中药缓释制剂范文

2024-09-17

中药缓释制剂范文（精选5篇）

中药缓释制剂第1篇

1 缓释制剂的特点

患者服用传统剂型药物后, 体内的血药浓度往往低于有效的最低血药浓度, 即使达到有效的最低血药浓度又往往维持时间短。因此, 为了达到治疗的目的, 并且考虑到降低药物副作用, 患者需要采取多次服药的方式, 这导致患者服药的依从性下降。缓释制剂的出现克服了以上不足, 提供了平稳、持久的血药浓度。缓释给药具有以下优点: (1) 减少了患者用药的次数, 提高了患者的服药依从性; (2) 可使患者体内的血药浓度平稳、持久, 既降低了药物的副作用, 又提高了疗效; (3) 可以避免一些药物对患者消化系统的刺激性。

2 中药缓释制剂的剂型

2.1 骨架型缓释制剂

骨架型是缓释制剂中最常见的一种剂型, 主要有3种: (1) 水溶性骨架, 常用羧甲基纤维素 (CMC) 、羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 等为骨架材料; (2) 脂溶性骨架, 常用脂肪、蜡类物质为骨架材料; (3) 不溶性骨架, 常用不溶性无毒塑料为骨架材料[1]。如以羟丙基甲基纤维素为骨架材料, 将乳糖与大黄提取物与其混合均匀, 再经过压制而成的大黄缓释片, 就属于骨架型缓释制剂[2]。

2.2 薄膜包衣缓释制剂

薄膜包衣缓释制剂是将药物包裹在一定厚度的衣膜内, 以达到缓释的目的。目前用于衣膜的材料主要有:蜡质材料, 微孔材料, 胃、肠溶性薄膜材料以及复合材料等。此类缓释制剂是基于薄膜腔内的渗透压而导致药物的扩散释放的原理制成的, 即药物分子溶出扩散出薄膜[3]。

2.3 胃内漂浮滞留片

顾名思义, 此种类型缓释片能悬浮滞留于胃液中, 主要用来治疗胃部的慢性疾病。苦参素缓释片就是以十六醇作为助漂剂, 以HPMC为骨架材料制成的胃内漂浮滞留片, 研究表明, 其缓释效果明显。

2.4 生物黏附性缓释片

它是将对生物黏膜有一定亲和性的高分子物质作为药物载体而制成的缓释制剂。这种制剂不但具有缓释性能, 还具有定位性能。以羧甲基纤维素钠为药物载体, 将黄柏等中药制成的复方中药口腔黏膜黏附缓释片就属于此类缓释制剂[5]。

2.5 缓释微囊和缓释微球

微囊或微球的直径一般为几微米至几百微米, 它以高分子材料为微囊壁壳而将药物包裹起来, 使其不仅具有缓释作用, 还具有靶向作用。如以明胶和阿拉伯胶为囊材, 采用复凝聚法制备姜黄素缓释微囊, 就属于此类。研究表明该微囊具有很好的缓释作用[6]。

3 中药缓释制剂发展的策略及前景

3.1 发展策略

首先, 要在药物动力学原理、辅料的选择、加工成型工艺和药效评价等方面借鉴西药缓释制剂发展的理论, 采用现代化的提取、分离技术, 选择新型高分子辅料等研制中药缓释制剂。其次, 积极合理的利用中药药物动力学的研究成果, 能使中药缓释制剂的研发更加准确、有效, 缩短研发周期。最后, 以中医药传统理论为指导, 研究中药原有剂型的用药途径, 考虑中药多种成分的协同作用, 合理发展中药缓释制剂。

3.2 发展前景

祖国中医中药历史悠久, 理论深厚, 疗效确切, 副作用小。无论从理论上还是在实践上都可以说明中药缓释制剂具有广阔的发展前景。同时, 服用中药缓释制剂也是改善患者服药依从性, 提高人们生活水平的必然要求。目前, 中药缓释制剂的发展还停留在较低水平, 剂量小, 疗效确切的成药还很少。因此, 必须采用先进的制剂技术研究、开发中药缓释制剂, 这也是发展祖国传统中医中药业的必然趋势, 必然要求。其前景十分美好。

摘要：本文结合缓释制剂的特点和研究进展, 阐述了我国中药缓释制剂的主要类型及释药机制, 并对研究过程中存在的问题和发展前景做了分析。缓释制剂主要类型有骨架型缓释制剂、薄膜包衣缓释制剂、胃内滞留片、生物黏附性缓释片以及缓释微囊和缓释微球等。

关键词：中药,缓释制剂,进展

参考文献

[1]李俊松, 冯怡, 徐德生.中药缓、控释制剂研究现状及思考[J].中成药, 2007, 29 (4) :563-567.

[2]赵瑞芝, 欧润妹, 袁小红, 等.大黄控释片的研制及其体外溶出特性的研究[J].中国药学杂志, 2001, 36 (2) :101-102.

