率82% (以6计) 。

1 主要仪器和原料

1.1 主要仪器

WRS-1A型数字熔点测定仪、WT51001型电子天平、安捷伦Agilent HP100型高效液相色谱仪, Bruker DPX-400MHz核磁共振仪、ZAB-3F型质谱仪、Hitachi270-50型红外光谱仪、MOD-1106型元素分析仪。

1.2 主要原料

2, 6-二氯吡啶 (上海森灏公司) , 5, 6, 7, 8-四氢-2-萘酚和硫光气 (常州智能公司) , 其他为市售试剂。

2 方法与结果

2.1 6-甲氧基-2-氯吡啶 (2) 的制备

投甲醇100mL, 氢氧化钠30g (0.75mol) 于 500mL三口瓶内, 搅拌30min, 加入2, 6-二氯吡啶60g (0.41mol) , 搅拌缓慢升温至回流, 保持回流2h, 降至室温, 加水150mL, 用乙酸乙酯100mL×3分三次萃取, 合并有机相并用饱和食盐水100mL×3分三次洗涤, 分去水相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压蒸去乙酸乙酯, 得无色油状物56g。收率96% (文献[7]收率:87.4%) 。

2.2 6-甲氧基-2-甲胺基吡啶 (3) 的制备

投化合物2 56g (0.40mol) 、氯化亚铜 11.6g (0.12mol) 、甲胺溶液 (30%) 185mL, 于500mL高压釜内, 搅拌, 缓慢升温至115℃～120℃, 保温反应8h。降至室温过滤, 用乙酸乙酯100mL×3分三次萃取, 合并有机相并用饱和食盐水100mL×3分三次洗涤, 有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压蒸去乙酸乙酯得褐色油状物40g。收率74% (文献[7]收率:70.1%) 。

2.3 5, 6, 7, 8-四氢-2-萘氧硫酰氯 (4) 的制备

氢氧化钠6g (0.15mol) 溶于100mL水配成碱液, 加入5, 6, 7, 8-四氢-2-萘酚20g (0.14mol) , 搅拌溶解并降温至0℃～5℃。将四氯化碳200mL投入500mL三口瓶内, 搅拌降温至-5℃以下, 加入硫光气18.5g (0.16mol) , 0℃以下滴加四氢萘酚碱液, 1.5h内滴毕, 保持0℃左右搅拌0.5h, 静置分层, 分去水相, 有机相用饱和食盐水100mL×3分三次洗涤, 无水硫酸钠干燥后过滤, 减压蒸去四氯化碳, 得棕红色油状物32.1g。无需精制直接用于下步反应。

2.4 利拉萘酯 (1) 的制备

投水50mL、丙酮100mL、无水碳酸钾29.4g (0.21mol) 、胺化物 (3) 21g (0.15 mol) 于500mL三口瓶内, 搅拌, 18℃～25℃保温, 于0.5h内滴加4 32.1g (0.14mol) 与丙酮100mL混合液, 滴毕搅拌反应2h, TLC检测 (展开剂:石油醚) 反应结束后加入约200mL水分散, 充分搅拌后过滤, 滤饼用pH=3～4的400mL 50℃～60℃热水 (纯化水, 盐酸) 打浆1h后过滤, 水洗至中性。干燥得淡黄色粉末39g。无水乙醇200mL脱色精制, 冷藏后过滤, 滤饼用少量冷乙醇淋洗, 干燥后得类白色结晶状粉末36.4g。收率82%m.p.98℃～99℃。 (文献[8]m.p.98℃～99℃) 。IR (KBr, cm-1) :2973, 2930, 2851, 1603, 1462, 1416, 1264, 1036, 740。1H-NMR (CDCl3, δppm) :1.76 (m, 4H) , 6.68 (d, 4H) , 6.86 (dd, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 6.56～7.62 (m, 6H) 。MS m/z: 328, 181, 165, 108。

3 讨 论

3.1 甲醇/氢氧化钠选择

2的制备文献[7]等采用甲醇钠/甲醇与5反应, 甲醇钠不但价格贵、易吸潮固化不易保存, 而且反应体系较稠。本文采用易购便宜的工业原料甲醇、氢氧化钠来制备新鲜的甲醇钠直接参与反应, 增加了甲醇钠反应活性, 促进反应进行。改进后与文献相比反应时间短, 收率高, 质量稳定。

