耐药性结核病论文

耐药性结核病论文（精选10篇）

耐药性结核病论文 第1篇

1 资料与方法

1.1 一般资料:

通过收集我院2009年~2013年就诊患者的各类标本结核分枝杆菌1080株, 其中人型分枝杆菌1010株, 牛型结核分枝杆菌45株, 龟分枝杆菌25株。通过利用利福平 (RFP) 、异烟肼 (INH) 、乙胺丁醇 (EMB) 、链霉素 (SM) 共计4种一线抗结核药物进行药物敏感分析。

1.2方法:

对所有结核患者的标本采用4%氢氧化钠进行预处理, 并使用改良罗氏培养基进行结核分枝杆菌的培养, 将各种受试株接种用菌悬液予以充分摇混均匀, 分别取利福平35µg/m L, 异烟肼0.3µg/m L, 乙胺丁醇4µg/m L, 链霉素5µg/m L, 卡那霉素0.4 g/m L并置于35℃的温度中进行培养, 同时在接种后的3周后观察结果, 做好菌落大小、菌落数等数据的记录, 应用比例法进行药敏实验分析, 上述步骤均严格依照《结核病诊断实验室检验规程》来具体进行。

1.3 观察指标:

含药培养基上菌落/对照不含药培养基上菌落数>20个为耐药, 菌落生长十分敏感, 如菌落介于1~20个时需进行重新检测。MDR-TB主要指结核分枝杆菌包括利福平、异烟肼在内的2种或以上的抗结核药物产生了耐药性结核病;XDR-TB主要指注射药物中至少有一种产生了耐药性结核病。

1.4 统计学处理:

本组研究的所有数据均录入EXCEL, 采用SPSS19.0软件处理, 计数资料采用 (%) 表示, 行χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年度4种抗结核药物的耐药频度:

实验发现, 2009年~2013不同抗结核药物的耐药率其顺序依次是SM>INH>RFP>EMB。SM的单耐要率每年都要高出其他三种抗结核药物。见表1。

2.2 总耐药状况:

经过鉴定发现, 在1080株菌株中, 有354株菌株耐药, 总耐药率为32.7%。其中183株为耐多药结核病, 耐多药率为16.9%, 48株为广泛耐药结核病, 广泛耐药率为4.44%, 见表2。

3 讨论

结核病是我国重点防控的传染病, 主要是由分枝杆菌而导致的慢性传染病, 并能侵及多个人体器官。一般人体在感染结核菌是不一定会直接发病, 有一定的潜伏期, 当人体抵抗力下降或细胞介导的变态出现增高时, 将会引发临床病症。相关资料表明, MDR-TB和XDR-TB两种耐药结核病已成为了控制结核病的重要阻碍, 受到了人们的高度关注。如对耐药结核分支杆菌的传播不能予以有效的控制, 将会对结核病的有效防治构成严重威胁。

本组研究中, 通过收集我院2009年~2013年就诊患者的各类标本结核分枝杆菌的药物敏感实验分析, 我们发现此次研究的总体耐药率32.7%, 相比较于全国第四次结核病监测数据33.6%[2], 基本保持平衡, 无明显差异。但耐多药率16.9%要高于2007年国家结核病耐药性基线调查报告[3], 值得引起重视, 经过分析发现其上升的原因主要是是由两个方面引起的, 一方面是结核病患者在治疗时依从性不好, 不能依照医师嘱托用药;另一方面是治疗不完全, 而导致体内结核菌耐药。同时我们发现耐药率最高的为SM, 其次分别是INH、RFP、EMB, 分析发现SM的耐药率高其原因可能主要是由于检测率因体内外环境不同而导致变化的发生。

目前, 结核分枝杆菌感染病的控制形势依然严峻, 如何有效控制结核分枝杆菌感染和有效的管理结核病患者, 是我们所需要面临的一大难题。正因如此, 积极地研究结核病耐药性有重要意义。

摘要：目的 分析研究临床结核病耐药变化趋势, 为结核病诊治提供科学的用药依据。方法 收集结核病患者结核分枝杆菌1080株, 采用比例法对4种不同的抗结核药物进行耐药性试验分析。结果 在1080株菌株中, 有354株菌株耐药, 总耐药率为32.7%。其中183株为耐多药结核病 (MDR-TB) , 耐多药率为16.9%, 48株为广泛耐药结核病XDR-TB, 广泛耐药率为4.44%。结核病患者趋向于抗结核药品中, 耐药率最高的为链霉素 (SM) , 其次是异烟肼 (INH) 、利福平 (RFP) 、乙胺丁醇 (EMB) 。结论 MDR-TB耐药率有明显上升趋势, 应采取有效的措施予以控制, 同时加强耐要性的动态监测与研究有着重要意义。

关键词：临床,结核病,耐药性,监测

参考文献

[1]李建平.对结核病耐药性的认识[J].实用医技杂志, 2010, 16 (9) :716-717.

[2]全国结核病流行病学抽样调查技术指导组.2000年全国结核病流行病学抽样调查报告[J].中国防痨杂志, 2013, 33 (7) :393-399.

耐药结核病的防治进展 第2篇

文章编号：1003-1383(2011)03-0352-04 中图分类号：R 521 文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.03.050

结核病是严重危害劳动人民健康的慢性传染性疾病，过去的10年，尽管全球结核病控制工作取得了显著的成绩，但是仍然面临许多困难和障碍，其中耐药结核病特别是耐多药结核病（MDR-TB）、广泛耐药结核病（XDR-TB）已经成为严重的公共卫生问题和社会问题，是有效控制结核病的主要障碍。现就耐药结核病定义及其防治策略，耐药结核病实验室诊断新技术，耐药结核病的方案及其原则等问题作一综述。

耐药结核病定义及其防治策略

耐药结核病一般分为4类［1］，单耐药是结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种抗结核药物耐药。而多耐药为结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药,但不包括同时耐异烟肼、利福平。

耐多药(MDR)则为结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药。

广泛耐药(XDR)是结核病患者感染的结核分枝杆菌体外被证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外,还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药,以及3种二线抗结核注射药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1种耐药。

目前全球耐药结核病疫情严峻，据世界卫生组织报道全球结核病总耐药率为20.0%，耐多药率为5.3%，由此估算全球每年新发MDR-TB为50万例，其中，27个MDR-TB/XDR-TB高负担国家占全球病例总数的85%［2-3］；耐多药结核病中19%为XDR-TB，全球大约有9万XDR-TB患者［4］。我国耐药结核病疫情也相当严重，是全球27个MDR-TB/XDR-TB高负担国家之一，2007~2008年开展的全国结核病耐药性基线调查结果显示：我国传染性肺结核患者总体耐药率为37.79%，总体耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%，其中初治涂阳患者MDR-TB耐药率为5.71%，复治患者MDR-TB耐药率为25.64%；据此估算，全国每年新发MDR患者12万例，约占全球每年新发总数的24%，居全球第二位，广泛耐药患者近1万人［5-6］。研究认为耐药结核病的产生有细菌学、临床以及规划方面的原因，但其本质是人为造成的结果。从微生物学的观点看，耐药性是基因突变引起药物对突变菌的效力降低造成的。从临床及规划方面看，化疗方案不合理是造成耐药结核病的最重要和最直接的原因，如药物联合不合理、不恰当、用药剂量不足、服药方法不当、疗程不足或间断用药等；患者缺乏管理或管理不善，未严格行DOT管理，造成疗程不足、用药不规则；抗结核药物供应不足，种类不全，质量不佳，影响治疗效果；患者经济困难等造成间断、不规则用药。

针对日益严重的耐多药结核病疫情，1998年WHO提出了DOTS-Plus策略，它包括5个基本要素：①持续的政府承诺，以保证政策落实和长期经费的投入；②通过有质量保证的培养和药敏试验，正确诊断耐药结核病，及时发现病人；③合理的治疗方案，严格执行直接面视下督导服药；④保证高质量的抗结核药物的不间断供应；⑤规范的登记报告系统。此后又分别在2008年、2009年出台了“耐药结核病规划管理指南之紧急更新版”、“ 结核病耐药监测指南第四版”，统一了全球耐药监测的标准。2009年4月，在北京召开的耐多药/广泛耐药结核病高负担国家部长级会议上，各国政府高层发表了一项控制耐多药结核病/广泛耐药结核病的行动倡议，以强化控制措施，防止耐多药结核病和广泛耐药结核病蔓延。

我国政府高度重视结核控制工作，按照DOTS-Plus计划开展了相关工作, 初步拟定了全国耐药结核病防治工作框架，制定和完善了耐药结核病领域相关的技术文件，并将耐多药肺结核防治工作纳入到结核病防治规划中。先后在部分省启动了第5轮、第7轮全球基金耐多药结核病项目；2010年中国全球基金结核病项目耐多药领域在原有项目点的基础上，又扩展到24个省67个地市。我国将在全国范围内逐步有序地开展耐多药肺结核防治工作。此外中国盖茨基金会结核病项目在中国开展了结核病控制新模式方面的试点和推广工作。

