制药用水系统范文

制药用水系统范文（精选8篇）

制药用水系统 第1篇

1 制药用水的概念

2000年版《中国药典》指出制药用水按使用的范围可分为3种:纯化水、注射用水及灭菌注射用水, 蒸馏水为纯化水。有关纯化水的概念, 2000年版《中国药典》没有规定纯化水具体的生产工艺, 而在水质标准及检测方法方面则有较大改进, 本文主要探讨纯化水系统设计和应用。注射用水以饮用水或纯化水作原料水, 采用蒸馏法或反渗透法制取, 蒸馏与反渗透两种方法的最终处理步骤自1 9 7 5年USP19开始确立。灭菌纯化水是包装并灭菌的纯化水, 主要用于大批量非肠道药物以外的灭菌制剂。

2 制药纯化水制备系统

纯化水的制备目前除蒸馏法外, 常结合离子交换、电渗析、电法去离子、反渗透、超过滤、微孔滤膜过滤等方法, 大多数属于膜分离法。注射用水作为制药工业重要的原辅料, 各国根据本国的实际情, 对注射用水的生产方法作了十分明确的规定。美国药典 (USP) 规定, 注射用水必须由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得;欧洲药典 (1997年版) 规定注射用水为符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得;而中国药典 (2000年版) 规定注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。由此可见, 蒸馏是世界各国公认的制备注射用水的首选方法。而反渗透法 (RO) 是利用渗透这种物理现象借助于反渗透膜来制备的, 其工艺操作简单, 除盐效率高, 具有较高的除热原能力, 也比较经济, 不仅适用于纯化水的制备, 而且还可制造出具有注射用水质量的水。

代表当今制药用水最高制备工艺技术水平的是电法去离子技术 (EDI) , 尤其是将EDI与RO等结合在一起的膜分离技术更是21世纪最有前景的制药用水生产技术之一。改革开放及入世所面临的机遇与挑战, 给制药用水系统理论的研究及应用技术的采用创造良好的条件, 我国制药用水系统及标准得到了长足的发展。随着定义的更趋科学及标准的进一步提升, 人们正在把目光从最终检验转移到水系统的设计、运行、监控、验证等各个方面, 将终端把关转换为过程控制, 力争稳定地生产出符合质量要求的制药用水, 以满足药品生产的特殊要求。

3 制药用水纯化水设计方案

通常制药工业用原水为自来水, 它是用天然水在水厂经过凝聚沉淀和加氯处理得到的。但用工业标准衡量, 其中仍含有不少杂质, 主要包括溶解的无机物和有机物、微细颗粒、胶体和微生物等。纯化水制备系统没有定型模式, 要综合衡量多种因素, 根据各种纯化手段的点灵活组合应用。既要受原水性质、用水标准与用水量的制约, 又要考虑制水效率的难易和产品的成本。纯化水制备方法一般多采用离子交换法、发渗透法、电渗析法。现介绍两种常用设计方案。

3.1 一级反渗透

进料水通过预处理过滤后, 经由高压泵进入反渗透膜, 从反渗透膜流出的反渗透水进入中间水罐, 浓缩液将被排放。之后经中间水泵进入离子交换柱。被离子交换柱交换过的纯水经灭菌和精密过滤后进入纯化水罐。

3.2 二级反渗透

进料水通过预处理过滤, 经由一级高压泵进入一级反渗透膜。渗透膜的数量决定生产能力。从一级渗透膜中流出的反渗透水进入进入中间水罐, 浓缩液将被排放, 之后经二级高压泵进入二级反渗透膜。二级反渗透装置处理的浓缩液将被回收到一级高压泵前, 二级前的中间储罐可用于将来的反渗透的清洗消毒操作。

4 制药用水输水系统

制药用水的输水管路系统由于都在现场制作, 施工质量较难评价, 而且一般输送管路较长, 管件等限流元件往往驻留了流体, 易滋生微生物, 污染了系统的水质, 并由于管路输送方式和用水方式的不协调, 也容易使水滞留在管路中而易造成污染。

纯化水的输送目前主要有循环用水和非循环用水两种。按照工艺用水的要求, 选用非循环用水也可以满足要求, 但是由于用水的不均匀性, 如果采取非循环配水, 在用水低谷时, 水较容易滞留在管路中, 滋生微生物, 不仅增加日后的管路消毒次数, 而且影响水质的稳定性, 因此, 在设计中还是选用循环配水方式。纯化水管路连接主要有焊接和卡箍连接两种。采用卡箍连接, 在密封处不可避免地出现缝隙, 这样, 就容易滋生微生物, 再者, 卡箍连接费用较高, 所以在施工工艺中规定:在技术夹层内的纯化水管连接全部采用自体自动的焊接方式, 在洁净室内的纯化水管也只是连接阀门的部分用卡箍, 其他管路也用焊接。

5 结语

改革开放及入世以来, 我国制药用水系统及标准得到了长足的发展。随着定义的更趋科学及标准的进一步提升, 人们正在把目光从最终检验转移制药到水系统的设计、运行、监控、验证等各个方面, 将终端把关转换为过程控制, 力争稳定地生产出符合质量要求的制药用水, 以满足药品生产的特殊要求。

摘要：本文介绍了制药用水的概念, 制药用水主要指纯化水、注射用水和灭菌注射用水;讨论了制药纯化水制备系统的设计和应用, 介绍了两种常用的纯化水设计方案, 最后分析了制药用水输送问题和常见输送方法。

关键词：制药工程,制药用水系统,工程设计

参考文献

[1]中华人民共和国卫生部药典委员会, 中华人民共和国药典 (二部) [S].1995, 北京:化学工业出版社, 1995.

[2]龚承元, 刘红斌, 苏建勇.反渗透——电去离子技术制备药用水可行性分析[J].科学与技术, 2000, 20 (5) :551.

[3]管景中, 丁国光.反渗透法制取医药用纯水[J].中国药学杂志, 1999, 34 (6) :3911.

[4]朱盛山.药物制剂工程[J].化学工业出版社, 2002:378.

浅谈制药生产企业网络系统的建设 第2篇

1引言

我公司是一家生产制剂及原料药的综合性制药企业，公司总部位于市区，拥有制剂、原料药两个生产基地。其生产工艺先进、自动化水平高。在这样一个企业里，计算机网络系统确保了公司能够及时、准确获取和处理各种信息。

2网络类型和体系结构

2.1连网范围

计算机网络布局分为三个地区，一个地区为公司总部，一个地区为100亩的制剂事业部生产基地，一个地区为60亩的原料药事业部生产基地。属于一个较大范围的局域网络。

2.2拓扑结构

公司的计算机网络在根据不同的区域分别采用了总线型结构和星型结构。由于以太网是最流行、最成熟的局域网结构，所以公司计算机网络的逻辑拓扑结构采用了以太网结构。

2.3传输介质

公司的计算机网络在不同的区域和地段分别使用了不同的介质。如各生产基地各干线使用光纤，办公楼主干使用超五类双绞线或光纤与各计算机连接。

3网络总体布局

公司计算机网络建设的总体布局是根据公司各地区内各生产装置、仓库及管理机构设置的情况，分别确定公司各个地区的布局。

3.1公司总部布局

公司总部主要由企业文化部、财务审计部和营销公司组成。各个部门都在办公室里工作，因此主要是采用星形结构进行敷设。

3.2制剂事业部生产基地干线布局

制剂事业部区域内网络干线点达到30个，根据地理分布确定几个会聚点，从会聚点向其它各个点引出分支，以便于线路的敷设。制剂事业部计算机网络总体布局如图1：

从中可以看出，最大会聚点是主机房一点。地理位置处于生产基地中间位置，从这一点向其它各点敷设电缆较为合理。另外还有避孕药车间、片剂车间、综合制剂车间、制剂仓库、设备仓库计量室几个小的会聚点，这几个会聚点都属于网络干线，全部敷设光纤。

3.3原料药事业部生产基地干线布局

原料药事业部区域内网络干线点达到20个，干线布局与制剂事业部干线布局十分相似。原料药事业部计算机网络总体布局如图2：3.4公司与各生产基地的联系公司总部、制剂事业部及原料药事业部之间的网络联系采用VPN技术。VPN技术通过特殊的加密的通讯协议在连接在Internet上的公司总部、制剂事业部和原料药事业部之间建立一条专有的通讯线路。

4办公楼网络布局

4.1公司总部办公楼网络布局公司总部有两层楼，采用了结构化的布线系统。两层楼设有一个配线柜，从配线柜向各个房间敷设一定数量的双绞线，在房间一端做成标准的墙盒插座，配线柜一端做成具有许多插座的跳线架。配线柜里装有若干个交换机，各种网络连接设备都插在交换机上，而交换机上还插有一定数量的双绞线，通过它们建立与各个房间的连接，从而形成一个工作组。只需在配线间进行适当的跳接，使房间中的计算机或终端连入网络。办公楼网络总的布局如图3所示。4.2制剂事业部办公楼网络布局制剂事业部有一栋办公楼。设备采用了结构化的布线系统，办公楼布局与总部办公楼网络布局基本相似。信息站主机房是综合办公楼与事业部其它区域的连接点，有五条电缆分别连于避孕药车间、片剂车间、综合制剂车间、制剂仓库以及设备仓库，光缆的端接头都做好在配线柜里，它们通过光纤中继连接起来。4.3原料药事业部办公楼网络布局原料药事业部设备采用了结构化的布线系统，布线形式同制剂事业部办公楼网络布局基本相同。