[3]潘琦, 高明菊, 朱红涛, 等.左金缓释胶囊的研制及测定分析[J].云南中医学院学报, 2001, 24 (1) :6-8.

[4]尹莉芳, 贺敦伟.苦参素胃内滞留缓释片的研制及犬体内生物利用度研究[J].中国新药杂志, 2005, 14 (12) :1432-1435.

[5]周东新.清溃口腔缓释膜的研制与临床[J].基层中药杂志2002, 1 (6) :11-13.

中药缓释制剂的研究进展第2篇

关键词：中药,缓释制剂,进展

缓释制剂,也叫长效制剂或延效制剂,系指用药后较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂,其药物释放主要是一级速度过程。该制剂具有给药次数少、保持平稳的血药浓度、有效性高、胃肠刺激小等特点,已引起广泛关注,并且随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入,该技术研究进展十分迅速。

1 中药缓释制剂的种类

1.1 骨架型缓释制剂

骨架型是缓释制剂中最为多见的一种剂型,骨架片是药物与一种或多种骨架材料及其他辅料制成的片状固体制剂。骨架呈多孔型或无孔型。多孔型骨架片药物溶液通过微孔扩散而释放,无孔型骨架片的释药是通过外层表面的磨蚀-分散-溶出而释放。常用的缓释辅料分为纤维素衍生物、丙烯酸树脂,乙烯基聚合物,天然产物及简单提取物。纤维素衍生物包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等。丙烯酸树脂包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸-甲基丙烯酸酯等。乙烯基聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和聚羧乙烯等。天然产物及其简单提取物包括巴西棕榈蜡、海藻酸钠和果胶等。中药缓释骨架片主要以亲水凝胶型骨架片和不溶性骨架片为主[1]。赵瑞芝等[2]以HPMC为骨架材料,将大黄提取物与乳糖、HPMC混匀,干法制粒压制而成的大黄缓释片,即属亲水凝胶型骨架片。臧志和等[3]以羟丙基甲基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素为辅料制备芦丁缓释片,采用粉末直接压片法制备缓释骨架片,结果表明HPMC用量越大,芦丁释放速率越慢,10 h体外释药90%左右,能起到很好的缓释作用。景秋芳等[4]以甲壳胺和海藻酸钠为复合骨架制备葛根素缓释片。结果葛根素缓释片释放稳定,释放以扩散为主,溶蚀也起一定的作用。李晏等[5]以卡泊姆和羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备苦参碱缓释片。结果表明该药释药迟缓且较为均匀,具有明显的缓释作用。郑小春等[6]以羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和聚维酮为辅料制备积雪草总苷缓释片,指标成分在水中可维持12 h缓慢释放。和文等[7]以高黏度HPMC为骨架材料辅以疏水性高分子乙基纤维素制备磷酸川芎嗪缓释片,缓释效果明显。吕红等[8]以EC为骨架材料研制银杏叶缓释片。周东新等[9]用聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚羧乙烯(CP)等为成膜材料将黄柏等药的提取物制成口腔缓释膜,比普通药膜使用方便,疗效也有所增加。

1.2 薄膜包衣缓释制剂

薄膜包衣缓释制剂系指将药物包裹在一定厚度的衣膜内,达到缓释的一类制剂。目前用于缓释片剂的高分子包衣材料种类有很多,根据衣料的性质大致可分为5类:蜡质包衣材料、微孔包衣材料、胃溶性薄膜包衣材料、肠溶性薄膜包衣材料和复合材料薄膜包衣材料。蜡质包衣材料包括硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕榈蜡等,主要是用于各种含药颗粒或小球包以不同厚度的蜡质衣料,以获得不同释药速率的颗粒或小球,然后压成片剂。微孔包衣材料包括乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素、聚丙烯等多不溶性聚合物,这类衣料常需加入适宜的增塑剂和致孔剂,以改善膜的柔韧性和通透性。胃溶性薄膜包衣材料包括羟丙基甲基纤维(HPMC)、羟丙基纤维素等,该类包衣材料常是将药物颗粒先行包衣,然后再压片,而不是对片心包衣。肠溶性薄膜包衣材料包括羧甲基乙基纤维素(PMEC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)等。复合材料薄膜包衣材料是将上述几类包衣材料中的两种或两种以上包衣材料溶解在某一溶媒系统中形成复合材料薄膜包衣液。薄膜包衣缓释制剂的原理属于扩散释放,能源是基于膜腔内的渗透压,或者是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为。潘琦等[10]以乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮为包衣材料,采用滚动包衣法制成缓释小丸,填充入硬胶囊内得缓释胶囊。结果表明其释药特性良好,12 h累积释放率为77%。宋洪涛等[11]分别以HPMC,Eudragit L230D-55和Eudragit L100-Eudragit S100(1∶5)为包衣材料制备p H依赖型梯度释药微丸,结果表明缓释胶囊中的冰片和人参总皂苷在体外可同步缓释,在体内具有p H依赖性崩解溶散的特征,冰片作为指标性成分具有梯度缓释的药代动力学特点。施路等[12]采用单因素及正交设计法,考察不同包衣条件下银杏缓释微丸的体外释放,结果以丙烯酸树脂Eud-ragit RL30D和Eudragit RL30D为包衣材料,质量比为4∶1,包衣增重10%,增塑剂的用量为20%,可满足24 h缓释的要求。