耐药结核病实验室诊断新技术

耐药结核病诊断方法包括细菌培养和药敏试验，传统的药敏试验存在操作复杂、灵敏度低、耗时过长等缺点，不能为结核病的临床治疗提供及时、有价值的药敏资料［7］，近年来，随着人们对耐药结核病诊断方法的研究，已经有多种方法应用于耐药结核分枝杆菌的检测。

①噬菌体测定技术，它是间接检测标本中结核分枝杆菌（MTB）活菌的一种快速诊断技术［8-10］，敏感度高，102/L以上的活菌即能检出，由于噬菌体不能感染死的MTB，据此可区分出MTB是活菌或是死菌。国外研究表明，噬菌体测定技术与传统的罗氏培养方法相比，灵敏度达86%~92%，特异度在96%以上［11］。该方法不需要昂贵的设备、操作简单，而且具有较高的灵敏度和特异度，能在2天内获得实验结果，对于耐多药结核病的检测具有较高的应用价值。

②PCR-线性探针杂交技术，目前市场上主要有Genotype MTBDR和INNO-LiPA Rif.TB两种用于耐药基因检测的商品诊断试剂盒。Genotype MTBDR试剂盒可以检测rpoB和katG两种基因突变，即同时检测利福平和异烟肼的耐药性；而INNO-LiPA主要检测rpoB常见突变。有资料指出［11］,用试剂盒对患者的痰标本和培养分离株进行检测，灵敏度和特异度存在地域差异。对于耐多药结核病高流行地区，试剂盒的灵敏度在94%~98%之间，而特异度均达到99%［12］；但在耐多药结核病低流行区域，试剂盒对异烟肼的耐药性检测灵敏度仅为73%［13］，因此该方法更适用于耐多药结核病的高流行区。目前中国卫生部-盖茨基金会结核病防治项目将Hain Genotype MTBDR plus列入我国市级实验室推广的结核病诊断技术之一。

③基因芯片，基因芯片技术基于核酸杂交原理，可用于基因表达谱分析、基因突变和多态性检测、基因诊断等方面。景奉香等［14］用芯片技术检测MTB耐利福平菌株，并与DNA测序结果比较，结果13株耐利福平株中的11株芯片测定结果与测序结果相同。基因芯片技术需要较昂贵的设备和熟练的人员，目前在国内只有少数实验室能开展。

④实时荧光定量PCR技术（Real-time PCR）是一种既能定性检测病原体核酸，又能对细菌和病毒载量进行定量分析的方法。常用探针有Taqman探针、分子灯塔探针(molecular beacons)和FRET探针。Mateu Espasa［15］报道应用TaqMan探针方法检测结核杆菌利福平和异烟肼耐药性，特异度为100%，灵敏度为74.3%。HIYAM［16］用分子灯塔探针方法检测耐利福平结核菌，结果在65例药敏实验阳性样本中检出63例，而11例临床耐药标本检测结果全部为阳性。FRET探针也是实时荧光定量PCR技术的常用探针，通过对熔解曲线进行分析来检测耐药结核杆菌。

⑤Xpert MTB/RIF检测方法，它是由美国Cepheid公司开发出的一种能在2 小时内直接从病人新鲜痰液中快速准确诊断结核分枝杆菌及利福平药敏试验方法。该方法基于荧光定量 PCR 的原理，采用半巢式荧光定量 PCR的技术，根据结核分支杆菌对利福平产生耐药性的ropB基因的81bp的核心区设计5条探针，使用六重定量 PCR对痰液中的结核分支杆菌进行检测。有资料显示携带利福平耐药性结核分枝杆菌的标本检测准确性为97.6%；对携带利福平敏感性结核分枝杆菌的标本检测准确性为98.1%［17］。

⑥液体培养快速药敏检测技术，与传统的固体培养基需要3~8周时间相比，液体培养技术仅需要大约15天即可得到药敏结果。全自动的液体培养药敏试验系统，如BACTEC MGIT 960，能够快速检测一线和二线耐药菌株［18］，但设备价格昂贵。而手工操作的分枝杆菌生长指示管 (MGIT)技术不需要昂贵的设备，非常适合资源缺乏地区应用，不仅能检测一线耐药菌株，还能用于耐二线药菌株检测，对氧氟沙星、卷曲霉素、卡那霉素、乙硫异烟胺的灵敏度分别达到100%、100%、99.4%和86.7%［19］。

耐药结核病的治疗方案及其原则

化学药物仍是治疗MDR-TB和XDR-TB的主要手段，化疗方案应根据患者既往用药史、药敏结果、本地区耐MTB菌株的流行情况等制定。

其治疗方案的治疗原则有：①方案中至少包括4种有效的核心药物，对耐多药结核病需5种以上；②无药敏结果前根据患者既往用药史选择未使用或估计敏感的药物，一旦获得药敏结果则根据药敏结果进行调整；③包括1种敏感的注射剂，耐药结核病应至少连续使用3个月，MDR-TB至少连续使用6个月，XDR-TB至少连续使用12个月；④在1~4组抗结核药物不够组成有效的耐药结核病化疗方案时要考虑用第5组药物，组成有效方案；⑤耐单药和多耐药结核病疗程为9~18个月，MDR-TB和XDR-TB疗程为24个月，注射期至少6个月；⑥每日用药；⑦全疗程患者均要接受直接面视下督导治疗（DOT）。MDR-TB化学治疗方式有标准化治疗、个体化治疗、经验性治疗3种。我国推荐的耐多药结核病化疗方案为：6Am(Km,Cm)Ofx(Lfx)P(Cs)ZPto(E)/18 Ofx(Lfx) P(Cs) ZPto(E)，而对于XDR-TB，目前尚缺乏有效的化疗方案，以支持、对症、综合治疗为主。

研制并开发新的抗结核病新药的主要目标是寻找快速作用药物，缩短疗程，对耐药结核杆菌、持续性和休眠性结核杆菌均具活性的药物、能与HIV/AIDS药物兼容等。目前有6种新的抗结核药物尤其引人关注。

①PA-824是硝基咪唑吡喃类药物的代表，从2002年起，国际结核联盟就开始对PA-824抗结核分枝杆菌的作用进行研究，结果显示,不论结核杆菌是在高速分裂还是缓慢生长，该药物都能发挥攻击作用，对耐药菌株和潜伏态的结核杆菌都表现出极强的杀菌效果，目前已处于Ⅱ期（有效性）临床试验阶段。

②R207910是二芳基喹啉类药物中最有代表性的药物，它和传统的抗结核药物之间无交叉耐药性，研究显示，R207910与异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）三种药物当中任何两种药物组合使用的治疗效果，均比HRZ方案有效；有望将疗程缩短为2个月［20］。R207910被认为是最有前途的一种抗结核药物［21］。

③二胺类药物中最具代表性的是SQ109,该药是在乙胺丁醇的基础上发展起来的第二代抗生素，但结构与乙胺丁醇有所不同，对耐药菌株有较好的抗菌活性，有可能成为治疗广泛耐药结核病的一种理想药物［22-23］，2010年完成3期临床试验。

④BM212是吡咯类药物中抗结核活性最强的一个，且不会与一线抗结核药物产生交叉耐药性，对细胞内MTB有良好的杀菌活性［24-26］。

⑤利奈唑胺系噁唑烷酮类抗菌药，对结核分枝杆菌有较强的杀菌作用，研究显示，利奈唑胺治疗MDR-TB和XDR-TB临床疗效良好，有一定的应用前景。

⑥氟喹诺酮类药物中最引人关注的是莫西沙星（MXFX）和加替沙星（GAFX），莫西沙星的早期杀菌活性与异烟肼相仿，优于环丙沙星和氧氟沙星［27］，莫西沙星有助于一线抗结核药物方案的优化，缩短疗程和治疗MDR/XDR结核病，2010年有望完成3期临床试验［28］。加替沙星对耐药结核分枝杆菌也有良好的抗菌作用，与乙硫异烟胺和PZA（或EMB）联用可用于MDR-TB的治疗［29-30］；但由于加替沙星对糖代谢影响较大，已从常规抗结核药除去［1］。

控制耐药结核病，必须从源头抓起，DOTS-Plus策略是防止或减少慢性传染源和病例发生的最有效措施。要建立和完善耐多药结核病防治法律法规，将耐多药结核病预防和控制工作纳入到国家结核病规划中；加强医防合作，促使所有的医疗机构参与到国家结核病规划控制中；积极培养耐药防治人才，加大经费投入，开展耐药机制、新药、新诊断方法和新型疫苗的研制。我们坚信随着DOTS-Plus策略在全球范围的广泛实施，全球耐药结核病的控制必将进入良性发展阶段，耐药结核病疫情最终将得到有效遏制。

参考文献

［1］中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2009)［J］.中华结核和呼吸杂志,2010,33(7)：485-497.

［2］World Health Organization．Global tuberculosis control:epidemiology，strategyfinancing:WHO report 2009．Geneva:World Health Organization，2008(WHO/HTM/TB/2009．411)．

［3］World Health Organization．Anti-tuberculosis drug resistance in the world fourth global report［J］.Geneva:World Health Organization，2008(WHO/HTM/TB/2008．394).