5网络终端及主机房中设备的连接

5.1网络终端的连接计算机网络最终连接的是计算机。公司的计算机网络连接有300多台PC，它们绝大多数都是通过双绞线连于网络。PC连接方法只需将一段跳线连于计算机上的网卡和墙上的插座，然后根据插座上的编号，在配线间进行一些跳接，这样，一台PC就连入网络了。

5.2公司总部信息站主机房中设备的连接

总部信息站主机房是整个计算机网络的监控中心，各种非常重要的应用系统服务器也设于此。主机房内有各种服务器、网络打印机、路由器等设备。这些设备连接在办公楼的主干粗缆线上。

路由器选用华为3Com公司生产的面向企业用户的模块化接入路由器，型号为AR28-12(DC)，具有良好的可扩展性。

中心机房配备了APC DP310E 10kVA在线式UPS，为网络中心的所有设备提供能源供给，保证在断电情况下中心的设备能连续工作4h以上。

5.3制剂事业部信息站主机房中设备的连接

信息站主机房位于事业部办公楼一楼，它是事业部网络的监控中心，服务器为IBMSystem x3100一台，作为网络监控服务器。

路由器选用华为3Com公司面向企业用户的模块化接入路由器，型号为AR28-12(DC)。通过路由器与公司总部、原料药事业部相连。同时配备了APC DP310E 10kVA在线式UPS。

5.4原料药事业部信息站主机房中设备的连接

原料药事业部信息站主机房的设备及布局与制剂事业部的相同。这里不再详述。

6结束语

制药企业工艺用水系统制备流程探讨 第3篇

1.1前处理步骤:初滤和多介质过滤器 (除去悬浮物) →凝聚或絮凝 (除去胶体) →活性炭过滤或亚硫酸氢盐处理 (吸附杂质) →软化 (去除离子) 。1.2纯化步骤:过滤→消毒→反渗透或去离子 (去除离子、微生物) →蒸馏 (制备注射用水纯净蒸汽) 。

2 工艺分析

一般注射水系统因系统源水的水质、成品水的要求、用户对合格水后期水质的要求, 以及经济性的不同而进行配置。2.1源水部分所用水一般为饮用自来水。这部分水质要求不高, 因此在工业设计和实际安装中常采用球墨铸铁、PVC、钢塑等材料来引入源水;而源水罐 (箱) 一般采用不锈钢、PVC制品;阀门及管件要求与管道材质相匹配。此外, 对这部分来说, 各联接件之间也大多采用法兰、电焊、承插、丝接等方式来进行联接。因这部分要求相对较低, 所以只要一般管工即可作业。2.2纯水部分包括预处理及反渗透两个功能配置的各设备和部件。这部分主要是将引入的源水通过净化去除悬浮物、微生物、胶体、有机物、重金属以及游离态的余氯等, 生产出符合医药用水标准的纯化水。因此这个部分相对源水部分要求较高。在材料上, 管道一般采用PVC、304不锈钢内外抛光管;管件和阀门材料也要求与管道所用材料匹配, 阀门一般采用316L无滞留快装球阀和部分316 L快装球阀等;设备上一般也采用PVC、304不锈钢材质, 其中反渗透装置一般采用316 L或304不锈钢材质。各部件联接方式采用法兰、氩弧焊、丝接或卡箍式快装联接。对这部分来说。具有水质相对较高、设备精细以及所用各种传感器、检测控制装置较多等特点, 因此该部分对工作人员要求具备较高的专业素质, 一般是由设备生产厂家指导安装并负责调试。2.3注射水部分, 包括蒸馏提纯及各用户用水。这部分是将处理合格后的纯化水通过蒸馏提纯进行二次净化, 以达到医用注射用水标准的要求, 因此材料要求也高于前两部分。其设备内壁和管道接口都为316L内外电抛光的不锈钢材质;管道和管件也要求采用316L内外电抛光管。在国际认证中还要求其内壁光洁度要达到0.4以下并且要求使用120°的弯头;室内排水管道及冷却水管道一般采用304不锈钢管;蒸汽和室外排水管道一般用碳钢管道。此外, 这部分的阀门还要求全部采用316L快装隔膜阀。联接方式首先采用全自动氩弧焊联接, 其次才考虑卡箍式快装联接, 在注射水和纯蒸汽管道上不应采用法兰或丝接方式联接。这部分作为医药注射水的最后一关, 其要求是整个水系统中最高的一部分, 所以要求施工方的工作人员要有相应的专业技术知识才能完成。

3 水纯化技术及系统设计

制药用水系统应控制化学指标、微粒污染、微生物及细菌内毒素 (热原) 纯化水系统可采用反渗透, 注射用水系统使用蒸馏法。去除热原是制药用水系统设计建造的重要目标之一。自水的预处理开始, 水处理的许多工艺环节都应考虑去除热原的要求, 如活性炭过滤有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏。国内注射用水均采用蒸馏法, 制备得到符合标准的注射用水。制药用水的生产采用连续的处理步骤, 每一步均有其特殊的水质控制要求, 它必须达到设定的处理能力, 才能保护其后道步骤的有效运行从微粒控制的角度看, 反渗透、超滤及蒸馏可以认为是制水工艺表明了杂质颗粒大小与水处理的关系。

结束语

在制药企业中, 能够生产出质量合格的药品, 其中工艺用水系统的相当重要的, 只有提供合格工艺用水才能保证产品是安全的。

摘要：主要介绍制药企业工艺用水系统制备流程, 制药企业工艺用水主要包括纯净水、饮用水、注射用水, 工艺用水在药物生产中应用比较广泛, 应该注意符合规定用水系统, 这些看起来纯净的水, 其中依然存在着很多可变因素, 必须去除水中的杂质, 控制微生物污染, 才能保证产品质量。

关键词：制药企业,工艺用水,流程,构成

参考文献

制药用水系统 第4篇

1.1 水是药品生产过程中应用最广泛的物料

制药用水的重要性是毋庸置疑的, 在大容量注射液中, 90%左右的成分是注射用水;粉针剂在使用时也需要无菌注射用水溶解;许多原料药的生产过程需要用纯化水或注射用水做溶剂或载体;制药用水还是药品生产过程中容器、设备最常用、最经济的清洗剂。

1.2 水系统最容易受到污染

由于水的极性和氢键, 使其具有独特的化学特性。水能够溶解, 吸附、吸收或分散很多种不同的化合物。这些化合物包括本身具有危害性的污染物或者能够与所生产的药物原料发生反应, 并对人体健康造成危害的污染物。实际上, 在水系统运行过程中, 很多原因都可能影响制药用水的质量。比如, 季节的变化会影响原水水质、材料不合格能产生杂质、管道中的死角会产生污染、水泵安装不当会形成气室等。所以, 新版GMP第100条明确规定:“应当对制药用水及原水的水质进行定期监测, 并有相应的记录。”

1.3 水系统的特殊性

制药用水系统的处理工序多、过程复杂, 纯化后的水质受多种因素影响, 极易产生二次污染, 致使制药用水的质量波动。而且, 制药用水系统与药品生产线相对独立, 在质量管理中容易被忽视。

基于以上理由, 世界各国及国际组织的GMP均把制药用水系统作为GMP的一个重要部分, 并做出严格规定。比如, WHO GMP就设有“附录3制药用水”。全文分8大部分, 约12万字, 对制药用水系统做了全面论述, 要求十分具体和明确。表1列出了WHO GMP制药用水的一级目录标题和二级目录标题。表1为WHO GMP附录:“制药用水”目录。

列出此表的目的, 旨在说明GMP对制药用水的要求内容很多, 我国新版GMP在修订过程中吸纳了WHO GMP的原则和相关条款, 所以WHO GMP制药用水专题的内容也值得我国制药企业参考借鉴。

1.4 GMP认证申报材料中对制药用水系统的要求

企业在申请GMP认证时, 需要提交必要的资料。在旧版GMP (1998年修订) 认证申请资料中, 并没有要求提交制药用水的相关资料。2011年实施新版GMP以来, 在GMP认证申请资料中增加了制药用水系统的内容。主要是水系统的简单描述, 包括水系统的工艺流程图、工作原理、设计标准和运行情况等。这种变化表明, 制药用水的重要性越来越受到国家药品监督管理部门及行业的重视。

2 新版GMP对制药用水有三个层次的要求

我国新版GMP在第五章设备中单列了“第六节制药用水”共6个条款, 368字。如果仅以这6个条款看新版GMP对制药用水系统的要求, 会觉得条款少、内容简单。笔者认为, 这与我国GMP的编写体例有关。我国GMP将制药用水要求写进正文, 因此条款不能太多, 篇幅不能过大, 只能规定一些有针对性的要求, 而对制药用水的基本原则要求则放在GMP各章之中。

新版GMP正文有十四章, 是GMP对药品生产过程中各生产要素 (包括制药用水) 的基本原则要求。比如, 新版GMP第2条规定:“企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素, 包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。”本条款中“所有因素”、“全部活动”旨在提醒企业, 药品质量管理体系除了实施GMP之外, 还有药品研发 (GLP、GCP) 、药品注册、药品营销 (GSP) 、原辅料采购、不良反应监测 (ADR) 等等。