1.3 胃内滞留片

胃内漂浮滞留型缓释片是一类能滞留于胃液中,延长药物释放时间,改善药物的吸收,有利于提高生物利用度的一类制剂。实际上是一种不崩解的亲水性骨架制剂。药物以扩散或溶蚀的方式从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移,直到所负载的药物释放完全;或者含有起泡剂,使药物与胃液接触之后产生二氧化碳,从而使片剂漂浮,待气体释放完毕,亲水凝胶经过水化膨胀并且开始在片剂表面形成一层不透水的胶体屏障膜。尹莉芳等[13]以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料,十六醇作为助漂剂,碱式碳酸镁作为产气剂制备苦参素缓释片,结果表明,苦参素制成胃内滞留缓释片缓释效果明显,与受试制剂相比有显著性差异,体内外相关性良好。周毅生等[14]以羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、十八醇、聚乙二醇6000(PEG6000)为辅料研制的左金胃内滞留漂浮型缓释片达到了设计要求,具有缓释、漂浮时间长的特点。胡志芳等[15]采用均匀设计优化处方,以羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂Ⅳ号、聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸为辅料,全粉末直接压片制得甘草胃内漂浮型控释片并对制备工艺及释放机制进行了考察。结果发现甘草胃内漂浮型控释片体外释放8 h、漂浮达12 h,制剂无突释现象,3~6 h累积释药达50%~80%,符合《中国药典》释放度要求,8 h累积释药达90%以上。张向荣等[16]以羟丙基甲基纤维素为缓释骨架,十八醇为助漂剂,乳糖和微晶纤维素为稀释剂,湿法压片制备总丹酚酸胃内滞留缓释片,筛选出体外释放8 h,漂浮达12 h的最优处方,其释放机制符合零级释放动力学。杨永等[17]以阿魏酸钠为模型药物,壳聚糖为主要骨架材料,HPMC为辅助的骨架材料,十八醇为助漂剂,碳酸氢钠为泡腾剂,采用全粉末直接压片的工艺,通过正交设计优化出了漂浮缓释片的处方,制备了具有良好漂浮性能和释药特征的漂浮缓释片。

1.4 生物黏附性缓释片

生物黏附制剂技术系指利用某些高分子物质对生物黏膜有一定亲和性的特性,将这些高分子物质作为药物载体,使制剂具有定位、缓释性能的制剂技术。向大雄等[18]以HPMC和卡波姆为生物黏附性材料和骨架材料制备的生物黏附性葛根总黄酮缓释片,体外释药在2 h内释放约29%,在6 h内释放约62%,在10 h内释放约77%,符合单指数模型,且在胃肠道具有较强的黏附作用。周东新[19]以聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠为生物黏附剂,将黄柏等中药浸膏制成复方中药口腔黏膜黏附缓释片。李锦燕等[20]以聚乙烯醇(PVA-1750)、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯为辅料制备复方雷公藤口腔缓释膜。李伟等[21]以乙基纤维素,PVA17-99,CMC-Na,邻苯二甲酸二丁酯为辅料研制双黄补缓释药条。双黄补缓释药条为双层膜,速释层由PVA17-99、CMC-Na和中药水提液组成,能快速释放药物,缓释层采用不溶于水的EC和黄芩苷与小檗碱形成的水不溶性复合物组成,能缓慢释放药物。

1.5 缓释微囊和缓释微球

微囊系指利用天然的或合成的高分子化合物材料为囊材作为囊膜壁壳,将固体药物或液态药物包裹而成药库型的微囊。其粒径一般为几微米至400μm。药物经微囊化后不仅具有缓释的作用,还具有靶向作用。徽球亦属于微囊化制剂的范畴,系指药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体。吴海珊等[22]将壳聚糖溶解于醋酸溶液中,加入绞股蓝总皂苷,搅拌均匀,将粟米油加入上述混合物中,搅拌,形成油包水微球,用戊二醛对微球进行交联,洗净,烘干得绞股蓝总皂苷缓释微球,在水和人工胃液中均具有显著的缓释作用。潘振华等[23]以明胶和阿拉伯胶为囊材,采用复凝聚法制备姜黄素缓释微囊。通过正交设计确定姜黄素缓释微囊的最佳制备工艺为胶药比5∶1,胶液浓度2.5%,搅拌速度为200 r/min,p H值为3.8,该微囊具有较好的缓释作用。李凤前等[24]以水溶性牛血清白蛋白为囊材,将难溶性汉防己甲素喷雾干燥制成粉末状微囊。结果微囊的体外释药规律符合Higuchi方程。小鼠肺部的药物浓度明显提高,平均滞留时间延长,高效、低毒地治疗肺动脉高压。李药兰等[25]以生物可降解材料聚乳酸(PLA)为囊材,用乳液溶剂挥发技术制备茶多酚缓释微囊,该微囊具有缓释和保护茶多酚的双重作用。