［4］Robert J, Trystram D,Truffor-Pernot C,et al.Multidrug-resistanttuberculosis:eight years of surveillance in France［J］.Eur Respir J,2003,22（5）:833-837.

［5］中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告（2007～2008年）［M］.北京：人民卫生出版社，2010：23-33.

［6］尹 力.在第二届国际防痨和肺部疾病联合会亚太区学术大会上的讲话［J］.中国防痨杂志，2009，31（11）：621.

［7］IsemanMD,HeifetsLB.Rapid detenctionoftuberculosisanddrug-resistance tuberculosis［J］.N EnglJMED, 2006,355(15):1606-1608.

［8］Shenai S，Rodrigucs C，Mehta AP．Evaluation of a new phage amplification technology for rapid diagnosis of tuberculosis［J］.Indian J Med Microbial，2002，20(4)：194-199．

［9］Barman P，Gadre D．A study of phage based diagnostictechnique for tuberculosis［J］.Indian J Tuberc，2007，54(1)：36-40．

［10］Biswas D，Deb A，Gupta P，et al.Evaluation of the usefulness of phage amplification technology in the diagnosis of patients with paucibacillary tuberculosis［J］.Indian J Med Microbia1，2008，26(1)：75.

［11］Ling DI,Zwerling AAPai M.GenoType MTBDR assays for the diagnosisi of multidrug-resistant tuberculosis a meta-analysis［J］.Eur Respir J,2008,32（5）:1165-1174.

［12］Bamard M,Albert H,Coetzee G,et al.Rapid molecular screening for multidrug-resistant tuberculosis in a high-volume public health laboratory in South Africa［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008,177（7）:787-792.

［13］Lacama A,Garcia-Sierra N,Prat C,et al.GenoType MTBDR plus assay for molecular detection of rifampin and isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis strains and clinical samples［J］.J Clin Microbiol, 2008,46（11): 3660-3667.

［14］景奉香，胡忠义，孙 悦，等.用DNA芯片快速检测结核分支杆菌对利福平的耐药性［J］.中华结核和呼吸杂志，2001，24（9）：551.

［15］Mateu Espasa,Julian Gonzalez-Martin,Fernando Alcaide,et al.Direct detection in clinical samples of multiple gene mutations causing resistance of Mycobacterium tuberculosis to isoniazid and rifampicin using fluorogenicprobes［J］.Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2005,55（6）:860-865.

［16］E1-Hajj HH,Marras SA,Tyagi,et al.Detection of rifampin resistance in Mycobacterium tuberculosis in a Single Tube with Molecular Beacons［J］.Journal of Clinical Microbiology,2001,39(11):4131-4137.

［17］Boehme CC,Nabeta P,Hillemann D,et al.Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance［J］.N Engl J Med,2010,363(11):1005-1015.

［18］Rüsch-Gerdes,S,Pfyffer GE,Casal M,et al.Multicenter laboratory validation of the BACTEC MGIT 960 technique for testing susceptibilities of Mycobacterium tuberculosis to classical second-line drug and newer antimicrobials［J］.JClinMicrobiol,2006， 44(3)：688-692.

［19］Anandi Martin,Andrea von Groll,Krista Fissette,et al.Rapid Detection of Mycobacterium tuberculosis Resistance to Second-Line Drugs by Use of the Manual Mycobacterium growth indicator tube system［J］.J Clin Microbiol,2008,46(12):3952-3956.

［20］Stover CK,Warrener P,VanDevanter DR,et al.A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis［J］.Nature,2000,405(6789):962-966.

［21］Global Alliance for TB Drug Development.Handbook ofanti-tuberculosis agents.Introduction［J］.Tuberculosis(Edinb),2008,88(2):85-170.

［22］Lee R,Protopopova M,Crooks E,et al.Combinatorial lead optimization of［1, 2］-diamines based on ethambutol as potential antituberculosis preclinical candidates［J］.J Comb Chem,2003,5(2):172-187.

［23］Boshoff HI,Myers TG,Copp BR,et al.The transcriptional reponses of Mycobatcterium tuberculosis to inhibitors ofmetabolism:novel insights into drug mechanisms of action［J］.J Biol Chem,2004,279(38):40174-40184.

［24］Jia L,Tomaszewski JE,Hanrahan C，et al.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of SQ109,a new diamine-based antitubercular drug［J］.Br JPharmaco,2005,144(1):80-87.

［25］BiavaM.BM 212 and its derivatives as a new class of antmi ycoba-cterial active agents［J］.Curr Med Chem,2002,9(21):1859-1869.

［26］Biava M,Porretta GC,Poce G,et al.Antim ycobacterial compounds.Optimization of the BM 212 structure,the lead compound for a new pyrrole derivative class［J］.Bioorg Med Chem,2005,13(4):1221-1230.

［27］Fattorini L,TanD,Iona E,et al.Activities of moxifloxacinalone and incombination with otherantimicrobialagentsmultidrug-resistantMycobacteriumtubercoulosisinfection in BALB/cmice［J］.Antimicrob Agent Chemother,2003,47(1):360-362.

［28］屠德华. 迎接结核病控制的创新时代［J］.中国防痨杂志，2010,32(3)：121-122.

［29］Alvirez-Freites EJ,Carter JL,Cynamon MH. In vitro and in vivo activities of garifloxacin against Mycobacterium tuberculosis［J］.Antimicrob Agents Chemother,2002,46(4):1022-1025.

［30］Cynamon MH,Sklaney M.Catifloxacin and ethionamide as the foundation for therapy of tuberculosis［J］.Antimicrob Agents Chemother,2003,47(8):2442-2444.

(收稿日期：2011-03-29 修回日期：2011-05-02)

耐药结核病的临床治疗体会 第3篇

1 资料与方法

2008年3月至2009年11月南阳市结核病防治所收治79例耐药结核病患者, 其中男56例, 女23例, 平均年龄37岁。所有患者HIV阴性。受试者至少接受3种一线和 (或) 二线活性药物, 通常包括一种合适的氨基糖昔类药物, 如阿米卡星、长那霉素、链霉素及卷曲霉素。患者易接受的口服药有毗嗓酞胺、乙胺丁醇、氧氟沙星、丙硫异烟胺、环丝氨酸和对氨水杨酸。在首次培养阴性后治疗至少继续18个月 (无一线药物时至少24个月) 。

2 结果

住院前病程平均79个月, 过去用药平均5.8种, 显示耐药数平均4.5种;75例至少有1个肺空洞, 31例病灶呈广泛性, 48例为局部性。住院平均时间为200 (60~450) d, 投药平均5.6种, 包括活性药物平均4.5种。所有患者接受氨基糖昔类平均6 (l~11) 个月, 治疗完成后平均随访28个月。因不良反应撤除一种或多种药物的患者36例。治疗平均5.8个月后18例进行手术切除术。有76例患者在治疗后平均1.8个月培养呈阴性。此76例治疗成功。未经手术的61例中58例治疗成功, 2例未完成治疗方案, 1例治疗失败。

3 讨论

由于耐药结核病病程迁延不愈, 传染期长, 传染性强, 对健康人群造成严重威胁。特别是随着HIV/AIDS在人群中的蔓延, 增加了感染结核分枝杆菌和耐药结核分枝杆菌的机会, 导致耐药结核病波及人群更加广泛, 其中青壮年占据较大比例, 直接影响到社会的稳定和经济的持续发展[2]。面对我国耐多药结核病疫情的严重程度, 全方位开展耐药结核病防治工作已迫在眉睫, 否则将严重威胁我国结核病控制规划的实施, 影响结核病防治的终期目标和联合国千年发展目标的实现。

对耐药结核病的治疗, 应制定合理的化疗方案, 合理进行药物选择。将含3种敏感药物以上的药物组合成新方案, 未获药敏试验前或无条件做药敏实验者根据用药史和当地耐药情况选择可能敏感药组成新方案。注意处理药物毒副反应, MDR-T13的化疗, 必须在完全督导下进行, 对手术适应征者可采用手术切除耐多药结核病病灶;对长期采取合理化疗方案治疗但疗效不佳者;应开展血药浓度监测;及时调整用药剂量, 另外可应用免疫调节剂, 以增加抵抗力, 促进病灶吸收。

近年来, 随着对结核病防治的广泛宣传, 人们对结核病的认识提高了[3]。大多数耐药结核患者能主动到医院就诊、检查, 如能先进行有效的隔离治疗, 治疗好转后继续DOTS督导治疗, 这样, 既提高了传染源的治愈率, 也切断了传播途径, 对减少耐药结核病产生将会有不可低估的作用。笔者认为, 对排菌患者进行有效的隔离治疗是关键, 对患者进行隔离治疗, 切断传播途径, 使痰菌尽快转阴, 以减少新增病例的出现;对耐药结核患者, 根据药敏试验及用药史制定切实可行的治疗方案, 进行合理有效的治疗, 以控制传染源, 减少原有耐药发病病例, 提高治愈率。再积极有效的督导患者用药, 认真做好随访工作, 以控制耐药结核患者的病情, 减少新增耐药结核患者的数量, 以达到控制结核病的目的。

参考文献

[1]中华医学会、结核病学会.全国耐药结核病学术研讨会纪要[J].中华结核和呼吸杂志, 2000, 23 (5) :79-81.