就GMP条款而言, 各章节的内容, 如质量管理、质量控制、人员培训、设备管理、文件管理、确认和验证等内容均涵盖了GMP对制药用水系统的基本要求。将这些要求称作第一个层次:基本要求;第二个层次是指“第六节制药用水” (6个条款) , 这些要求是在第一个层次前提下, 专门针对制药用水提出的一些具体要求;第三个层次是在附录中, 针对药品剂型提出的制药用水特殊要求。三个层次互相关联, 依次展开, 缺一不可。

表2为新版GMP对制药用水系统的要求。

3 建立制药用水系统的质量管理体系

新版GMP将质量管理体系的理念引入其中, 是一个新的突破。质量管理体系是指企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。它根据企业特点选用若干体系要素加以组合, 加强从设计研制、生产、检验、销售、使用全过程的质量管理活动, 并予以制度化、标准化, 成为企业内部质量工作的要求和活动程序。在现代企业管理中, 质量管理体系的标准是ISO9001:2008, 是企业普遍采用的质量管理体系。

新版GMP第3条指出:“本规范作为质量管理体系的一部分, 是药品生产管理和质量控制的基本要求, 旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险, 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”它的深刻内涵有三点, 第一, GMP只是质量管理体系中的一环, 而不是全部;第二, GMP是“药品生产环节中”质量管理和质量控制的基本要求;第三, 实施GMP的目的是预防药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险, 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

按照ISO9001质量管理体系的理念, 首先, 我们应当将制药用水系统视为GMP的一个子系统, 它是GMP质量管理体系的一部分;其次, 应当扩大视野, 对于凡是能够影响水质质量的所有因素, 全部活动都纳入水系统质量管理体系中来。比如, 水系统的设计单位、设备的供应商、水生产部门、水使用部门、质量检验部门、工程管理部门等都与制药用水的质量息息相关。既然水系统质量管理体系包含很多单位或部门, 那么, 谁是执行水系统质量管理的主体呢?笔者认为, 不能笼统地说是水系统的使用方, 也不能简单地说是制水车间。而应当分阶段落实质量责任。

图1给出了制药用水系统质量管理体系的一些主要环节。从图1可以看出:第一步, 要确定产品所需工艺用水标准、源水的水质状况及水处理系统的关键参数;第二步, 要选择预处理、终处理、贮存分配及清洁消毒要求;第三步, 要求确立设计参数、选择设备及其技术规格要求。以上三步属于设计阶段质量管理内容, 本着质量源于设计的理念, 这三步执行质量管理的主体应以水系统制造商为主, 使用方的任务以提供用户需求 (URS) 为主;第四步, 以设计单位、建设施工单位及企业的工程部门为主体, 对质量管理担负主要责任;第五步, 水系统车间验收、设备试车、并进行前验证, 本阶段以工程部门、制水车间、质量检测、设备供应商共同负责;第六步, 水系统的运行、维护和使用, 本阶段以制水车间、质量管理部门为主要责任部门。

水系统的最终目的, 是能够持续稳定地生产出符合预定用途的制药用水, 制水生产过程的各种数据及发现的问题可以作为信息反馈为系统的改造或再设计提供依据。

鉴于此, 对水系统的使用方来讲, 加强对水系统设计及设备制造商的审计显得尤为重要, 重点调查和审计其资质、技术水平、设备加工能力、所用材质规格、仪表配套、人员培训、产品信誉等, 决不能盲目追求低价格。而且要用合同的方式, 明确供应方的售后服务及相关责任。

4 确定制药用水的用途和质量标准

新版GMP第九十六条“制药用水应当适合其用途, 并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。”

根据药品的种类和用途, 选择不同洁净级别的制药用水。比如:无菌药品应选择注射用水;口服药品可选择纯化水;中药材的清洗可选择饮用水等。

世界各国对每种制药用水都有其严格的标准。我国的制药用水标准近年来有很大的提高, 其中饮用水和无菌制药用水的标准已基本与国际标准接轨, 目前纯化水的标准和国际标准仍有一定差距, 主要表现在水的电导率指标以及总有机碳 (TOC) 的非强制性要求 (如表3) 。

注:如果企业生产的药品出口至欧洲或美国, 则制药用水的标准应符合进口国药典的要求。

电导率代表水中无机离子的总量, 方法精确、简单, 数值可随温度和p H变化, 可以替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳等5项检测, 能在线测量, 随时监测水处理系统的工作情况。

TOC代表水中有机污染物的总量, 该法是一种半定量分析方法, 由于能在线检测, 因此可以避免离线检测产生的各种人为或环境的干扰因素。TOC方法的原理是将有机污染物氧化成碳酸, 从而改变水的电导率, 再将其转换成总有机碳数据, TOC低, 说明水系统中有机物、微生物及细菌内毒素的污染程度低。

一些有实力的企业往往在国家标准的基础上制订更加严格的企业标准, 这样可以使企业及早发现水系统运行的趋势问题, 当水质刚刚出现了不合乎企业标准时, 马上采取措施解决问题。由于企业标准高于国家标准, 所以水质仍在国家标准范围之内, 不至于造成所生产的药品质量不合格, 避免了药品报废的经济损失。当然, 水的质量和成本是直接相关的, 企业需要在质量和成本之间寻找平衡点。但是, 必须首先满足制药用水要“适合预定的用途”的规定。

另外, 需要注意的是, 我国饮用水标准GB5749-2006已于2012年7月1日正式实施, 对于直接使用饮用水的制药企业应当加以关注。

5 制药用水系统的工艺流程

制药用水系统的结构没有统一的固定模式。笼统的说, 分为制造和贮存、配送两大部分。每一部分有若干个单元, 每个单元由一些相关设备和管道组成。将这些设备和管道连接起来, 就是水系统的工艺流程, 典型的纯化水工艺流程如图2所示。

从该流程图可以看出, 纯化水的制备部分由预处理单元 (机械过滤、活性碳过滤、加药装置、精滤器) 、终处理单元 (二级反渗透、电除盐装置) 组成;贮存配送部分由贮存单元 (纯水箱、循环管路、巴氏灭菌器、纯水泵) 、配送水单元 (紫外灯、输送管路、用水点) 组成。此外, 水系统中还包括各种监测仪、记录仪表及辅助配套装置。

在纯化水的制备过程中, 目前广泛使用反渗透加电去离子技术 (RO+EDI) , 如果源水水质较差, 也可使用二级反渗透加电去离子技术 (RO+RO+EDI) 。

电去离子, 即EDI (electrodeionization) 技术是在直流电场的作用下, 借助离子交换树脂的离子交换作用以及阴阳离子交换膜对阴、阳离子的选择性透过作用, 实现离子定向迁移, 达到对水的深度除盐目的。由于离子交换、离子迁移及离子交换树脂的电再生相伴发生, 可以实现连续不断地制取高质量的制药用水。通过EDI能够获得高达18 MΩ·cm的纯化水。EDI原理如图3所示。

EDI接在RO之后, 二者具有优势互补的效果。RO对2价以上的离子, 如Ca2+、Mg2+等具有很高的脱盐率, 因而可有效降低原水硬度, 有利于EDI膜堆长期稳定运行。同时, 有利于EDI淡室水的解离, 产生足够的H+和OH-, 从而实现对离子交换树脂的电化学再生, 使相当一部分树脂处在交换-再生的平衡状态, 不必用酸、碱对树脂进行化学再生, 减轻了环保方面的压力, 且离子交换树脂用量仅相当于传统工艺的5%。

另外, EDI电流密度的增加以及淡室中树脂表面水解离不断产生的H+和OH-, 可使淡室水的局部p H值发生变化, 形成不利于细菌生长的环境条件。由于阴离子交换树脂表面带正电荷, 而细菌, 尤其是对制药用水影响较大的革兰氏阴性菌往往带负电荷, 容易被吸附到阴离子交换树脂表面, 处于水解离最活跃的部位。这使得细菌的生长受到抑制甚至被杀灭, 大大减轻了EDI所制得的水受细菌内毒素污染的程度, 成为EDI技术优于传统工艺的一大特点。

纯化水制备工艺中两种主要方法 (RO+RO工艺与RO+EDI工艺) 具体比较如表4所示。

注射用水的工艺流程主要有纯化水储罐、多效蒸馏水机、注射用水储罐、及注射用水配送系统组成。工艺流程图如图4所示。

6 严格控制污染是水系统质量管理的核心

控制污染始终是水系统生产质量管理的核心任务, 制药用水系统的污染类型主要是杂质和微生物两大类。杂质是指微粒、铁锈、无机盐、气体及有机物等;微生物是指各种细菌及热原等。污染物的来源, 有外源性和内源性两种。

6.1 水系统外源性污染途径

(1) 进料水的污染。革兰氏阴性菌在低营养条件下易形成生物膜;

(2) 纯化水的进水 (饮用水) 水质随季节及水源污染程度变化;

(3) 系统的排气口、排水口与外界接触所引起的污染, 例如贮罐的排气口无呼吸过滤器保护;

(4) 注射用水从被污染的出口倒流;

(5) 由于设备泄漏、外部不洁, 冷却水对制水系统形成交叉污染等;

(6) 由于更换活性炭过滤器和离子交换器中的活性炭和去离子树脂时, 细炭粒和树脂残片带来的污染。

6.2 内源性污染途径

(1) 水系统运行过程中所致的污染, 革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖, 成为内毒素的发源地;

(2) 纯化水系统的微生物污染有可能导致注射用水细菌内毒素的增加, 使其水质波动;