2 中药缓释制剂发展的现状

以化学药物为原料的缓释制剂,在处方设计、辅料筛选、成型工艺、药物代谢动力学及生物药剂学特性等方面都得到了详细的研究,而中药缓释制剂领域的研究主要停留在药物成分的提取与纯化工艺、成型工艺、体外释放度、药效研究、药效与体外释放度相关性研究等初始层面上,其体内释药特性、生物利用度、药物代谢动力学过程等体内生物药剂学研究则很少见,其研究的广度及深度明显滞后。中药缓释制剂发展滞后的主要原因有以下几点:

2.1 物质基础不明确

中药复方所含的化学成分本身已经很复杂,所检测的成分在炮制过程中又存在着化学成分的相互作用等动态变化,即使是单味中药或复方的有效部位(群),其成分仍然相当复杂,故导致中药复方中有效物质基础难以明确。因此,很难从理论上指导中药缓释制剂的设计,同时也难以建立中药缓释制剂质量监控的指标和方法。

2.2 制备工艺难度大

大多数中药或中药复方一般以有效部位或有效部位群作为中间体,化学成分复杂,物理化学性质也比较复杂,而且要保证不同的有效成分同步释放,这就给缓释辅料的筛选及处方的设计增加了困难,且相关的成型设备较落后,因此,中药缓释制剂成型工艺的难度也较大。

2.3 药代动力学研究困难

中药是一个复杂系统,物质基础不明确,作用机制不清楚,同时中药有效成分含量低,服药后在体内经过一系列的复杂变化,使有效成分进一步降低;另外,中药各成分间相互影响,难以选择有效的指标成分,因此,难以以统一的药代动力学参数进行评价。

3 展望

缓释/控释制剂的风险管理第3篇

关键词：缓释/控释制剂,风险管理,药学

缓释/控释制剂 (controlled release preparations, CRP) 是指在规定的介质中, 减缓释放药物, 通过控制释放来控制药物在人体内的吸收, 使药物在人体内保持相对平稳的血药浓度, 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少的长效制剂。缓释/控释制剂的区别在于, 控释制剂要求缓慢恒速或近恒速释药, 而缓释制剂没有恒速释药的要求。由于缓释/控释制剂能够降低血药浓度波动, 避免“峰谷”现象, 胃肠刺激性小, 能减少给药次数, 药物疗效更稳定, 因此能显著增加患者依从性, 临床应用广泛。

近年来, 医药工作者在换控释制剂设计、辅料筛选、成型工艺以及体内外相关性等方面进行了大量的研究, 缓/控释制剂的理论趋于成熟, 新技术新方法不断涌现, 工业生产技术迅速发展。以其在治疗方面的优势及商业价值, 缓/控释给药技术在制剂中的研究日益活跃, 越来越多的CRP广泛应用于临床。根据国家食品药品监督管理总局公布的数据, 目前我国已经核发的CRP批准文号有778个, 其中缓释制剂文号749个, 控释制剂文号29个。

CRP具有多种类型, 包括骨架缓控释制剂、渗透泵型缓控释制剂、薄膜包衣缓控释制剂、缓控释微丸等, 口服缓控释制剂剂型结构对药物释放有较大影响。因此, 从外观上看剂型相同的CRP, 可能分属不同类型, 其释药机制可能存在较大差别, 服用方法不尽相同。

CRP一般1日给药1~2次, 由于服药次数少, CRP的剂量多为普通制剂的2~3倍, 若其体内药物释放出现异常, 容易引发药物过量造成的不良反应, 一些治疗指数窄的药物甚至有致命危险。1985年Hendeles等[1]发现高脂食物能引起Theo-24 (茶碱缓释胶囊) 剂量突释, 可造成受试者出现中毒症状, CRP的安全性问题开始引起关注。2005~2007年芬太尼缓释制剂造成多例患者呼吸抑制甚至死亡的严重事件[2]。刘广华[3]报道了布洛芬缓释胶囊的过量反应。文拉法辛缓释剂有与酒同服导致死亡的报道[4]。硫酸吗啡控释片的不良反应发生率很高, 在122例病例中, 有108例患者发生了不同程度的不良反应[5]。2013年美国FDA发布公告称, 与唑吡坦其他制剂相比, 服用其缓释制剂 (Ambien CR) 后, 次日早晨警敏度的损伤风险最高, 从事驾驶等活动的风险增加, 建议降低睡前服用剂量[6]。