[2]端木宏谨.加强对耐药结核病的研究[J].中华结核和呼吸杂志, 2000, 23 (5) :69-70.

耐药性结核病论文 第4篇

【摘要】 目的：了解本地区结核分枝杆菌临床耐药性的特点以及对7种抗结核药物的药敏检测情况，为临床制定合理的治疗方案提供更多的参考依据。方法：对收集的广东顺德区555例结核患者的结核分枝杆菌用比例法对所用的7种药：异烟肼（INH，H）、乙胺丁醇（EMB，E）、链霉素（SM，S）、利福平（RFP，R）、阿米卡星（AKW，A）、左氧氟沙星（LOF，L）、对氨基水杨酸（PAS，P）进行敏感性试验，分析它们的耐药性。结果：总耐药率为33%，耐药频度由高到低依次为SM198%、INH128%、LOF86%、RFP45%、EMB36%、PAS31%、AKW14%。结论：本地结核菌的耐药性相比其他地区略偏高，应进一步加强对结核杆菌的耐药性监测以便为临床制定更合理的治疗方案提供参考依据。

【关键词】 结核分枝杆菌；耐药性；临床研究

【中图分类号】R521【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2014）12-0082-02

结核病是一种重大的传染病，严重威胁着人类的生命健康，同时也是死亡率最高的一种疾病[1]。随着耐药性结核病不断地呈现上升趋势，人类的生命安全正受到严重考验，中国结核病的总数位居世界前列，是严重的灾区。结核病的耐药性严重影响了我国在控制结核病方面的水平。对结核杆菌的耐药性检测，不仅可以为临床用药提供方向，还可以评价地区控制结核病的成功与否，同时也能够为未来用药指向正确的方向[2]。据此，收集的广东顺德区555例结核患者的结核分枝杆菌临床分离株进行药敏试验，分析本地结核菌的耐药性，为临床制定合理的治疗方案提供更多的理论参考依据，现将具体的情况报道如下。

3讨论

结核病是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病。根据世界卫生组织的统计，我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第2位。为了及时了解结核病的疫情和耐药基本情况，开展结核病耐药监测具有重要意义。根据2013年本地区的结核分枝杆菌药敏试验结果显示，我区结核病的总耐药率为33%（183/555），略高于全国27.8%的水平；总耐多药率为34%（19/555），远低于全国107%水平[3]，也明显低于全国第五次结核病流行病学抽样调查的耐多药率68%[4]的水平。这可能与不同地方菌株的耐药性不同有关。治疗管理不规范及患者治疗遗依从性差，长期被认为是最直接影响到结核病患者并使之产生耐药性的因素。结核菌对7种药物的耐药率（频度）由高到低依次为SM198%、INH128%、LOF86%、RFP45%、EMB36%、PAS31%、AKW14%。在四种一线抗结核药物中，以SM的耐药率最高，其次是INH、RFP，这和报道一致[5]，可能与早期的化疗方案是以SM、INH的组合为主，应用较普遍有关，因此在结控项目中已不再将SM应用于初治病人。至于RFP由于其抗菌谱广，在早期也曾是普遍单一使用，从而引起耐药性的增加。对于新药PAS以及AKW，它们的耐药性很低，较为敏感，提示在治疗中可以有选择性地选用这类药物。

坚持联合用药，合理选择用药和制定化疗方案是治疗耐多药结核病的重要原则[6]，在制定的方案中，应该至少包含两种以上的抗结核药物，在巩固期至少需要3种以上的药物，对于强化期，最好用5～6种药物。左氧氟沙星作为一种新型、高效率的抗菌素，不仅是广谱抗菌药物，同时还具备良好的抗结核作用，能够抑制DNA旋转酶A亚单位，以此来抑制细菌DNA的复制以及转录，从而达到抗菌作用。另外，左氧氟沙星与其他抗结核药之间没有出现交叉耐药，是目前医学上治疗耐多药结核的重要药物之一。从药敏结果可知，左氧氟沙星的耐药率较高，可能是由滥用氟喹诺酮类药物引起的，应引起足够的重视。阿米卡星在试管中对结核菌是一种高效杀菌药，通过观察，以阿米卡星联合左氧氟沙星组成的用药方案，协同效果好，而且在临床中副作用也很少，是治疗结核病的有效方案之一[7]。

综上所述，我区2013年结核病的总耐药率略高于全国278%水平。为减少和防止耐药结核病的发生，一方面在技术上要建立一种更快更准确的药敏试验方法，如引进全自动快速分枝杆菌培养鉴定药敏仪，为临床患者尽早提供合理的化疗方案；另一方面在管理上必需加强结核病患者归口管理，实行结核药物统一管理和推行全程督导化疗。

参考文献

[1] 朱长太，胡忠义.结核分枝杆菌耐药性检测技术进展[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（10）： 768-770.

[2] 吴龙章，潘美玉，刘欣，等. 结核分枝杆菌对对硝基苯甲酸耐药性的研究[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）： 117-119.

[3] 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组.第四次全国结核病流行病学抽样调查报告[J].中华结核呼吸杂志，2002，25（1）：3-7.

[4] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组.2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告[J].中国防痨杂志，2012，34（8）：123-125.

[5] 钟球，钱明，李建伟，等.广东省WHO结核病耐药监测研究[J].中国防痨杂志，2001，23（1）：5-8.

[6] 王湘，张丽霞.2008-2010年结核分枝杆菌的耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2011，21（20）： 4394-4395.

[7]杨彩娥，王琰，雷红，等. 结核分枝杆菌利福平依赖株与耐药株的耐药状况比较[J]. 中国防痨杂志，2011，33（3）： 9.

（收稿日期：20140428）

【摘要】 目的：了解本地区结核分枝杆菌临床耐药性的特点以及对7种抗结核药物的药敏检测情况，为临床制定合理的治疗方案提供更多的参考依据。方法：对收集的广东顺德区555例结核患者的结核分枝杆菌用比例法对所用的7种药：异烟肼（INH，H）、乙胺丁醇（EMB，E）、链霉素（SM，S）、利福平（RFP，R）、阿米卡星（AKW，A）、左氧氟沙星（LOF，L）、对氨基水杨酸（PAS，P）进行敏感性试验，分析它们的耐药性。结果：总耐药率为33%，耐药频度由高到低依次为SM198%、INH128%、LOF86%、RFP45%、EMB36%、PAS31%、AKW14%。结论：本地结核菌的耐药性相比其他地区略偏高，应进一步加强对结核杆菌的耐药性监测以便为临床制定更合理的治疗方案提供参考依据。

【关键词】 结核分枝杆菌；耐药性；临床研究

【中图分类号】R521【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2014）12-0082-02

结核病是一种重大的传染病，严重威胁着人类的生命健康，同时也是死亡率最高的一种疾病[1]。随着耐药性结核病不断地呈现上升趋势，人类的生命安全正受到严重考验，中国结核病的总数位居世界前列，是严重的灾区。结核病的耐药性严重影响了我国在控制结核病方面的水平。对结核杆菌的耐药性检测，不仅可以为临床用药提供方向，还可以评价地区控制结核病的成功与否，同时也能够为未来用药指向正确的方向[2]。据此，收集的广东顺德区555例结核患者的结核分枝杆菌临床分离株进行药敏试验，分析本地结核菌的耐药性，为临床制定合理的治疗方案提供更多的理论参考依据，现将具体的情况报道如下。

3讨论

结核病是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病。根据世界卫生组织的统计，我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第2位。为了及时了解结核病的疫情和耐药基本情况，开展结核病耐药监测具有重要意义。根据2013年本地区的结核分枝杆菌药敏试验结果显示，我区结核病的总耐药率为33%（183/555），略高于全国27.8%的水平；总耐多药率为34%（19/555），远低于全国107%水平[3]，也明显低于全国第五次结核病流行病学抽样调查的耐多药率68%[4]的水平。这可能与不同地方菌株的耐药性不同有关。治疗管理不规范及患者治疗遗依从性差，长期被认为是最直接影响到结核病患者并使之产生耐药性的因素。结核菌对7种药物的耐药率（频度）由高到低依次为SM198%、INH128%、LOF86%、RFP45%、EMB36%、PAS31%、AKW14%。在四种一线抗结核药物中，以SM的耐药率最高，其次是INH、RFP，这和报道一致[5]，可能与早期的化疗方案是以SM、INH的组合为主，应用较普遍有关，因此在结控项目中已不再将SM应用于初治病人。至于RFP由于其抗菌谱广，在早期也曾是普遍单一使用，从而引起耐药性的增加。对于新药PAS以及AKW，它们的耐药性很低，较为敏感，提示在治疗中可以有选择性地选用这类药物。