(3) 蒸馏水机选型不当、产品有质量问题或是操作不当, 热原会被未汽化的水滴带入注射用水中;

(4) 最主要的内源性污染因素是水处理单元设备、贮存与分配系统的设计、安装不当, 产生有利于微生物生存、繁殖的生物膜。

6.3 预防水系统污染的措施

新版GMP的第98条规定:“纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第99条规定:“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环, 注射用水可采用70℃以上保温循环。”这些规定是GMP为预防水系统污染提出的一些具体要求。

以注射用水系统为例, 操作上可采取以下措施:

(1) 在贮罐内顶部设置在线清洗喷淋球, 喷淋水应能覆盖全部水面上的罐顶部分, 不留死角;

(2) 注射用水系统循环水泵采用卫生级泵, 且采用其本身输送的介质进行密封;

(3) 配水管道应采用316L不锈钢材料;

(4) 管道的连接以轨道自动惰性气体保护焊接为主, 加上卫生卡箍连接为辅的连接体系;

(5) 管道中使用的阀门采用不锈钢隔膜阀;

(6) 系统设置双管板热交换器, 严格控制流动与贮存水的水温;

(7) 系统中设置较多取样点, 方便系统验证和日常监控等。

6.4 预防和清除热原污染

热原 (Pyrogens) 是微生物产生的内毒素, 存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素的主要成分是脂多糖, 具有特别强的热原活性。含有热原的输液注入人体30 min后就会使人体发冷、寒颤、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等, 有时体温可升至40℃, 严重时可出现昏迷、虚脱, 甚至危及生命。所以, 药典对注射用水中热原的含量有严格规定 (内毒素<0.25 EU/m L) 。新版GMP附录无菌药品第50条规定:“必要时应定期监测制药用水的细菌内毒素, 保存监测结果及采取纠偏措施的相关记录。”

6.4.1 热原的来源

热原的产生首先是水中存在细菌, 特别是革兰氏阴性菌;其次, 自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖;随着水的流动, 复杂的生物群落在形成过程中又不断的脱落微生物群落;导致水中的微生物产生脂多糖, 形成内毒素。

注:1.自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁2.复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落

6.4.2 热原的性质

清除热原具有一定的难度, 这是因为热原具有一些特殊的性质。

(1) 耐热性:热原在100℃不会发生分解, 在180℃3~4 h, 250℃30~45 min或650℃1 min可使热原彻底破坏。在通常注射用水的灭菌条件下, 往往不足以使热原破坏;

(2) 滤过性:热原体积小, 直径约在1~5 nm, 一般滤器均不能截留;

(3) 水溶性:热原能溶于水, 只要一处污染, 便能很快扩散至整个注射用水系统;

(4) 不挥发性。

6.4.3 预防和清除热原

根据热原的特性, 在注射用水中若要确保不被热原污染, 主要有4个途径:

(1) 控制前期水系统的微生物。在预处理阶段就将水中的微生物控制到较低水平。比如, 饮用水中的微生物<100 CFU/m L, 并不得检出革兰氏阴性菌;纯化水要符合药典的要求 (TOC<0.5 mg/L, 微生物<100CFU/m L) 。

(2) 采用多效蒸馏水机制备注射用水。多效蒸馏水机是目前制备注射用水最有效, 也是最可靠的设备, 它的每一效都能对纯蒸汽和水滴进行有效分离, 其关键部件为三效分离器, 三效分离如图6。通过多次分离后, 原水中细菌内毒素可以下降2.53个对数单位, 内毒素<0.125 EU/m L, 微生物<1 CFU/100m L, 远远低于药典标准。

(3) 防止生产出来的合格注射用水被再度污染。新版GMP规定“注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器”;“注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。注射用水可采用70℃以上保温循环”等等。

(4) 定期对纯化水和注射用水储罐、配水系统进行消毒灭菌。

使用过度杀灭的纯蒸汽灭菌或过热水灭菌, 灭菌等效时间应F0>12, 无菌保证度为百万分之一。纯蒸汽主要考虑其饱和度, 温度:121℃;压力:0.2 MPa;过热水灭菌, 是将注射用水的温度提高至121℃, 用于设备管道系统灭菌。

另一种比较理想的方法是臭氧 (O3) 灭菌。臭氧是一种化学强氧化剂, 0.1~0.2 ppm即可有效杀死细菌、病毒、孢子、真菌, 并可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧灭活病毒机理是:首先作用于细胞膜, 使膜构成成份受损伤而导致新陈代谢障碍, 臭氧继续渗透穿透膜并破坏膜内脂蛋白和脂多糖, 改变细胞的通透性, 通过氧化作用破坏其核糖核酸RNA或脱氧核糖核酸DNA物质, 从而导致细胞溶解、死亡。水中的臭氧经过紫外灯照射后被去除, 不留任何残留物, 被称为绿色消毒剂。臭氧的生成方法有3种 (高压放电法、PEM低压电解法、紫外照射法) , 以PEM低压电解法最适合制药用水系统的灭菌, 它可以密闭、连续消毒, 气体不外泄, 对操作者身体没有不良影响。在注射用水系统使用臭氧灭菌后, 要通过二次紫外灯照射破坏残留的臭氧, 用水点前的臭氧浓度应小于5 ppb (十亿分之五) 。

7 水系统的质量风险管理

质量风险管理是新版GMP最大亮点之一, 在GMP第二章中单列了第四节风险管理。GMP第13条指出:“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式, 对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。”GMP第六节制药用水的所有6个条款都可以看作是对水系统质量风险的防范措施。这些条款包括设计、安装、运行和维护全过程;也包括制药用水的制备、贮存和分配各个阶段;同时还涵盖硬件和软件管理全部内容。

7.1 质量风险管理程序

质量风险管理的程序 (如图7) 大致分为风险评估、风险控制、风险审核、风险沟通4个步骤。当然, 在风险

管理过程中, 还要选择适当的风险管理工具, 这方面可以参考ICH (人用药品注册技术要求国际协调会) 发布的《Q9:质量风险管理》一书。

在水系统的质量风险管理过程中, 要注意完善对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施的程序。一旦程序确定, 必须按照程序执行, 不可随意而为。GMP第四章第六节第101条就明确规定“……发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。”

7.2 制药用水系统常见问题和风险

在制药用水系统的各个阶段都可能出现问题和风险, 特别是在制药用水系统的设计阶段, 如果设计质量先天不足, 存在风险, 后面的各个阶段都不会顺利。人们常说“质量源于设计”就是这个道理。

7.3 设立警械限度和行动限度

根据验证数据设置制药用水系统的警戒限度和行动限度是风险控制的重要措施。

警械限度和行动限度 (如图8) 设定的原则是:警戒限度<行动限度<法定值;具体数值需通过水系统验证, 由企业质量管理部门确定。比如, 某企业注射用水的电导率指标设定为:警戒限度0.6μs/cm, 25℃;行动限度1.0μs/cm, 25℃;药典标准为<1.3μs/cm, 25℃。

在日常监控中, 如果水质指标连续3次超过警械限度值, 就应当及时对系统进行评估、分析和检查, 并采取必要的纠偏措施。

8 结语

学习新版GMP的基本原则及各章节的主要内容, 可以使我们从整体上全面的了解新版GMP对制药用水系统的要求。新版GMP有关制药用水的条款虽然不多, 也比较原则, 但包含的内容很丰富。重要的是应当细化这些要求, 并且落实到制药用水系统的设计、建设、安装、运行、使用及日常维护、监测的实际操作中。特别要重视水系统的质量管理体系的建设及质量风险的控制。

本文就新版GMP对制药用水系统的要求所作的部分解读, 实际上制药用水的内容还远不止如此, 比如本文没有涉及的制药用水系统的验证就很重要, 同样应当给予足够的重视。

参考文献

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[2]WHO水系统.世界卫生组织药品标准专家委员会第39次技术报告, 2004, 10

[3]国家卫生部第79号令.药品生产质量管理规范 (2010年修订) .2011, 2

[4]周海钧主译.药品注册的国际技术要求·质量风险管理.北京:人民卫生出版社, 2007:373～374

[5]朱世斌, 刘明言, 钱月红主编.药品生产质量管理工程[M].北京:化学工业出版社, 2008, 5:224

[6]张功臣.臭氧杀菌无残留[J].流程工业, 2011 (20)

[7]朱世斌, 方根满.PEM低压电解臭氧技术的优势及在制药工艺用水中的应用[J].机电信息·中国制药装备, 2012 (2)

[8]王树民等.制药企业水系统存在问题分析[J].机电信息·中国制药装备, 2011 (4) , 9

制药用水系统 第5篇

关键词：手机短信,制药用水系统储存与分配,电气控制系统,运行安全

0 引言

制药用水系统的分配单元是整个储存与分配系统的核心单元,其主要功能是将符合药典要求的制药用水输送到工艺用点,并保证其压力、流量和温度符合工艺生产的需求。分配系统采用流量、压力、温度、TOC、电导率等在线监测仪器来进行水质的实时监测和趋势分析[1]。

水系统制备和分配系统运行的现场空间受工业蒸汽、噪声等影响,同时设备需要定期进行点检,对现场操作人员的素质要求较高。现场自动化监控系统可减轻工人的劳动强度,提高设备预警的响应速度。

随着通信技术的迅速发展,将无线数据采集监控应用在制药用水运行监控系统,实时将关键数据以手机短信形式发送到相关人员手机上,可以快速高效地对系统运行状态进行诊断,减轻了现场操作维护的工作量,提高了设备运行的安全性、稳定性,提升了工厂管理的现代化水平。