随着CRP品种的增加及其临床广泛应用, 关于CRP安全性的报道呈上升趋势。为了将CRP的用药风险降至最低, 加强CRP的风险管理对于保障患者用药安全具有重要意义。

1 2010年版《中国药典》中收载CRP的情况

2010年版《中国药典》二部中收载的CRP品种共计20个, 具体品种的临床应用、药理类别、规格、剂型见表1。

1.1 按照剂型分类

按照剂型分, 口服缓释片13种, 口服缓释胶囊6种, 外用贴片1种。CRP以口服的片剂和胶囊剂为主, 一方面片剂、胶囊剂工业生产较为成熟, 不仅生产成本较低, 同时能够保证制剂释药行为的稳定;另一方面, CRP一般不用于急症治疗, 制成片剂、胶囊剂等口服剂型, 适于患者服用, 依从性好。

需要注意的是, 从外观上看虽然同为片剂或胶囊剂, 但缓/控释机制有所不同, 只有“骨架型”的CRP才可能掰开吞服, 例如盐酸曲马多缓释片 (奇曼丁) 、盐酸维拉帕米缓释片 (缓释异搏定) 、单硝酸异山梨酯缓释片 (依姆多) , 此类片剂表面有划痕, 应按照说明书从划痕处掰开后服用。对于释药原理为“膜控型”的CRP则必须整片吞服, 因为衣膜一旦破坏, 进入人体后, 所含大剂量药物会快速释放出来, 造成过量反应。所有CRP都不可咀嚼或溶化后服用。此外, 即使通用名称相同的制剂其缓/释机制也可能不同, 是否能够掰开服用需要参照说明书。

1.2 临床应用

心血管系统用药占6种, 其中血管舒张药4个, 降压药2种;镇痛药5种, 其中中枢镇痛药4个, 解热镇痛非甾体抗炎药1种;呼吸系统疾病药物4种, 其中β2肾上腺受体激动剂2种, 镇咳药、祛痰药各1种;此外, 抗贫血药、抗生素、雌激素药、电解质补充药、抗躁狂药各1种。CRP的应用集中在心血管系统用药、中枢镇痛药方面和呼吸系统用药, 因为高血压、冠心病、疼痛、哮喘等疾病需要药物维持稳定的血药浓度, 而普通制剂消除半衰期较短, 需要频繁服药, 容易造成血药浓度的不稳定, 影响疗效。同时, 这三类CRP的不良反应报道较多, 特别是中枢镇痛药物过量容易引发严重的后果。

1.3 服药频次

每周用药1次的1种, 每日服药1次的3种, 每日服药1~2次的4种, 每日服药2次的11种, 每日服药2次以上的1种。多数药物服药1~2次或2次, 服药间隔为12 h, 一般要求不小于8 h。服药次数少, 间隔长, 不仅方便患者, 也可有效避免漏服问题。

1.4 服药时间

要求餐前服药的2种, 要求餐后服用的2种, 要求餐后或餐时服用的2种, 其他品种无明确要求。有些CRP的释放不受饮食影响, 例如硝酸异山梨酯缓释胶囊;明确餐前服用的制剂, 则提示其释药易受食物的影响;除了服药时间, 要特别关注进食种类, 服药后饮酒能够造成盐酸吗啡缓释片和硫酸吗啡缓释片的突释。

1.5 给药剂量

10种每次服用1粒, 3种每次服用1~2粒, 7种要求个体化调整剂量。50%的CRP每次服用1粒, 降压药、中枢性镇痛药因个体耐受性不同, 需要个体化调整剂量。由于CRP调整剂量不方便, 因此药典收载的CRP有5个品种具有多个剂量, 以满足不同病情或耐受性患者服用。

2 CRP的风险分析

2.1 药品研发方面存在的缺陷

在CRP研发过程中, 药学研究阶段主要以释放度作为制剂处方及制备工艺筛选的指标。口服缓控释制剂的释药行为可受诸多因素的影响, 通过研究溶出装置及其转速、释放介质、离子强度等因素对释放度的影响, 模拟胃肠道蠕动、p H对CRP释药行为的影响。对于体内外相关性、释药度与药物动力学、药物动力学与药效之间的关系研究不深入。由于释放度实验的局限性, 最后确定的制剂处方及制备工艺往往仅停留在保证CRP在模拟状态下的释放符合要求。实验研究与临床应用之间存在差距, 例如, 释放介质一般不选择乙醇溶液, 但研究证实乙醇对缓释制剂的释放度有显著影响[7,8]。更为重要的是, 释放不等同于吸收, CRP在体吸收受到生物因素的影响, 如昼夜节律、吸收部位、年龄及食物等。最终的结果是, 体外缓/控释行为能够满足设计要求, 但体内外相关性差, 特别是药物释放度与药物动力学之间相关性差。