坚持联合用药，合理选择用药和制定化疗方案是治疗耐多药结核病的重要原则[6]，在制定的方案中，应该至少包含两种以上的抗结核药物，在巩固期至少需要3种以上的药物，对于强化期，最好用5～6种药物。左氧氟沙星作为一种新型、高效率的抗菌素，不仅是广谱抗菌药物，同时还具备良好的抗结核作用，能够抑制DNA旋转酶A亚单位，以此来抑制细菌DNA的复制以及转录，从而达到抗菌作用。另外，左氧氟沙星与其他抗结核药之间没有出现交叉耐药，是目前医学上治疗耐多药结核的重要药物之一。从药敏结果可知，左氧氟沙星的耐药率较高，可能是由滥用氟喹诺酮类药物引起的，应引起足够的重视。阿米卡星在试管中对结核菌是一种高效杀菌药，通过观察，以阿米卡星联合左氧氟沙星组成的用药方案，协同效果好，而且在临床中副作用也很少，是治疗结核病的有效方案之一[7]。

综上所述，我区2013年结核病的总耐药率略高于全国278%水平。为减少和防止耐药结核病的发生，一方面在技术上要建立一种更快更准确的药敏试验方法，如引进全自动快速分枝杆菌培养鉴定药敏仪，为临床患者尽早提供合理的化疗方案；另一方面在管理上必需加强结核病患者归口管理，实行结核药物统一管理和推行全程督导化疗。

参考文献

[1] 朱长太，胡忠义.结核分枝杆菌耐药性检测技术进展[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（10）： 768-770.

[2] 吴龙章，潘美玉，刘欣，等. 结核分枝杆菌对对硝基苯甲酸耐药性的研究[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）： 117-119.

[3] 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组.第四次全国结核病流行病学抽样调查报告[J].中华结核呼吸杂志，2002，25（1）：3-7.

[4] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组.2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告[J].中国防痨杂志，2012，34（8）：123-125.

[5] 钟球，钱明，李建伟，等.广东省WHO结核病耐药监测研究[J].中国防痨杂志，2001，23（1）：5-8.

[6] 王湘，张丽霞.2008-2010年结核分枝杆菌的耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2011，21（20）： 4394-4395.

[7]杨彩娥，王琰，雷红，等. 结核分枝杆菌利福平依赖株与耐药株的耐药状况比较[J]. 中国防痨杂志，2011，33（3）： 9.

（收稿日期：20140428）

【摘要】 目的：了解本地区结核分枝杆菌临床耐药性的特点以及对7种抗结核药物的药敏检测情况，为临床制定合理的治疗方案提供更多的参考依据。方法：对收集的广东顺德区555例结核患者的结核分枝杆菌用比例法对所用的7种药：异烟肼（INH，H）、乙胺丁醇（EMB，E）、链霉素（SM，S）、利福平（RFP，R）、阿米卡星（AKW，A）、左氧氟沙星（LOF，L）、对氨基水杨酸（PAS，P）进行敏感性试验，分析它们的耐药性。结果：总耐药率为33%，耐药频度由高到低依次为SM198%、INH128%、LOF86%、RFP45%、EMB36%、PAS31%、AKW14%。结论：本地结核菌的耐药性相比其他地区略偏高，应进一步加强对结核杆菌的耐药性监测以便为临床制定更合理的治疗方案提供参考依据。

【关键词】 结核分枝杆菌；耐药性；临床研究

【中图分类号】R521【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2014）12-0082-02

结核病是一种重大的传染病，严重威胁着人类的生命健康，同时也是死亡率最高的一种疾病[1]。随着耐药性结核病不断地呈现上升趋势，人类的生命安全正受到严重考验，中国结核病的总数位居世界前列，是严重的灾区。结核病的耐药性严重影响了我国在控制结核病方面的水平。对结核杆菌的耐药性检测，不仅可以为临床用药提供方向，还可以评价地区控制结核病的成功与否，同时也能够为未来用药指向正确的方向[2]。据此，收集的广东顺德区555例结核患者的结核分枝杆菌临床分离株进行药敏试验，分析本地结核菌的耐药性，为临床制定合理的治疗方案提供更多的理论参考依据，现将具体的情况报道如下。

3讨论

结核病是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病。根据世界卫生组织的统计，我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第2位。为了及时了解结核病的疫情和耐药基本情况，开展结核病耐药监测具有重要意义。根据2013年本地区的结核分枝杆菌药敏试验结果显示，我区结核病的总耐药率为33%（183/555），略高于全国27.8%的水平；总耐多药率为34%（19/555），远低于全国107%水平[3]，也明显低于全国第五次结核病流行病学抽样调查的耐多药率68%[4]的水平。这可能与不同地方菌株的耐药性不同有关。治疗管理不规范及患者治疗遗依从性差，长期被认为是最直接影响到结核病患者并使之产生耐药性的因素。结核菌对7种药物的耐药率（频度）由高到低依次为SM198%、INH128%、LOF86%、RFP45%、EMB36%、PAS31%、AKW14%。在四种一线抗结核药物中，以SM的耐药率最高，其次是INH、RFP，这和报道一致[5]，可能与早期的化疗方案是以SM、INH的组合为主，应用较普遍有关，因此在结控项目中已不再将SM应用于初治病人。至于RFP由于其抗菌谱广，在早期也曾是普遍单一使用，从而引起耐药性的增加。对于新药PAS以及AKW，它们的耐药性很低，较为敏感，提示在治疗中可以有选择性地选用这类药物。

坚持联合用药，合理选择用药和制定化疗方案是治疗耐多药结核病的重要原则[6]，在制定的方案中，应该至少包含两种以上的抗结核药物，在巩固期至少需要3种以上的药物，对于强化期，最好用5～6种药物。左氧氟沙星作为一种新型、高效率的抗菌素，不仅是广谱抗菌药物，同时还具备良好的抗结核作用，能够抑制DNA旋转酶A亚单位，以此来抑制细菌DNA的复制以及转录，从而达到抗菌作用。另外，左氧氟沙星与其他抗结核药之间没有出现交叉耐药，是目前医学上治疗耐多药结核的重要药物之一。从药敏结果可知，左氧氟沙星的耐药率较高，可能是由滥用氟喹诺酮类药物引起的，应引起足够的重视。阿米卡星在试管中对结核菌是一种高效杀菌药，通过观察，以阿米卡星联合左氧氟沙星组成的用药方案，协同效果好，而且在临床中副作用也很少，是治疗结核病的有效方案之一[7]。

综上所述，我区2013年结核病的总耐药率略高于全国278%水平。为减少和防止耐药结核病的发生，一方面在技术上要建立一种更快更准确的药敏试验方法，如引进全自动快速分枝杆菌培养鉴定药敏仪，为临床患者尽早提供合理的化疗方案；另一方面在管理上必需加强结核病患者归口管理，实行结核药物统一管理和推行全程督导化疗。

参考文献

[1] 朱长太，胡忠义.结核分枝杆菌耐药性检测技术进展[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（10）： 768-770.

[2] 吴龙章，潘美玉，刘欣，等. 结核分枝杆菌对对硝基苯甲酸耐药性的研究[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（2）： 117-119.

[3] 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组.第四次全国结核病流行病学抽样调查报告[J].中华结核呼吸杂志，2002，25（1）：3-7.

[4] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组.2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告[J].中国防痨杂志，2012，34（8）：123-125.

[5] 钟球，钱明，李建伟，等.广东省WHO结核病耐药监测研究[J].中国防痨杂志，2001，23（1）：5-8.

[6] 王湘，张丽霞.2008-2010年结核分枝杆菌的耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2011，21（20）： 4394-4395.

[7]杨彩娥，王琰，雷红，等. 结核分枝杆菌利福平依赖株与耐药株的耐药状况比较[J]. 中国防痨杂志，2011，33（3）： 9.

耐药性结核病论文 第5篇

1 资料与方法

1.1 临床资料:

选取2 0 11年6月至2 0 1 3年1月于我院进行肺结核治疗的100例耐药性肺结核患者为研究对象, 其中男52例, 女48例, 年龄22~58岁, 肺结核病程3~16年, 其中浸润型肺结核40例, 慢性纤维空洞型肺结核34例, 胸片显示有空洞者26例, 均符合以下标准:经多种抗结核药物正规治疗6个月以上, 痰结核菌持续阳性;药物敏感试验显示结核菌对异烟肼利福平等多种药物耐药;病程3~16年, 没有进行过综合治疗;无心肝脑肾等重要脏器的功能不全。所有患者随机分为治疗组和对照组, 每组50例, 两组患者在年龄、性别、体质量等一般临床资料方面比较差异无统计学意义, 具有可比性。

1.2 方法:

治疗方案参照2009年中国防痨协会制定的耐药结核病化学治疗指南, 对照组使用常规治疗方案6ROfx Am Z/12ROfx Z。利福平, 体质量50 kg者0.45 g/d, >50 kg者0.6 g/d;Ofx:氧氟沙星, 体质量50 kg者0.4 g/d, >50 kg者0.6 g/d;Am:阿米卡星, 体质量50 kg者0.4 g/d, >50 kg者0.6 g/d;Z:吡嗪酰胺, 体质量50 kg者1.5g/d, >50 kg者1.75 g/d;M:莫西沙星0.4 g/d。阿米卡星为注射用药, 其余为口服, 总疗程18个月。治疗组在常规治疗的基础上对免疫功能较差的加用免疫增效剂, 从而提高细胞免疫水平, 如白细胞介素-2 (IL-2) 、重组人γ-干扰素、转移因子、胸腺肽、卡介苗多糖核酸等。对一些干酪病灶、纤维空洞或脓胸, 具有高度耐药, 病灶广泛而肺功能不能耐受切肺的患者进行胸廓成形术。对已毁损的肺叶或一侧全肺, 支气管胸膜瘘, 结核球及大块干酪病灶等的患者进行肺切除手术。

1.3 疗效评价:

以临床冶愈为标准判定疗效。疗程结束后连续2个月, 痰涂片找抗酸杆菌持续阴性, 痰结核菌培养持续阴性, 临床症状消失, X线胸片示肺部病灶部分或大部分吸收消散, 剩余病灶纤维化, 稳定无变化1年半以上为临床治愈。

1.4 统计学方法:

统计学软件为SPSS15.0, 计量资料采用t检验, 计数资料采用χ2检验, P<0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较:

治疗1年半以后, 将两组患者的疗效进行比较, 发现治疗组疗效明显优于对照组, 差异有统计学意义, 见表1。

3 讨论

耐多药结核病是指肺结核患者体内排出的结核菌对一种或多种抗结核药物如对异烟肼、利福平有耐药现象。可以分为原始耐药肺结核和继发性耐药肺结核, 然而长期不合理用药, 治疗方案不恰当, 治疗药物中断或质量不佳等经淘汰或诱导机制出现耐药称为耐药继发。近年来耐药肺结核的发生率越来越严高, 面对如此严重的耐多药现象, 我们应该加强患者管理, 让患者在医师监督下的服药。加强对耐药、耐多药治疗的研究, 建立一个标准的耐多药治疗方案。在化学药物治疗的基础上同时配合免疫疗法、介入疗法或外科手术等综合治疗手段。新药的应用配合适宜的手术治疗可以达到痰菌转, 辅以免疫治疗方有可能提高患者的细胞免疫水平和巨噬细胞的吞噬能力, 具备介入条件者在化疗的同时实施介入治疗, 可提高空洞的闭合率, 加速痰结核菌的阴转, 缩短了耐多药结核治疗时间, 提高治愈率[3]。本研究发现在常规治疗的基础上进行综合治疗的治疗组痰涂片阴转率明显高于对照组, 浸润病变显著吸收率高于对照组, 空洞改善情况优于对照组, 差异有统计学意义。表明综合治疗耐药性肺结核能够显著提高疗效, 有效地缓解临床症状。

摘要：目的 探讨并观察综合治疗耐药性肺结核患者的临床效果。方法 选取2011年6月至2013年1月于我院进行肺结核治疗的100例耐药性肺结核患者为研究对象, 将其随机分为治疗组和对照组, 对照组50例患者常规对症治疗, 观察组50例患者进行综合治疗, 将两组患者的痰菌和病灶变化情进行统计及分析。结果 治疗组痰涂片阴转率高于对照组, 浸润病变显著吸收率高于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 治疗组空洞改善情况优于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 综合治疗耐药性肺结核能够显著提高疗效, 有效地缓解临床症状, 效果令人满意。

关键词：综合治疗,耐药性肺结核,临床分析

参考文献

[1]赵维群.左氧氟沙星治疗耐药性肺结核临床研究[J].临床合理用药杂志, 2011, 4 (16) :24-25.

[2]梁洪斌.耐多药结核病的综合治疗[J].中国实用乡村医生杂志, 2008, 15 (3) :8-10.

耐药性结核病论文 第6篇

1 资料与方法

1.1 临床资料

材料菌株来自我院2004年1月—2008年12月的门诊及住院患者的痰液、其他体液标本, 经改良罗氏培养基接种, 并进行药敏试验, 共计1 357人次, 培养到阳性菌株438株, 阳性率为32.28%。

1.2 检验方法

1.2.1碱处理法:

痰标本中加入2～4倍量2%氢氧化钠前处理液, 置涡旋振荡器上振荡5～10分钟至标本充分混匀, 使痰液化, 接种在2支无淀粉酸性改良罗氏培养基斜面上[4]。37℃保持平卧24小时后, 直立继续放置37℃培养。接种后第3～7日观察培养情况, 此后每周观察1次, 并在分离培养结果记录表上记录生长结果。有菌落生长需抗酸染色确认是否为抗酸杆菌, 然后进行药敏试验, 4周后获得药敏。1.2.2药敏试验:我院采用中国防痨协会于1995年制定的结核病诊断学检测规程所规定的绝对浓度间接法, 常用试验药物为异烟肼 (INH) 、链霉素 (SM) 、利福平 (RFP) 、乙胺丁醇 (EMB) 、吡嗪酰胺 (PZA) 和对氨基水杨酸钠 (PAS) 。

1.3 统计学方法

用Epi data3.1建立数据库, 利用SPSS 13.0统计软件包进行数据处理, 计数资料进行描述性统计分析, 以百分率表示, 比较抗结核药耐药率间的差异用χ2检验, P<0.01视为差异有统计学意义。

2 结果

在438例培养阳性的可评价患者结果中, 男306例, 女132例, 男∶女=2.3∶1。20～45岁之间的患者有283例 (流动人口200例) , ≥45岁的患者有128例, ≤20岁的患者有27例。438例菌株中有3株为非结核分支杆菌, 其中2例为金黄色非典型分支杆菌, 余下的435例中有234例对所有的一线抗结核药敏感, 有201例不同程度的耐一线抗结核药, 69例对INH、RFP、SM和EMB等一种抗结核药耐药, 105例对INH、RFP 2种或2种以上耐药, 其他药物的组合耐药27例, 耐多药病例共132例;49例耐2种药物, 43例耐3种药物, 40例同时耐4种及以上药物, 见表1。

从耐药率来看, 总耐药率为45.89%, 5年间呈螺旋式、波浪式变化。2004年、2005年分别为40.74%和52.30%, 2006年最低为24.68%, 2007年为55.69%, 2008年最高为56.92%。耐单药率为15.75%, 2006年最低为7.79%, 2004年和2005年均在19.00%以上, 2007年和2008年略降, 分别为15.19%和13.85%;耐多药率 (MDR-TB) 为30.14%, 尤其是3种、4种及以上, 2004年和2005年较低, 小于8.35%, 2007年和2008年有上升趋势, 大于11.3%;耐4种及以上全耐药, 2008年与2004年相比差异有显著性, χ2=10.29, P<0.01

耐药类型见表2, 一线抗结核药物耐药率平均为3.94%。单耐药以RFP最高, 占6.16%, 其余依次为INH占5.47%, SM占3.19%和EMB占0.91%;耐多药 (MDR-TB) 以含INH、RFP为主的抗结核药物耐药率达23.97%, 高于单耐药和其他组合耐药。

历年耐药情况见表3。

2004—2008年5间年耐药类型及耐药率在一定范围内波动变化。2004年耐单药与耐多药数相当, 分别为21例和23例。耐单药中耐INH和RFP数近似;耐多药中各组合耐药均衡。2005年耐多药较耐单药人次绝对数增加, 分别为36例和21例;耐单药中RFP显著耐药, 耐多药中以2种药物的组合耐药为主, 占21例, 而HR组合占12例。2006年为本次调查中耐药控制最好的一年, 总数仅19例, 耐药率为24.68%, 为历年最低。2007年耐多药比例递增, 绝对数约为耐单药的3倍 (耐多药32例, 耐单药12例) 。2008年耐药总人数与历年相比虽趋于平稳 (37例) , 但耐多药 (28例) 高于耐单药 (9例) 3倍有余, 且3种及4种以上耐药25例, 耐药率占全年耐药的70.00%;尤其是4种药物 (HRSE) 的组合耐药15例, 绝对数为2004年的3倍和2005年的2倍。

3 讨论

2000年, 全国第四次结核病流行病学抽查结果反映出我国目前结核病的耐药情况十分突出, 耐药率高达46.00%[5]。耐药和耐多药 (MDR-TB) 肺结核的治疗是目前结核病治疗的难点和重点, 一旦产生耐药, 特别是耐多药, 治疗将既费时, 又费力, 经济负担明显加重。本次调查显示, 5年间各种抗结核药物总耐药率呈螺旋式、波浪式变化。耐单药率有递降趋势, 但是耐多药率 (MDR-TB) 呈现逐步上升趋势, 2008年的耐多药率较2004年高出近1倍, 这是非常惊人的变化。这反映出5年来虽然每种药物的年耐药率在一定范围内波动, 但耐多药 (MDR-TB) 患者在逐年增加, 2008年已占耐药病例的43.10%, 将近2/5为耐多药患者;从耐药类型分析, 以含INH和RFP为主的抗结核药物耐药率达23.90%, 高于耐单药和其他组合耐药。这对于我们目前政府提供的以INH和RFP为主要抗结核药物的免费治疗方案构成巨大的威胁[6], 对耐多药 (MDR-TB) 结核患者在管理上更是一个难题。