1 制药用水储存与分配系统

制药用水储存与分配系统主要由如下元器件组成:带变频控制的输送泵、换热器及其加热或冷却调节装置、取样阀、隔膜阀、316L材质的管道管件、温度传感器、压力传感器、电导率传感器与变送器,传感器及其配套的集成控制系统(含控制柜、I/O模块、触摸屏、有纸记录仪等)[2]。制药用水储存与分配系统如图1所示。

2 电气控制系统

制药用水储存与分配系统的电气控制系统设计是单独设置一个可编程逻辑控制器(简称PLC),它是系统控制的核心,其用途是对回路的运行状况进行控制,使之能够正确运行。采用S7-300 PLC为模块化结构,可以根据实际使用情况选择不同模块。系统采用西门子S7-300系列中的CPU315,其数据处理速度快,可以扩展安装通讯模块,集成多点通信接口,具有智能化的诊断系统功能,可以监控程序、模块的运行情况。同时,对设备运行过程进行高精度的控制,以各种传感器为反馈元件,及时检测水质情况,操作人员终端是一个监测面板,面板将显示操作参数(工艺设定点和工艺数值)、报警、灭菌步骤等。

3 手机短信与控制

手机短信是一种通过无线控制信号进行短消息传输的业务,经短信中心完成存储和转发。其具有随时在线、自动传送、价格便宜、覆盖范围广等特点,适合用于传送小流量、低频率的监控数据。

西门子自动化产品MD720-3可以使用GSM/GPRS收发手机短信,将实时数据发送到控制系统、维护人员手机上,及时进行预报检修,减少了工人劳动强度,减少损失,提高资源利用率,产生更大的经济效益[3]。

控制系统的硬件构成为:S7-300 CPU模块接CP340(RS232串口),再通过串口连接CP340到MD720-3的串口上,MD720-3插有SIM卡,其网络结构如图2所示。

SMS(Short Messaging Service)短消息业务的短消息长度被限制在140个字节。短消息始终是通过SMS中心转发的。SMS发送模式有Text和PDU两种,Text模式不能发送中文消息,PDU模式可以使用Unicode编码发送中文。汉字的Unicode码可以通过编码转换软件得到[2]。

4 采用手机短信方式所显示的信息

纯化水和注射用水系统采用液位、流量、压力、温度、TOC、电导率等在线监测仪器进行水质的安全节能、实时监测和趋势分析。储存与分配系统主要信号参数如表1所示。

在制药用水储存与分配系统装置中,不同功能传感器的信号,经由输入模块采集转化,由CPU进行处理,在触摸屏上实时显示。在生产、消毒过程中,如果有传感器检测到信号异常情况,输出模块会发出声光报警提醒工作人员注意,并在触摸屏上提示故障原因及相关解决办法。同时,通信模块会根据程序内置编码内容发送短消息到指定手机号码,防止工作人员不在现场而无法及时确认报警的情况发生。

5 结语

该系统能够实时准确检测制药用水系统工作状态,结合短信模块使用,操作简单,是一种实现设备无人值守状态下安全经济的运行方式,节约了人力成本,提高了工厂的现代化管理水平。其设计科学、合理,可以作为未来控制方式发展的方向。

参考文献

[1]何国强,易军,张功臣.制药流体工艺实施手册[M].北京:化学工业出版社,2013:208.

[2]何国强,易军,张功臣.制药用水系统[M].北京:化学工业出版社,2011:78-80.

制药工艺用水的生产工艺技术 第6篇

纯化水为采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法或其他适宜的方法制得药用的水, 无任何附加剂。

1.1 纯化水的制备工艺。目前在制药企业生产中主要有以下四种纯化水制备工艺流程。

1.1.1 预处理工序第一道是投加絮凝剂, 以促使水中胶体状微粒凝聚, 可去除水中部分铁、锰、氟和有机物。

投加的絮凝剂的常用种类有ST高效絮凝剂、聚合氯化铝, 有时再添加聚丙烯酸胺以增强凝聚效果。

1.1.2 地表水除浊度

此流程适用于浊度<30的河水与普通自来水, 通过处理一般可使清水浊度<1。

1.1.3 原水同时除浊、除有机物及余氯。如原水中有机物 (COD) 、余氯含量高, 则采用以下流程:

其中, 多介质过滤器主要去除水中悬浮物、机械杂质, 降低出水浊度, 以满足后退深度净水、脱盐系统的进水水质指标。活性炭过滤器采用粒状活性炭作滤料来吸附有机物、余氯、胶体, 降低色度、浊度, 保证后道系统的正常运行。精密过滤器其过滤精度有1Pm、5Pm、10Pm等, 是一种效率高、阻力小的深层过滤方式, 可用于膜分离系统的保安过滤器。

1.2 纯化水的设备及其原理

1.2.1 离子交换柱。

产水量:5mol以下常用有机玻璃制造, 其柱高与柱径之比为5:10;产水量较大时, 材质多为钢材胶或复合玻璃钢的有机玻璃, 其高径比为2:5。树脂层高度约占圆筒高度的60%。上排污口工作期用以排空气, 在再生和反洗时用以排污。下排污口在工作前用以通入压缩空气使树脂松动, 正洗时用以排污。阳、阴离子交换柱的运行操作, 可分四个步骤:制水、反洗、再生、正洗。1.2.2电渗析器。是在外加直流电场作用下, 利用离子交换膜对溶液中离子的选择透过性, 使溶液中阴、阳离子发生离子迁移, 分别通过阴、阳离子交换膜而达到除盐或浓缩目的。电渗析器由阴、阳离子交换膜、隔板、极板、压紧装置等部件组成。离子交换膜可分为均相膜、半均相膜、导相膜3种。纯水用膜都用导相膜, 它是将离子交换树脂粉末与尼龙网在一起热压, 将其固定在聚乙烯膜上, 膜厚一般5mm。阳膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型, 阴膜是聚乙烯苯乙烯季铁型, 阳膜只允许通过阳离子, 阴膜只允许通过阴离子。1.2.3反渗透法。反渗透法实际是将水通过半透膜去除杂质, 从而得到纯净的水。因为通常的渗透概念是指一种浓溶液向一种稀溶液的自然渗透, 但在这里是讲靠外界压力使原水中的水透过膜, 而杂质被膜阻挡下来, 原水中的杂质浓度将越来越高, 故称做反渗透。反渗透装置与一般微孔膜过滤装置的结构完全一样, 但需要较高的压力 (一般在2.5-7MPa) , 所以结构强度要求高。水透过率较低, 故一般反渗透装置中单位体积的膜面积要大。

2 注射用水的制备

注射用水可用蒸馏水机或反渗透法制备, 注射用水的纯度与纯化水相类似, 但其主要区别是注射用水中不含微生物和热原物。

2.1 注射用水制备工艺流程。

流程I是以纯水为进料用水用蒸馏法制备蒸馏水作为注射用水, 为各国药典所收载, 是国外最常用的注射用水制备方法。蒸馏法能有效地除去水中细菌、热原和其他绝大部分有机物质, 我国目前正在用多效蒸馏水机代替原来的塔式单效蒸馏水机, 大大地降低蒸汽和冷却水消耗, 质量符合GMP要求, 并且方法简单、易行、可靠, 各项指标均符合我国药典规定。流程II是20世纪70年代发展起来的新技术, 系用反渗透加上离子交换法制成高纯水, 再用超滤装置去除热原, 经紫外线杀菌, 最终经微孔滤膜滤除微粒而制得注射用水。此流程的操作费用较低, 但受膜技术水平的影响, 我国尚未广泛用于针剂配液, 可用于针剂洗瓶或动物注射剂。美国药典[19版) 已收载反渗透制备注射用水方法。

2.2 注射用水设备。

蒸馏水机可分为多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机两大类, 其中多效蒸馏水机又可分为列管式、盘管式和板式3种类型。板式现尚未广泛使用。

2.2.1 列管式多效蒸馏水机。

列管式多效蒸馏水机是采用列管式的多效蒸发制取蒸馏水的设备。多效蒸馏水机的效数多为3—5效, 5效以上时蒸汽耗量降低不明显。2.2.2塔式多效蒸馏水器。此种蒸发器属于蛇管降膜蒸发器, 又称盘管式多效蒸馏水器。蒸发传热面是蛇管结构, 蛇管上方设有进料水分布器, 将料水均匀地分布到蛇管的外表面, 吸收热量后, 部分蒸发, 二次蒸汽经除沫器分出雾滴后, 由导管送入有效, 作为该效的热源;未蒸发的水由底部节流孔流入下一效的分布器, 继续蒸发。这种蒸馏水机具有传热系数大、安装不需支架、操作稳定等优点。