在临床研究方面, 虽然受试者具有一定的数量和代表性, 但最终确定的给药剂量是一个平均值, 个体数据比平均数据更能反映制剂在群体内的真实吸收情况。因此, 对于多剂量的CRP来说, 平均值并不能保证用药者的安全, 表1中的部分品种需“个体化调整剂量”也说明了这一点。此外, 临床研究阶段, 虽然也研究食物种类对药物动力学的影响, 但食物的种类有限, 并且受试者数量限制, 不能有效发现发生概率较低的不良反应。

人体的体温、心率、血压、血糖以及内源性物质水平均随时间呈现周期性波动, 因此在该方面起作用的药物, 制成缓/控释制剂平稳释药未必适宜。还有一些体内半衰期很短或很长、毒性较大的药物也试图开发成缓/控释制剂, 这些都在一定程度上增加了CRP的安全性隐患。

2.2 药品注册审批方面存在的问题

目前国产的CRP多为仿制药, 一方面, 我国仿制药与原研药释放度相似性评价起步较晚, 有些评价难题还有待解决, 例如在仿制过程中改变了药物缓/控释机制、剂型、剂量, 在释放度相似性评价时找不到适宜的参照药品;另一方面, 早期的仿制药临床研究方面要求较低, 主要评价与原研药的生物等效性, 与安全性相关的生物因素、食物因素等对于药物生物利用度和程度的影响缺乏系统性评价。

进口CRP审批方面, 存在简单照搬出口国剂量的现象, 文献报道约1/3患者在服用5-单硝酸异山梨酯缓释片后出现不良反应, 原因之一是中国人对该药的生物利用度高于白种人, 但应用剂量上参照了美国FDA用量[9]。

部分CRP说明书没有“药物过量”项, 仅注明“如服用过量或出现严重不良反应, 应立即就医”的忠告, 并未说明服用过量出现的症状及治疗措施, 不能有效地指导医生或患者认识到过量服用的危害及开展针对性治疗。

2.3 药品生产工艺和质量控制方面存在的不足

我国缓/控释制剂研究起步晚, 制剂生产水平较低, 生产设备相对落后, 很多缓/控释制备关键技术还未能完全掌握, 在生产中存在私自改动工艺或改换辅料的问题。这些问题导致药物的释放速度难以符合设计要求, 批次之间释药行为相似性差, 药品疗效不稳定, 甚至出现药物的突释现象, 产生毒性反应。

与药品研发过程存在的问题相同, CRP的生产过程和产品质量控制主要也是采用体外药物释放度实验, 常用的释放介质有脱气的新鲜纯化水、稀盐酸或p H 3~8的磷酸盐缓冲液[10], 实验方法和释放介质的有限性难以反映工艺过程变化对药物在体内的释药行为的影响。

2.4 药品使用不当造成的问题

由于CRP属于新型给药系统, 释药机制复杂多样, 在临床应用方面存在不合理使用的现象, 包括用药次数过多或过少、剂量过大或过小, 咀嚼或掰开使用等, 其中以服用次数过多较为突出[11]。主要有三方面原因:一是有些医生对CRP的重视程度不够, 误把只能整片吞服的缓/控释制剂开出服用1/2、1/3等剂量;或者对于缓释、控释制剂之间的区别认识模糊, 例如硝苯地平缓释片每日服用2次, 其控释片每日服用1次, 有些混淆了药物剂型, 开具处方时误开缓释片每日服用1次;或者对于CRP的用法用量把握不准确, 有些制剂应当每日1次, 每次1片, 医师的处方误开为每日3次, 每次1片。另一方面, 患者对于CRP的概念淡漠, 把CRP当做普通制剂对待, 在应用时不遵照说明书或医嘱自行加减药量, 或者将药物掰开、咀嚼或溶化后服用。错误的服用方法增加了CRP服用的安全性问题, 可能造成服剂量过大, 破坏药物结构造成大剂量药物突释, 由于缓/控释制剂的剂量比普通制剂大, 可能导致患者出现药物过量甚至中毒反应。第三, 同种药物的CRP可能有多个含量规格或剂型, 医生或患者随意更改服用规格或剂型。不同剂型、不同给药途径的药代动力学不同, 可能导致药物虽然等量但不等效。

2.5 胃肠道生理因素对CRP安全性的影响

胃肠道内容物, 特别是食物, 能够改变CRP的释药行为, 从而对其安全性产生影响, 其中食物造成的药物突释危害较大。服用芬太尼、吗啡类镇痛剂饮酒可造成严重的用药过量症状甚至死亡[12], Fadda等[13]对Salofalk、Asacol和Pentasa三种CRP的体外研究证实, 在酸性或40%乙醇中暴露一定时间, Pentasa出现剂量突释, Asacol则出现了释药延迟, Salofalk在不同的释放条件下出现了复杂的释药行为。