非典型结核分支杆菌的出现, 对抗结核药物的选择又有新的要求, 常规的抗结核药物及诊疗方案很难奏效。虽然这只是我们个人通过对本院肺结核病例的药敏检测结果分析所得资料不能完全代替嘉兴地区, 但在一定程度上也反映了嘉兴市结核分枝杆菌耐药的变化情况。总耐药率为45.89%, 与全国流调结果46.00%相一致, 鉴于嘉兴地区经济比较发达, 流动人口多 (60.00%～70.00%) 的特点, 说明嘉兴市结核病防控工作虽然处在全国平均水平, 但形势依然严峻。耐药类型分析也和相关的文献报道一致[7,8]。总的耐药顺序基本上为RFP>INH>SM>EMB, 具有一定的参考意义。

耐多药 (MDR-TB) 病例的产生, 无论是原发的还是获得性耐药, 在某种程度上还是由于治疗不充分或不规则化疗导致。因此, 需加强国家结核病控制规划, 在我市采取DOTS策略, 可以减少耐药结核菌株在社区的出现。好在自2007年10月全球基金流动人口结核病控制项目在嘉兴市启动以来, 更是加强了流动人口的肺结核治疗管理;2008版新的结核病防治指南规划在2009年的执行, 加强了医防合作, 省际间的合作和交流互助及耐多药 (MDR-TB) 结核病的管理, 将使耐药结核病的控制得到更好的执行, 避免耐多药 (MDR-TB) 结核患者的产生速度快于耐多药 (MDR-TB) 结核病例的治疗。

由于近期没有新的抗结核药物可供使用, 也没有单一的处方控制耐多药 (MDR-TB) 结核病例, 所以现有的各种手段更应该尽快正确地应用, 包括本地区耐药结核病疫情的持续监测, 有效的病例发现, 快速准确的诊断及二线抗结核药物个性化的成功治疗, DOTS的严格执行, 防控结核病科普知识的宣传教育, 都是有效控制耐多药 (MDR-TB) 结核病的优先手段。对久治不愈的耐药结核病例, 更要及早发现和重视非典型分支杆菌的诊治, 以免贻误病情, 从而提高治愈率。

参考文献

[1]World Health.Organization.Tuberculosis.WHO Media Centre March2006.Geneva, Switzerland;WHO, 2006.Factsheetno.104revised.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/print.html.Accessed March2007.

[2]Maher D, Chaulet P, Spinaci S, Harries A D.Treatment of tuberculosis:guidelines for national programmes.2nd ed.WHO/TB/97.220.Geneva, Switzerland:WHO, 1997.

[3]World Health Organization/International Union Against Tuberculosis and Lung Disease.Anti-tuberculosis drug resistance in the world.Third global report.The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance, 1999—2002.WHO/HTM/TB/2004.343.Geneva, Switzerland:WHO, 2004.

[4]World Health Organization.Laboratory services in tuberculosis control[N].WHO/TB/98.258.Geneva, Switzerland:WHO, 1999.

[5]郝阳.我国结核病防治概况与今后工作设想[J].中华结核和呼吸杂志, 2004, 27 (7) :433-434.

[6]中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志, 2001, 24 (2) :70-74.

[7]王倩, 阎忠芳, 董淑, 等.我国结核病耐药状况及其变化趋势分析[J].中国药房杂志, 2007, 18 (2) :93-95.

耐药性结核病论文 第7篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院收治的100例复治肺结核病患者作为研究对象, 治疗前痰涂片抗酸染色检查结果为阳性或痰培养结果为阳性。将所有患者随机分为实验组及对照组各50例, 其中实验组男27例, 女23例, 平均年龄为 (41±3.2) 岁。对照组男24例, 女26例, 平均年龄 (45±3.5) 岁。两组患者的性别、年龄等基本资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。取健康人士50人作为参照组, 其中男25人, 女25人, 平均年龄 (25±2.8) 岁。

1.2 方法

选择合适的痰标本制备分枝杆菌涂片, 采用常规抗酸染色法对涂片进行检查。做分歧杆菌培养 (改良罗氏培养基) 即痰培养, 及药物敏感实验;用常规方法检查患者血沉值 (红细胞沉降率) ;采用流式细胞仪检测患者外周血中T淋巴细胞亚群 (主要是CD3+、CD4+、CD8+) , 观察其变化;采用双螺旋CT检查患者胸部指标 (螺旋CT不会产生病灶的遗漏, 扫描速度大大提高, 减少了运动伪影, 提高多方位和三维重建图像的质量) 。

肺结核治疗标准:在完成规范的抗结核疗程后, 患者肺结核相关检查正常, 包括痰涂片及痰培养结果转为阴性, 血沉正常、CT片显示病灶纤维化或钙化且病灶稳定, 或病变范围缩小、空洞面积明显减小等[3]。

1.3 治疗方案

根据两组患者的药敏试验结果确定患者用药方案, 给予常规的抗结核药物, 同时根据患者身体情况适当增加保肝护肝治疗。

实验组患者每天增加1剂中药肺腑汤。该汤剂取对结核杆菌有较强抑制作用的10味中草药, 百部、白芨、虫草、射干、黄连、地榆、鱼腥草、地骨皮、连翘、款冬花, 每味20~30g;加水煎服, 每次300mL, 每天服用2次, 两组患者疗程均为3个月。

1.4 统计方法

数据采用SPSS18.0软件进行统计学处理, 计量资料以均数加减标准差 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗3个月后, 实验组患者痰菌涂片及痰培养的检查结果中由阳转阴的患者数及比例、CT胸部检查好转比例、血沉由过快回复正常水平的患者数及比例均明显优于对照组, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

2.2 T细胞亚群检测结果

治疗前, 通过流式细胞仪检查两组患者外周血, 与参照组的正常人士比较, 两组患者CD3+、CD4+、细胞水平明显增高, CD8+水平降低, 差异具有统计学意义 (P<0.05) ;实验组与对照组比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表2。

[n (%) ]

(±s)

3 讨论

近年来, 我国结核发病率呈上升的趋势, 病程长, 病情重, 并发症多, 疗效差, 预后不佳, 尤其是耐药情况严重, 初始耐药率、获得性耐药率、总耐药率均居高不下。耐药性肺结核病已发展成为一个典型的社会性公共卫生难题, 给患者家庭造成巨大的精神压力和经济负担, 因此积极寻找有效的治疗方案、提高治疗效果是临床治疗耐药性肺结核病研究的重要课题。研究表明, 中药辅助治疗耐药性肺结核可有效提高疗效、减轻药物不良反应, 具有增强机体免疫力、减毒增效等作用。

综上所述, 中药肺腑汤治疗耐药性肺结核病效果明显, 可有效改善T淋巴细胞亚群功能紊乱, 促进患者康复, 为今后治疗耐药性肺结核病提供了新的方向[4]。

参考文献

[1]林存智, 朱新红, 邓凯, 田红, 王坚, 张海燕.中药肺腑汤治疗耐药性肺结核病的临床研究[J].中华中医药学刊, 2008 (11) :2472-2473.

[2]郭晓燕, 张惠勇, 鹿振辉, 等.中医药治疗耐药肺结核的研究进展[J].时珍国医国药, 2010, 21 (8) :2028-2029.

[3]成茂源, 刘天宝, 叶品良.中药复方治疗耐药肺结核的研究近况[J].云南中医中药杂志, 2015 (3) :78-80.

[4]肖洁, 田华, 张怡瑞.中药治疗耐多药肺结核研究进展[J].中国感染控制杂志, 2012 (2) :158-160.

肺结核患者的菌型鉴定与耐药性分析 第8篇

1 临床资料

我院2005年至2009年间就诊的肺结核病人325例, 男209例, 女116例, 所有菌株均从本院就诊的门诊及住院肺结核患者痰标本中分离, 按照《结核病诊断实验窜检验规程》进行每项实验。

2 试剂与方法

2.1 试剂

改良罗氏培养基 (L～J培养基) , 配方和制备方法按《结核病诊断细菌学检验规程》, 链霉菌 (sM) 、异烟肼 (INH) 、利福平 (RFP) 、乙胺丁醇 (EMB) 、对氨基水杨酸 (PAs) 等5种药敏培养基由本单位配制, 由北京市结核病胸部肿瘤研究所提供, 对硝基苯甲酸培养基 (PNB) , 嚷吩-2一羧酸肼培养基 (TcH) 。

2.2 方法

采集病人晨痰经改良罗氏培养基进行痰培养, PNB和TCH鉴别培养基分型后得到的菌株作为试验对象。

2.3 药敏试验

采用绝对浓度间接法, 对链霉素 (s) 、乙胺丁醇 (E) 、异烟肼 (H) 、利福平 (R) 、对氨基水杨酸 (P) 5种药物作耐药性测定, 用结核分支杆菌标准株 (H37Rv) 作敏感对照以保证质量, 低浓度生长1+以上为耐药, 药敏试验药物及标准浓度:H l, 10 ug/mL, R 50, 250 ug/mL, s 10, 100 ug/mL, E 5, 50 ug/mL, P1.10 ug/mL。