2.2.3气压式蒸馏水机。气压式蒸馏水机是将已达饮用水标准的原水进行处理, 原水自进水管经预加热器后由泵打入蒸发冷凝器的管内, 受热蒸发。2.2.4超滤。超滤是一种选择性的膜分离过程, 其过滤介质被称为超滤膜, 一般由高分子聚合而成。超滤膜的孔径大约为2—54Pm, 介于微孔滤膜和反渗透膜的孔径之间, 能够有效地去除源水中的杂质, 如胶体大分子、致热原等杂质微粒。超滤系统的过滤过程采用切向相对运动技术, 即错流技术 (又称十字流) , 使滤波在滤膜表面切向流过时完成过滤, 大大降低了滤膜失效的速度, 同时又便于反冲清洗, 能够较大地延长滤膜的使用寿命, 并有相当的再生性和连续可操作性。这些特点都表明, 超滤技术应用于水过滤工艺是相当有效的。与反渗透技术不同, 它不是靠渗透而是靠机械法进行分离的, 超滤膜可以使盐和其他电解质通过, 而胶体和分子量较大的物质被滤出。超滤膜的清洗:超滤膜经过较长时间的运行后, 膜表面会逐渐形成污染物和凝胶质沉淀, 在水压的作用下被压紧呈致密状, 从而使装置的运行阻力增大, 膜的透水能力降低, 常需要用特殊的化学处理法对膜表面进行冲洗处理。冲洗处理有物理法和化学法。物理法主要是对膜表面进行强力冲洗和反洗法。只有在物理清洗不能满足需要的情况下才能使用化学处理法。化学法按其作用性质不同分为酸性清洗、碱性清洗、氧化还原清洗和生物酶清洗。其中, 酸性清洗多采用0.1mo1/L草酸溶液或0.1mo1/L盐酸溶液;碱性清洗主要采用0.1%-0.5%的Nao H水溶液。氧化还原清洗主要是除去有机污染, 采用1%-1.5%的H2O和0.5%-1%Nacl;生物酶清洗主要用于除去油脂和蛋白质, 采用胰蛋白酶和胃蛋白酶作为清洗剂。超滤系统应注意的事项主要有:滤膜材料对消毒剂的适应性;膜的完好性;由微粒及微生物引起的污染;筒式过滤器对污染物的滞留以及密封完好性。

摘要：制药工艺用水是药品生产工艺中使用的水, 其中包括饮用水、纯化水 (即去离子水、蒸馏水) 和注射用水。

关键词：制药工艺用水,生产,工艺技术

参考文献

[1]林海.制药业工艺用水浅析[J].重庆中草药研究, 1999 (2) .

制药用水系统 第7篇

水是药物生产中用量最大、使用最广的一种辅料, 用于生产过程及药物制剂的制备, 常用作药品的成分、溶剂、稀释剂等。制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水, 鉴于水在制药工业中既作为原料又作为清洗剂, 各国药典对制药用水的质量标准、用途等都有明确的定义和要求。由于受到环境、设备及工艺等影响, 水极易滋生微生物并助其生长, 因此微生物指标是其最重要的质量标准, 在水系统设计、安装、验证、运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。

1 中国制药用水的定义、水质要求和应用范围

1.1 制药用水的定义

在《中华人民共和国药典》2010版附录中, 有以下几种制药用水的定义:

饮用水:为天然水经净化处理所得的水, 其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。

纯化水:为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂, 其质量应符合纯化水项下的规定。

注射用水:为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。

灭菌注射用水:为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。

1.2 水质要求

1.2.1 制药用水水质要求

《药品生产质量管理规范》2010修订版通则第96条规定, 制药用水应适合其用途, 并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求, 制药用水至少应采用饮用水。第100条规定应对制药用水及原水的水质进行定期监测, 并有相应的记录。

《药品生产质量管理规范》2010修订版附录中还有如下要求:

附录一:第50条规定, 无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。

附录二:原料药第11条规定, 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。

附录五:中药制剂第32条规定, 中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准, 无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。

1.2.2 制药用水质量标准

《中华人民共和国药典》2010版中规定, 纯化水检查项目包括酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度, 其中总有机碳和易氧化物两项可选做一项。与2005版药典相比, 增加了电导率和总有机碳的要求, 取消了氯化物、硫酸盐与钙盐的检验项目。

《中华人民共和国药典》2010版中规定, 注射用水检查pH值、氨、硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属、细菌内毒素、微生物限度。与2005版相比, 增加了电导率和总有机碳的要求。

1.3 制药用水的应用范围

1.3.1 饮用水

饮用水可作为药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。《中华人民共和国药典》2010版同时说明, 饮用水可作为药材净制时的漂洗和制药用具的粗洗用水。除另有规定外, 也可作为药材的提取溶剂。

1.3.2 纯化水

纯化水可作为非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料的最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。

纯化水还可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水;可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂;口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂;非灭菌制剂用器具的精洗用水;也可以用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

1.3.3 注射用水

注射用水可用作直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。注射用水还可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。

1.3.4 灭菌注射用水

灭菌注射用水主要作为注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

2 制药用水的消毒

2.1 消毒的系统设计

2.1.1 建造材料

目前, 最广泛使用的储罐和管道的材料通常是316L不锈钢。这种材料能适应大多数消毒方法的要求, 加热、紫外线或臭氧等消毒措施可以无限制地用于不锈钢系统。当选择的原料符合要求时, 为了避免对不锈钢分配系统产生腐蚀, 必须考虑化学消毒过程中浓度、p H值和温度等影响因素。

在不锈钢系统中, 必须检查所使用的垫片与消毒方法的相容性。目前, 广泛使用的垫片材质是PTFE或EPDM, 这2种材质都有较好的热弹性和极好的耐高温、臭氧、化学消毒杀菌剂。其他的垫片材质必须要认真地检查与消毒方法的相容性, 确保不会有物质渗漏到水中。关键是要认识到建造材料应不反应、无添加或不吸收、不改变药品的安全性、同一性、强度、质量或纯度, 从而超过官方或其他标准的要求。

2.1.2 储罐设计

储罐是系统中要考虑的微生物污染高风险区域, 因为其存在较大的表面区域, 故其水的流速低, 加之通风的需要, 因此在上述空间存在潜在的“冷点”。

储罐通常是基于经济的考虑并结合处理部分的要求进行选择。从防止细菌繁殖的立场出发, 首选的是较小的储罐, 因为其有较高的周转率, 会减少细菌生长的可能性。同时, 因为其具有较小的表面积, 在臭氧消毒时会使臭氧更容易渗透到水中, 从而提高消毒效果。

喷淋球可以装在返回环路上用来润湿储罐顶部空间。在热系统中, 使用喷淋球可以保持储罐的顶部和水一样的温度, 同时可防止不锈钢表面出现交替湿润和干燥的情况, 从而避免不锈钢的腐蚀和微生物的生长。上封头的接口 (卸放装置、仪表连接等) 应与封头中心的距离尽可能地接近, 避免直接被水喷射而堵塞过滤器。如果封头有向下的插入管道或仪表的突起, 可能需要多个喷淋球来避免在清洗喷射中形成“隐蔽区域”。

储罐必须进行通风, 这样使水能够注入, 在通风口应安装过滤器来除去空气中的微粒和微生物。为了避免过滤器的冷凝问题和潜在的微生物繁殖、生长, 可以用蒸汽夹套加热或电加热对疏水性的通风过滤器加热, 并保持其温度高于储罐内的温度。

为了避免微生物生长和由于水吸收大气中的气体而导致电导率改变, 可能要用储罐顶部充氮的方法排除外部空气通过通风过滤器进入储罐的可能。其所用的氮气应采取合适的措施进行过滤以避免污染。

2.2 消毒方式的选择

对于储存和分配系统, 一般要求定期消毒。消毒也可以在微生物指标达到“行动限”时进行。根据监测到的微生物情况, 可以制定正式的消毒周期和选择合适的消毒方法。

2.2.1 化学品消毒

可以用浓度为5%的过氧化氢, 也可以用浓度为1%或更低一点的过氧乙酸。商业上可以用这些化学品的多种不同混合液或其他化学品达到消毒目的。浓度为0.01%的氯溶液能非常有效地杀灭有机体, 但是分配系统中一般不用, 主要是考虑到会引起不锈钢的腐蚀。在使用化学品消毒结束后, 验证消毒剂是否已完全去除十分关键, 一般进行足够的冲洗后, 用适用的指示剂进行检查是否已经有效去除了添加的消毒化学品。

2.2.2 臭氧消毒

用臭氧进行消毒可以定期实施也可以连续操作: (1) 储存罐一般是连续用臭氧处理, 然后在分配回路或个别使用点前用紫外照射进行去除; (2) 分配系统可以定期消毒, 如果有必要可以关闭紫外线灯并增加臭氧浓度, 使臭氧流经分配回路进行循环。浓度很低的臭氧 (0.1～0.2 mg/L) 就可将微生物生长控制到1 CFU/l00 mL。定期消毒可能需要1 mL/m3的浓度, 特别是在生物膜必须去除时。值得注意的是, 采用臭氧消毒时, 臭氧的加入一般不通过喷淋球, 主要是为了防止臭氧过快分解。

2.2.3 热消毒

经实验已发现将水处理系统加热来进行定期消毒非常安全有效。消毒的频率将取决于许多因素, 主要包括:系统设计、分配系统的大小、系统组件、系统中水的量、水的使用频率 (周转量) 及循环水的温度等。

每个分配系统必须开发自己的微生物特征, 在制定消毒周期和频率时必须适合系统要求。消毒最简单的方法是将分配系统中的循环处理水加热到 (80±3) ℃, 并在验证的同时将此温度保持一段时间。实验证明, 加热消毒的方法非常有效, 进行消毒循环所需的控制可以自动也可以手动, 如果设计合理能产生良好的经济效益。