饮食前后胃肠道生理状况将发生变化, 如胃内p H值上升, 胃排空延缓, 胃肠道分泌液增加, 肝血流增加等。这些变化可直接和间接影响CRP的释放、吸收、分布、代谢、排泄等环节。此外, 随着年龄的增加, 胃酸分泌减少, 药物的释放若受p H影响, 则不同年龄人群服用缓控释制剂体内溶出的差别较大。

3 完善CRP风险管理的建议

3.1 提高CRP注册的技术要求

药品审批主管部门应加强对CRP的审批监管, 提高药品注册的技术要求。根据已有的CRP不良反应研究结果, 在药学研究资料中增加释放度评价方法及溶出介质种类, 特别是增加高脂食物、乙醇等释放介质, 模拟实际应用过程中药物释放环境的多样性, 保证不同批次之间释药行为的稳定性, 药物在个体内外释药行为的一致性;在临床研究中, 加强饮食前后、饮食种类对于CRP生物利用度及安全性影响的研究, 受试者的选择要综合考虑用药者的年龄及病理生理情况。对于以上市CRP要做好Ⅳ期临床研究, 考查广泛使用条件下的药物疗效和不良反应, 评价改进给药剂量。

仿制药审批方面, 规范仿制药与原研品种释放度相似性, 可仿照日本橙皮书尽快建立CRP溶出曲线标准;鉴于CRP的特殊性, 仿制药除了加强释放度研究, 更要加强生物等效性研究, 避免出现体外释放度相似但体内生物利用度不等效的情况。进口药审批方面, 临床研究资料中应强化不同人种对剂量的耐受性研究。此外, 对已上市品种开展再评价工作, 特别是与原研制剂释放度相似性评价, 对于制剂存在的安全隐患, 应采取措施敦促企业加强CRP基础研究, 责令企业修改说明书等。

规范和完善CRP说明书, 在说明书中增加缓/控释原理, 详细描述制剂的药物动力学参数;督促企业完善“药物过量”项, 说明服用过量出现的症状及治疗措施;在“注意事项”中对于服用方法不当或饮食可引起严重不良后果的事项应加粗字体或加黑框警告, 对可能破坏制剂完整性的情况也应列出;在“用法用量”项下, 服用时间、服用次数应以显著方式标明。

3.2 严格控制生产工艺及质量监测

合格的药品是生产出来的, 一方面, CRP生产企业应严格按照批准的处方和生产工艺生产药品, 不得随意更改辅料或变动生产工艺;制订完善的生产操作规程并做好相关记录, 保证产品质量均一性和可追溯性。另一方面, 应加强工艺过程的验证, 验证是保证药品生产过程质量体系有效运行的重要手段, 工艺验证强调生产工艺的重现性和稳定性, 通过工艺验证对生产条件、操作参数、工艺限度以及原材料的投入等进行评估, 证明重要工艺步骤以及验收标准的可靠性, 从而确信产品能满足规定的质量要求[14]。第三, 通过研究确需优化生产工艺的, 或需要变更辅料的, 应经工艺验证, 并经国家药品监督管理部门批准后方可变更。

检验是保证药品质量的关键环节, 应加强对CRP制剂的质量控制研究, 明确影响CRP释药行为的主要因素, 建立能够反映这些因素变化对于释药行为影响的释放度评价方法。加强批次之间、仿制药与原研药之间释药行为相似性研究, 体内外相关性研究, 建立完善的释放度试验操作规程, 制订释放曲线标准, 释放度不符合要求不得出厂。此外, 应加强制备过程的质量控制, 通过多环节、多指标的质量控制保证CRP的安全性。

3.3 提高对CRP认识, 促进临床合理应用

医生要加强对CRP的学习, 了解CRP的缓控释原理, 掌握常用品种的规格、用法用量、安全剂量、半衰期、过量反应、注意事项和不适于人群, 保证开具处方的准确性。对于需要根据个体化调整剂量的制剂, 要根据说明书从最小剂量开始使用, 根据患者的病情和耐受情况调整剂量。在CRP和普通制剂相互转换时, 要做好剂量和给药次数的计算。此外, 医生在询问既往用药时, 要注意患者对于CRP中的同类成分是否有过敏史, 如果患者对该类成分敏感, 应慎用。

医生在开具处方时应强调CRP不同于一般制剂, 使用前应仔细阅读说明书, 服用时不得随意掰断、咀嚼。提示患者应掌握CRP的正确用法用量、注意事项及服药饮食禁忌、过量反应, 帮助患者了解CRP过量的征兆, 以便及时发现问题, 迅速采取应对措施。

3.4 发挥药师的作用, 做好药学服务

药师在CRP合理应用方面应做好以下药学服务:第一, 及时为医生提供CRP药学信息, 特别是新品种的释药机制、制剂特点、规格、用药注意、过量反应、用法用量等事项;第二, 加强处方的审核, 发现处方中的CRP有用法用量问题要及时与医生沟通, 对于处方超剂量、服用次数不当等情况应当拒绝调配;第三, 向患者正确说明CRP的使用方法和注意事项[15], 尤其是服药间隔、服药剂量、食物可能引起的药物突释及过量反应等。