3.2 溶剂选择

在4的制备中, 因硫光气不稳定, 通过实验对比我们最终选用四氯化碳作反应溶剂, 同时采用低温、缩短反应时间等以控制副反应。与其他溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等相比, 四氯化碳具有比重大, 化学性质不活泼, 提取效果好等优点, 因此所得产物质量好、收率高、反应时间短, 且无需纯化处理可直接进行下步反应。

3.3 缩合反应及处理优化

碳酸钾作为缚酸剂在有水条件下能促进反应, 本文采用丙酮/碱水体系兼顾有机物与无机盐溶解性, 促进反应进行;提高反应温度至18℃～25℃以加快反应速度;以酸性温热水打浆除去少量无机盐碳酸钾和过量的3;以无水乙醇脱色精制以改进外观。与文献[7,8]等相比经此改进可快速稳定得到高收率、高质量符合药品标准的目标物1。

4 结 论

以本文方法合成新药利拉萘酯与文献相比具有原料易购, 反应条件温和, 操作简便, 收率高, 产品质量稳定, 符合药品质量标准, 适合工业规模化生产等优点。

参考文献

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对合成乙酸乙酯实验的改进 第9篇

由于浓硫酸作催化剂有以上缺点, 我们对乙酸乙酯的制备实验进行了改进.选用固体催化剂制备乙酸乙酯, 它的优点有对实验设备要求低、副反应少、对环境污染轻、用量少、安全性高、催化剂经处理可以重复使用.为此我们选择固体催化剂 (路易斯酸) 合成乙酸乙酯, 并讨论固体催化剂所使用的条件.

一、实验部分

1.主要仪器:

圆底烧瓶 (50 mL) 、蒸馏及冷凝装置一套、酒精灯、温度计、水浴锅.

2.主要试剂和原料:

冰醋酸、95%乙醇、固体催化剂 (AlCl3、CaCl2、MnCl2) , 均为分析纯.

3.操作:

在50 mL干燥的圆底烧瓶中加固体催化剂、9.5 mL无水乙醇、6 mL冰醋酸混匀装上冷凝管采用蒸馏装置.加热 (水浴加热回流0.5 h) , 冷却, 改为蒸馏装置, 蒸出乙酸乙酯 (直到流出液体积约为反应物体积的1/2为止) , 洗涤, 干燥, 精馏, 称量.

二、结果与讨论

1.用AlCl3作催化剂合成乙酸乙酯

分别取相同量的无水乙醇和冰醋酸的混合液, 加入不同质量的无水CaCl2进行乙酸乙酯合成.

由图1看出在使用无水AlCl3作催化剂合成乙酸乙酯, 无水AlCl3的用量为3 g时, 在同等条件下合成的乙酸乙酯的产量为最高.

用固体AlCl3催化合成乙酸乙酯的优点是: (1) AlCl3是较好的路易斯酸, 容易形成较稳定的碳正离子; (2) 在合成中不与乙醇形成结晶醇, 原料利用率高.

用固体AlCl3催化合成乙酸乙酯的缺点是: (1) AlCl3易水解, 降低其催化活性, 影响乙酸乙酯的产率; (2) AlCl3要求原料纯度较高.

2.用无水CaCl2作催化剂合成乙酸乙酯

无水CaCl2为白色固体 (粒状、块状或粉末) , 比重2.15, 味微苦, 易溶于水, 同时放出大量的热, 在空气中易潮解.

分别取相同量的无水乙醇和冰醋酸的混合液, 加入不同质量的无水CaCl2进行乙酸乙酯合成.

由图2看出在使用无水CaCl2作催化剂合成乙酸乙酯, 无水CaCl2的用量为5 g时, 在同等条件下对合成的乙酸乙酯的产量为最高.

用固体CaCl2催化合成乙酸乙酯的优点: (1) 对原料纯度要求低; (2) 加入过量可除去部分水, 提高乙酸乙酯的产率.

用固体CaCl2催化合成乙酸乙酯的缺点是:CaCl2固体易与乙醇形成结晶醇.

3.用无水MnCl2作催化剂合成乙酸乙酯

无水MnCl2是粉色晶体, 易潮解, 易溶于水和醇, 但不溶于醚, 在某些反应中可用作催化剂.分别取相同量的无水乙醇和冰醋酸的混合液, 加入不同质量的无水MnCl2进行乙酸乙酯合成.

用固体MnCl2催化合成乙酸乙酯的优点是:对原料的纯度要求不高, MnCl2用量少, 能提高乙酸乙酯的产率, 不易形成结晶醇.固体催化剂用量少合成产物产率高.

三、结论