如果是在纯化水中发现的菌体类型, 一般无需使用蒸汽来有效地杀灭微生物。分配管道的蒸汽消毒可能需要额外的排水排气间, 而且相对其他要求可能会需要更高的承受压力等级。储存罐本身的性质决定了更容易进行蒸汽灭菌, 而且即使没有必要, 这种操作也很普遍。热循环系统是连续消毒的, 因此, 消毒要求应当根据微生物检测结果, 或者是在系统离线了很长时间并且回路温度已经降到验证范围以下时进行。

根据工艺水的规定指标, 应当为“冷”系统指定一个初期的保守消毒频率。在通过微生物测定确定了系统的运行特性之后, 方可制定例行消毒频率。

2.2.4 初始消毒

蒸汽消毒可能是最可靠的消毒方法, 但是并没有要求对纯化水或WFI系统进行蒸汽消毒。建议将下面的过程作为环境温度系统下热水消毒的一种可选方案。

在不锈钢系统钝化后, 立即用高温 (80±5) ℃的工艺水冲洗系统, 并打开所有阀门冲洗使用点。一般需要达到冲洗水检测表明没有检测出钝化化学品或者进出水电导率相当, 即是系统的初始消毒。一旦用化学试验确定工艺用水水质的化学特性已经达到, 那么应当在每个组件、使用点及储罐之后采集微生物样本。如果检测结果表明每个取样点所在的分配系统中都没有活菌污染, 那么应当立即将系统降到其操作温度并使其稳定。

3 制药用水微生物控制

3.1 微生物控制的设计考虑

在一个特定的水储存和分配系统中, 总是有一些特定的能促进微生物产生的基本条件, 在本行业以往的工程设计规范 (GEPS) 实例中, 发现以下几个因素可以用来减少微生物生长的机会, 如果全部忽略这些因素就增加了微生物超标的可能性。

3.1.1 表面处理

行业中最常见的处理方式是管道研磨、机械抛光和电抛光。电抛光与电镀工艺相反, 它可以改进机械抛光后的不锈钢管道和设备的表面处理。应尽可能减少表面积和由机械抛光引起的表面突变, 因为这些会引起红锈或变色。系统进行机械抛光或电抛光后, 应确定抛光物质完全从管道中去除, 这样才不至于加快腐蚀。

系统在常温或不经常消毒的环境下操作可能需要较光滑的表面处理。在药典规定用水系统中, 为了减少细菌附着力和加强清洁能力, 不锈钢管道系统内部的表面处理主要是用研磨和/或电抛光。为了达到较好 (Ra 0.4～1.0) 的光滑表面, 需要相当大的费用。另一个可行的方法是拉伸的PVDF管道, 尽管PVDF管道有其他的缺点, 但它在不用抛光的情况下具有比大多数金属系统更光滑的表面, 但目前在国内普遍不采用此方法。

3.1.2 储罐方位

储罐方位一般有立式和卧式2种, 其中立式结构目前应用最普遍, 因为其有制造成本低、死水容积小、占地面积小及喷淋球设计简单等优点。

3.1.3 储罐隔离

对于药典规定用水, 在需要控制微生物污染的地方的普遍做法是使用0.2μm的疏水性通风过滤器。对于热储存容器, 通风过滤器必须通过加热来减少湿气的冷凝。另一个可行的方法, 是向罐内充入经过0.2μm过滤器过滤后的空气或氮气。如果二氧化碳吸收引发问题或为了防止最终产品的氧化, 也可以通过充氮气来进行保护。

3.1.4 储罐周转率

储罐周转率对使用外部消毒或处理设备的系统是非常重要的。目前普遍的做法是储罐的周转率1～5次/h。当储罐处于消毒条件下 (包括热消毒或臭氧消毒) , 此时微生物的生长受到了限制, 因此周转率不是非常重要, 有些储罐要始终保持一定的周转率主要是为了避免死区的出现。

3.1.5 系统排净能力

用蒸汽进行消毒或灭菌的系统必须要通过完全排净来确保冷凝液被完全去除。

3.1.6 死角

好的工程规范是在有可能的情况下尽量减少或去除死角。常见的做法是限制死角小于6倍分支管径, 这是源于1976年CFR212规范中所提出的“6D”规定。在不考虑死角长度的情况下, 水质必须满足要求。同时, 我们必须认识到如果不经常冲洗或消毒, 任何系统都会存在死角。

3.1.7 正压

始终维持系统的正压是很重要的, 如果系统的设计没有考虑到足够的回流, 在高用水量时使用点可能会形成真空, 这可能会引起微生物的污染。

3.1.8 循环流速

最常见的做法是设计循环环路最小返回流速为3 ft/s (0.9 m/s) 或更高, 在湍流区雷诺数大于2 100。返回流速低于0.9 m/s在短时期内或在不利于微生物生长的系统内也可以接受, 如在热、冷或臭氧的环路当中。在最小返回流速的情况下, 要维持循环内在正压下充满水。

3.2 连续的微生物控制

工艺用水系统通常应用连续的方法控制微生物, 并进行周期性消毒。

3.2.1“热”系统

防止细菌生长的最有效和最可靠的方法是在高于细菌易存活的温度下操作。如果分配系统维持在热状态下, 常规的消毒可以取消。有很多的历史数据表明系统在80℃的温度下操作, 能防止微生物的生长。目前很多企业在70℃的温度下验证水系统。在较低的温度下操作的优点包括节约能源、对人体伤害风险低、减少红锈的生成。系统在这个范围内的较高温度下操作在微生物污染方面具有更高的安全性。但在80℃以下的有效性必须在实例的基础上用检测数据来证明, 需要注意的是, 这个温度范围不会去除内毒素。

3.2.2“冷”系统

通常情况下, “冷”系统是在4～10℃ (我国药典附录中提及的是低于4℃) 的温度下操作。在15℃以下, 微生物的生长率明显降低, 因此与常温系统相比, 冷系统的消毒频率可能要降低。特定温度下的有效性与否, 在任何特殊系统中相关的消毒频率必须在实例的基础上通过统计分析来确定。虽然“冷”系统被证明是有效的, 但是其需要能耗及与其相关的成本很高。

3.2.3“常温”系统

任何制药用水系统的循环温度都是通过需要达到的微生物标准或需要达到的使用温度来确定的。在行业中, “常温”的纯化水系统通常使用臭氧和/或热消毒, 与“热”或“冷”系统相比, 通常需要较低的生命周期成本, 并且还减少了能量消耗。然而, 在没有提高系统消毒水平的情况下, 在储罐和分配循环中缺少温度控制会导致系统内生物膜的形成, 偶尔或不可预测地产生微生物不符合规定的水, 以及导致不在计划内的水系统停机。

3.2.4 臭氧

臭氧能有效地控制微生物。它是一种强氧化剂, 能与有机体发生化学反应并杀死有机物。消灭这些有机物而产生有机化合物, 臭氧可能会进一步退化, 最后变成二氧化碳。臭氧作为氧化剂其氧化性是氯气的2倍, 需要不断地加入来维持浓度。

水中残留的臭氧一般通过紫外线辐射来去除, 254 nm的紫外线能把臭氧转变成氧气。较为普遍的设计是维持储罐中臭氧浓度在0.02～0.1 mL/m3之间, 在分配环路的起始端用紫外线辐射去除臭氧。为了对环路本身进行消毒, 紫外线在不用时可以关掉, 臭氧会在环路中循环。破坏臭氧所需要的紫外线量一般是控制微生物需要量的2～3倍, 应该通过做测试来证明在使用点没有臭氧。

3.2.5 紫外线

紫外线经实践证明能减少储存和分配系统中微生物的数量。紫外线波长在200～300μm的时候有杀菌能力, 这个波长范围低于可见光谱。紫外线通过使DNA失去活性来减少微生物。紫外线经常被认为是杀菌装置, 但实际上光线的有效性取决于它作用的水的质量、光线强度、水流速度、接触时间和细菌类型等。

3.2.6 过滤

与其他的微粒物质一起, 细菌和内毒素可以通过过滤去除。过滤的介质可能是微滤2～0.07μm也可能是超滤0.1～0.005μm这样的数值范围。但必须保证这些过滤器过滤介质的完整性。

(1) 微孔过滤。微孔过滤包括使用筒式过滤器、折叠式过滤器和错流过滤膜元件。这些过滤器能去除在100～0.1μm之间大小的微粒。筒式和折叠式过滤器允许水从垂直于水流方向的滤芯纤维壁流过。由于过滤器的孔径较小, 微粒被截留在过滤器的外壁, 或在过滤器内部 (筒式过滤器) 。经过一段时间后, 过滤器里充满了微粒, 需要更换一个新的滤芯。

(2) 超滤。超滤可以用来从水源中去除有机物和细菌, 还有病毒和热原。过滤孔径一般在0.10～0.01μm之间。错流超滤强制使水平行地流过过滤介质, 太大的微粒通不过膜元件, 在浓水流中排出系统 (一般是进水流的5%～10%) 。这允许过滤器进行自清洗并减少了经常更换元件的需要。这类过滤器可以应用在特定情况下储罐后面的“维持”措施。一般而言, 对于任何的纯水系统而言, 不推荐使用储罐后面的过滤。这是考虑到在过滤器前面的一侧细菌会繁殖, 虽然过滤器的孔径在理论上比细菌的大小要小, 但最终在过滤器后面一侧还可能会发现细菌。另外, 需要注意的是, 过滤器潜在的滋生物聚集可能会增加微生物生长的机会。然而, 循环泵后面的过滤器有时应用于水系统当中。系统设计应以所获得的储罐前的水质为基础, 不能依靠储罐后面的过滤器对水进行纯化处理。