中药缓释制剂第4篇

1 资料与方法

1. 1 一般资料选择2013 年5 月- 2014 年5 月65 例患者的用药资料, 患者均无严重心、肝、肾、肺功能损伤。65 例患者中男33 例, 女32 例; 平均年龄 ( 38. 1 ± 1. 6) 岁, 其中男 ( 38 ± 1. 4) 岁; 女 ( 38. 1 ± 1. 7) 岁。

1. 2 方法记录患者的年龄、性别、病程等背景资料以进行调查统计, 对琥珀酸美托洛尔缓释片、硝苯地平控释片、格列齐特缓释片、茶碱缓释片4 种常见的缓、控释药物使用情况进行统计, 同时对缓、控释药物使用率进行统计分析。

1. 3 统计学方法对所有数据应用SPSS 16. 0 软件进行统计分析。计数资料以率 ( % ) 表示, 组间比较应用 χ2检验。以P < 0. 05 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 缓、控释药物的使用率临床用药中, 使用缓、控释药物患者率为30. 77% ( 20 /65 ) , 未使用缓、控释药物者率为69. 23% ( 45 /65) , 说明缓、控释药物使用率并不高。

2. 2缓、控释药物各类使用情况琥珀酸美托洛尔缓释片在使用缓、控释药物中所占比例较高, 硝苯地平控释片、格列齐特缓释片、茶碱缓释片其次。表明缓控释药物中以治疗心血管疾病、糖尿病和呼吸系统疾病的药物为主。见表1。

3 讨论

3. 1 缓、控释药物的作用特点缓释、控释药物制剂是一种长效制剂, 是通过药剂学设计来获得减慢药物释放速率的药理屏障, 药物依靠自由扩散、基本骨架的生物降解或溶蚀以及渗透压的作用突破屏障缓慢释药, 使药物在体内达到稳态血药浓度的时间控制在8 ~ 24h[3]。 ( 1) 缓、控释药物可以减少患者服药次数, 尤其对生物半衰期短或需要频繁给药的药物, 可避免多次、夜间给药, 因此提高了患者的依从性; ( 2) 缓、控释药物制剂可在吸收位点提供恒定的药物浓度, 吸收后血药浓度维持在允许的治疗范围内, 以减少血药浓度的波动, 保持平稳而有效的血药浓度, 因此提高了用药安全性; ( 3) 缓、控释药物具有释放缓慢, 从而减少人体对药物的对抗作用, 进而增强了药物的有效性; ( 4) 缓、控释药物具有降低药物的不良反应, 尤其是胃肠道不适, 进而降低了药物的不良反应。

3. 2缓、控释药物制剂在临床的应用及进展目前临床上首过作用强的药物, 一些半衰期较短或较长的药物及头孢类抗生素已有不少被研制成缓释及控释制剂。缓、控释药物制剂已涉及到抗心率失常药、抗生素、降高血压药、抗组胺药和激素类药等, 应用范围较广[4、5]。

临床应用的缓控释药物多为治疗呼吸统疾病、心血管疾病、关节炎、糖尿病的药物物多用于治疗心比如琥珀酸美托洛尔缓释片、格列齐特缓释片, 硝苯地平控释片, 茶碱缓释片等, 根据本研究的分析统计结果可知, 缓控释药物多用于治疗心血管疾病, 糖尿病以及呼吸系统疾病的药物, 与相关的研究报告[6]相吻合。而治疗心血管疾病, 糖尿病以及呼吸系统类疾病的药物多采用缓释或控释的原因是因为这些药物的治疗窗相对较窄, 且要求要去在较短的时间内便须达到一个相对稳定且较高的浓度, 以便在取得较好的治疗结果, 此外, 因对患有该类疾病症的患者而言, 需要长期服药, 故药物的缓释与控释不仅可以保证长时间的药物浓度, 还可以减少患者的给药次数并使得患者的依从性相应有所增加或是提升。

参考文献

[1]张宁.口服缓控释制剂技术发展的新动向[J].国外医学:医学分册, 2000, 27 (4) :239-240.

[2] 《中国组织工程研究与临床康复》杂志社学术部[J].缓释、控释药用高分子材料的临床应用中国组织工程研究与临床康复, 2011, 15 (51) :9641-9642.

[3] 张艳梅.我院缓释制剂与控释制剂的应用及分析[J].中国医药导刊, 2010, 12 (5) :884-885, 887.

[4] 王定营.缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用[J].吉林医学, 2008, 29 (5) :426-427.

[5] 庞惠民, 邹霭珍, 张灼赞.缓释、控释药物制剂的使用现状分析及应用进展[J].当代医学, 2012, 18 (17) :280-282.