3.2.7 循环

大多数新的水系统的分配是用一个循环回路, 循环的主要目的是减少微生物的生长或微生物附着在系统表面的机会。虽然这个方法存在异议, 但是与水的湍流相结合的剪切力可以抑制滋生物的聚集和细菌在表面的附着。要达到此效果的流速通常认为是要超过3 ft/s (0.9 m/s) 或雷诺数大于2 100, 研究表明:去除生物膜需要的流速要高于实际水系统的流速 (高于15 ft/s) , 然而, 高的流速 (5 ft/s或更高) 结合使用抗菌剂 (如臭氧或氯) 可能在很长的时间内能有效地去除生物膜。如果在短期内水的使用次数高, 流速可能会下降, 只要使系统维持在正压就不会对系统产生影响。在热系统和冷系统中, 循环也是用来使整个系统维持在适当的温度。

如果对分支的长度有限制, 在短的分支管段的端头可以维持在湍流状态。这个限制的长度随着分支管段直径的不同而不同, 受主管道直径的影响较小。按照经验法则, 最大死角是6倍分支管道直径, 这个经验法则对于在大的主管上有小的分支的情况下可能很难达到, 这可能会导致过长的死角产生。为了防止死角的产生 (如果死角是一个使用点) , 还需要考虑操作温度、主管内水流速度和使用频率等因素。

3.3 微生物生长控制方法

预处理系统中控制生物生长的方法有定期消毒、紫外 (UV) 光以及氯/氯胺。

3.3.1 定期消毒

定期消毒即采用排定的时间表或者根据需要使用消毒的方法, 它包括:热消毒、化学试剂消毒、介质的再生或更换、冲洗或排放。

加热的方法, 美国药典中的指示有机物是在60℃以上被杀死, 并且大部分致病有机物不能增殖。当温度大于80℃时会全部杀死, 在该温度下的消毒时间是1～2 h, 总的循环时间包括加热和冷却时间可能是4～8 h。具体温度和时长需要根据特定元件或设备的特性而确定, 热消毒的方法通常在碳床、过滤器以及分配系统中使用。随着技术的发展, 现在RO和EDI也有能承受热消毒方式的产品得到应用。

化学消毒剂 (当不可使用氯时) 包括:过氧化氢、腆、氨基化合物以及有机或无机的高氧化性化合物, 消毒时间是0.5～4 h, 还有附加的消毒剂添加时间及将其从系统中冲洗干净的时间。总循环时间可能是8 h, 具体的药剂浓度、消毒时间需要根据特定元件或设备的特性确定。

为将微生物生长降到最低而进行的温度控制可使2次消毒的间隔时间延长。低于15℃的温度将降低微生物的生长机率。防止滞流和盲管也能将微生物的生长机率降到最低。在停机期间, 各个操作单元可采用循环回路。

特定的定期消毒 (如再生、更换介质以及排水) 方法:特定的定期消毒次数取决于设备以及特定的设计。所有的消毒方法 (消毒的频率和消毒的时长) 是根据系统和消毒剂来定的, 并且必须是经过验证的。

3.3.2 紫外灯

由于使用方便, 紫外灯处理是很普及的控制微生物和消毒的形式。水以控制的流速暴露在紫外灯下。紫外灯可以灭活微生物的DNA, 阻止复制并因此使细菌减少。在预处理系统中, 当氯/氯胺以及热法无效或不可行时, 使用紫外线。进入紫外线的给水必须没有悬浮固体, 因为它们可以“遮蔽”细菌阻止其与紫外光充分接触。紫外灯通常用于控制RO的给水 (它是不可用氯或热法控制的) , 还用于控制在系统停顿时期非氯处理的循环水。紫外线在处理的水中没有残留, 因此, 只有在紫外光可直接接触微生物时才有效。

3.3.3 氯

在市政水输送前或输送期间, 经常使用氯消毒水。向系统中添加剂量水平为0.2～2 mL/m3的氯以杀死细菌。为了保持“杀死的可能性”, 会在偏远的水配送点, 氯的目标水平大约是0.2～0.5 mL/m3。但是, 如果供水严重污染了有机物, 氯可能会反应并形成特定的氯化碳氢化合物 (三卤甲烷THMs) 。其他情况下, 氯会消散并且在市政分配系统的偏远端点, 氯的残留为0。在原料水以及去除氯之前的预处理系统中应监控氯的浓度。

分子氯对水纯化系统中的元件有不利影响。它会导致超滤和RO中使用的膜变质, 尤其是聚酰胺膜。氯在一般饮用水中的浓度下仍然可以导致去离子树脂的降解、脆化和失去产能 (氧化率随树脂类型不同) 、树脂降解等。它还会腐蚀不锈钢, 尤其是在升高的温度下, 并可能通过蒸馏系统被携带到产品中并污染产品。因此, 在多数生产纯化水的系统中会考虑在某个点去除氯。

去除氯的2个主要方法是:活性碳和还原作用 (常用亚硫酸盐) 。活性碳是通过将氯吸附到碳床上的碳颗粒上来去除氯的, 也有一些将氯还原成氯化物的还原作用。去除效率取决于碳床深度、表面速度以及碳的吸附能力。以吸附率为基础进行设计时, 在同样的操作下, 通常对氯的吸附要比对有机物的吸附快得多。基于去除氯的考虑, 对空床体积的设计是床深为0.61～0.91 m以及水流速为270～540 L/min·m-3。碳床体积应在吸附能力和更换碳床的频率间平衡。

需要定期消毒碳床。因为用活性碳法去除氯为微生物的生长提供了极好的条件:流速低、温暖的介质以及大量的营养。消毒频率在每天到每周几次或更少时, 热法消毒是有效的。制定适当的消毒计划就可以控制碳床的微生物生长。消毒后, 在重新启用碳床前, 应冲洗碳床以除去粉末状的部分活性碳。

3.3.4 还原剂

添加还原剂可以减少氯或氯化物, 一般来说选择亚硫酸盐 (通常是重亚硫酸钠) 作为还原剂。化学反应过程是:SO3-+Cl2+H2O→2Cl-+2H++SO4。添加亚硫酸盐也需要相应的pH调节步骤。形成的氯化物和硫酸盐需在后续的去离子化步骤或RO中去除。

优点:能有效地去除氯;比热消毒的成本低;无再生或更换的要求;运行成本低。缺点:技术上较为复杂;有一些化学试剂处理, 包括重亚硫酸钠以及调节pH的酸/碱;由于在亚硫酸盐添加槽中有微生物生长的可能性, 则需要频繁 (小于5天) 地配制亚硫酸盐溶液;加料系统和监控器的成本较高;比用完即可丢弃的碳的成本要高。

3.3.5 二氧化氯

二氧化氯 (ClO2) 是一种橙黄色气体, 具有类似氨的刺激味, 易溶于水, 其溶解度是氯气的5倍。当浓度低于10 mg/L时是较为安全的, 因为二氧化氯浓蒸汽在表压41 kPa时会爆炸, 一般水处理使用的浓度在4 mg/L以下。二氧化氯 (ClO2) 易挥发, 稍一曝气就会从溶液中溢出。气态、液态的二氧化氯 (ClO2) 均易因温度升高、曝光而发生爆炸, 在空气中的体积浓度超过10%便有爆炸性, 故在现场制备时要注意即时使用。二氧化氯水溶液的颜色随浓度的增加由黄绿色变为橙色。

二氧化氯 (ClO2) 是一种高效的氧化剂, 其氧化能力是氯的2.3倍。与有机物作用时, 发生的是氧化还原反应, 而不是取代, 其结果是把高分子有机物降解为有机酸、H2O和CO2, 二氧化氯则被还原成氯离子。几乎不形成三卤甲烷 (THMs) 和四氯化碳等突变和致癌物质, 这是与氯相比其最大的优点。

二氧化氯 (ClO2) 的另一个特点是, 用于杀菌时药效有持续性, 可保证在较长的时间内抑制微生物的再繁殖。二氧化氯 (ClO2) 对细菌、病毒有很强的灭活能力, 杀灭率达100%。二氧化氯 (ClO2) 杀菌效果在pH 6～10范围内不变, 此时ClO2以溶解气体在水中存在, 不水解。当在pH 8.5～9.0范围内的杀菌能力比pH值为7时更有效, 故在较高pH使用较氯效果要好。

4 结语

要获得卫生质量合格的制药用水, 不能单靠批检来保证, 而要通过合理设计、精心安装并采用经过验证的程序来控制。这涉及到系统的硬件和软件, 其中硬件方面的合理设计、精心建造、严密验证、达标运行、有效监控与及时维护, 必须得到相关软件, 如生产工艺规程、岗位操作、标准操作规程的支持, 并将执行情况在运行记录中得到反映;软件必须具有系统性、适用性、动态性和可追溯性, 缺一不可。并且, 合格的硬件设施只有由具有一定素质的人员严格按照相关软件要求来认真操作和管理, 才能体现出其应有的优势, 生产出合格的制药用水。

摘要：介绍《中华人民共和国药典》2010版对制药用水的定义、水质要求和应用范围要求;从系统设计和实际生产操作方法2个方面研究了国内外制药用水在消毒和微生物控制方面的技术进展, 为今后更好地应用及研究制药用水的消毒和微生物控制提供了参考。

制药用水系统 第8篇

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