3 结果

3.1 菌型鉴定

325例痰培养阳性标本中人型分枝杆菌276株 (81.23%) , 牛型分枝杆菌49株 (18.77%) 。

3.2 耐药试验结果

325例耐药菌株中, 其耐药率分别为, 耐单药159例48.92%, 耐二药77例23.69%, 耐三药59例18.15%, 耐四药25例7.70%, 耐五药5例1.54%。325株结核分支杆菌的耐药情况, 见表1。

4 讨论

本文结果显示耐药情况以, 耐单药以耐sM、INH、RFP, 耐二药以耐s+H、H+R;其次为H+P、s+R、R+E, 耐三药以s+H+R的比例为高, 这与近年来SM、RFP、INH曾作为抗生素应用, 以致滥用, 使其耐药率升高有关。因此加强结核患者归口管理, 实施抗结核药物统一管理和推行全程督导化疗势在必行, 遇长期治疗效果不佳者, 应进行分支杆菌菌型鉴定和耐药性测定, 以便调整化疗方案及加强辅助治疗。

高耐药率给结核病的治疗, 控制传染源带来了很多困难, 是结核病疫情严重的原因之一, 积极推进防治结核病策略, 加强病人的归口管理, 降低耐药率的发生, 有效控制结核病的流行有重要意义, 结核病控制工作仍十分严峻, 结核病防治任重而道远。

参考文献

[1]马屿.耐多药结核病及其防治[J].临床肺科杂志, 2005, 10 (2) :137.

结核大反攻：耐药变种的逆袭 第9篇

在20世纪80年代初，结核的发病率曾一度下降到很低的水平，西方国家的政策制定者们开始认为这种病或许已被彻底消灭。但后来HIV病毒开始传播，使得结核病在上世纪90年代末又再次兴起。世界卫生组织（WHO）2012年10月发布的最新报告，指出自上世纪90年代以来，结核病新感染率已经下降，而死亡率更下降了41%。不过，报告中也警告说：“耐药性结核正威胁着全球的结核病防控情况。”约3.7%的新病例和20%的旧病例为多药耐药性结核。

同样是结核病，病人的命运却迥然不同。药敏性结核病一旦发现，只要用药得当，几乎都能治愈。再加上一些简单的措施——如监督病人按时服药——防治效果便可得到大幅度提升。但在某些国家，尤其是东欧、亚洲和非洲的一些国家，过去20年间的医疗系统很不健全甚至十分混乱，使得结核病人无法按时完成服药疗程或服用了错误的药物，于是传染性高且具有耐药性的结核病就此产生并传播。

耐药性结核治疗起来更困难，更昂贵，也需要更长的时间。我们亟须新的治疗手段，可在过去的50多年间并没有新的抗结核药物出现，而现有的疫苗有效性又很低。目前最常用的诊断技术——用显微镜分析病人的痰液样本——只能发现病人是否感染结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），却无法判断出这些细菌是否具有抗药性。同时，研究者们对研制和试验抗结核药物提不起兴趣，制药公司则因市场需求不高也缺乏研发动力。

人类的反击

在过去10年左右，药敏性结核和耐药性结核的治疗方法已经分化开来。药敏性结核的治疗只需做好病人的诊断和用药——现在人们明白了问题的严重性，也越来越重视这项工作。在联合国2000年制定的千年发展目标中，有一项就是在2015年之前控制并降低结核的发病率；2001年国际“遏制结核伙伴关系”建立，这一项目致力于集中政府项目、研究者、慈善基金、民间组织和私营企业的力量，共同对抗结核病。各界努力的一大成果，便是在全球推行了“短程直接监督治疗法”（简称DOTS），这一策略由世卫组织提出，用以抗击药敏性结核病。一经确诊，病人便会接受一线药物的治疗，服药过程由卫生观察员亲往监督，以保证病人完成整个疗程。这一策略发挥了重大的作用，世卫组织称，按照目前的情势到2015年结核病死亡率将降低至1990年的二分之一。

可是想要控制耐药性结核，不仅需要重建基础医疗设施，还需要新的武器——如诊断技术、药物和疫苗。私营企业对投资研制这类药物缺乏兴趣，因为一旦这样的药物被研发出来，很可能会低价在贫困国家出售。“他们至少得保住成本。”美国马里兰州贝塞斯达美国国家过敏与传染病研究所所长安东尼·弗奇（Anthony Fauci）解释道。

在过去的约10年间，全球各个结核病项目都为研究投入了大量资金。1998年有了一项重大进展，来自英国辛格斯顿的惠康基金会桑格研究所的研究人员们发表了结核分枝杆菌的基因组序列，这使得其他研究者们可以找到并研究那些控制结核分枝杆菌毒性和其对免疫系统侵略能力的基因。2012年，位于美国贝塞斯达的美国国家卫生研究所（NIH）又启动了一项更大规模的基因组测序项目，这一项目的目标是找到抗药性的决定基因。“我们将利用新一代测序技术，对来自全世界的1000种结核临床样本进行测序，样本的来源地包括南非、韩国、俄罗斯和乌干达——耐药性结核严重的地区都是我们的采集地。”弗奇说道。

制敌的武器

目前有10种抗结核药物正在进行临床试验。我们的目标是找到对耐药性结核有效并且起效更快、副作用更小的成分，这样一来病人完成治疗的几率也会提高。比如麦克休和他的团队就正在非洲和亚洲进行临床试验，测试抗生素莫西沙星——其常见适用症为肺炎和皮肤感染——的药效。（研究的初步结果将会在今年发布。）研究者们的另一项药物筛选工作，是利用一些比结核分枝杆菌致病性弱但繁殖力更强的分枝杆菌为实验对象，希望可以找到有效的药物，但这项工作进展缓慢、内容繁多，且具有一定危险性。“以前你只能听着一个药剂师对你说：‘我这有种能杀死大肠杆菌的分子。我很确定它也能杀死结核杆菌。但没办法验证我的想法。’现在可以进行试验了。”麦克休说。

赢得这场战争的关键是准确迅速地诊断出耐药性结核，而在过去五年间已经有几种测试手段投入使用。其中一种叫做GeneXpert，需时90分钟，采用的是一种基因扩增技术，用来侦测结核分枝杆菌特有的DNA序列以及与利福平抗性对应的序列。这一系统已经经过世卫组织认证，并获得了一个联合组织的赞助，但研究者们仍在寻找更简单更便宜的检测方法。

想要永久解决这个问题唯一的方法就是找到更好的疫苗。“如果终极目标是消除这种疾病，而非永远追在不同的耐药亚型后面补漏洞，我们就应该投入资金进行疫苗研究。”英国牛津大学的一名疫苗研究者海伦·迈克希恩（Helen McShane）说道。

2008年，欧洲委员会推动建立了结核疫苗启动计划（TB Vaccine Initiative），资金来源分别有欧洲各国、民间组织和私人捐助者。来自各界的努力使得有潜力的候选疫苗产品从2000年的0个增加到了如今的12个。

迈克希恩的团队正是MVA85A疫苗的研制者，这是目前已投入生产的结核疫苗中临床结果最为理想的一种。迈克希恩从15年前还是博士生时便开始了MVA85A的研究，这一疫苗中含有专门设计的病毒，可以增强已经被卡介苗激活的T细胞的活性。2009年在与南非结核疫苗项目的合作中，迈克希恩启动了一个大型二期临床试验，实验对象为南非的近3000个已注射卡介苗的婴儿；先期结果应该会在2013年第一季度出炉。同时，她和同事们还在南非和塞内加尔测试疫苗对HIV感染者的有效性。

可是这些努力足以解决问题吗？“很不幸，答案是不够。”日内瓦世卫组织总部结核部的实验室、诊断学和药物抗性项目协调员卡琳·威尔（Karin Weyer）总结道。2013年预计全年投入结核诊断和治疗的资金将达到48亿美元——但按预定计划到2015年之前用于结核防治的金额应达到每年80亿美元。2010年用于结核研究的6000万美元也比世界卫生组织估算的每年所需金额20亿美元少了一大截——而经济危机更是减慢了研究资金的增长。“我需要保持乐观，也很想保持乐观，”威尔说道，“但我们可用的资金跟在HIV上投入的资金相比简直少得可怜。”

可在此期间，细菌一点也没消停。去年12月，印度孟买的临床医生报告说出现了12名对所有药物均有抗性的结核病人，他们把这种结核病称为全耐药性（TDB）结核。几年前意大利和伊朗已经有类似的报告，但这次世卫组织意识到了事态的严重并展开了调查。2012年3月，世卫组织召集的40名专家给出结论，认为没有足够证据表明全耐药性结核与广泛耐药性结核有何不同。

麦克休也同意这个结论。但现有的证据已经足以鞭策他行动。他说，面对着日益严重的耐药性，研究者们有责任出力发声。“我认为，我们不能继续做那种躲在实验室里做些高级研究、并对自己的工作沾沾自喜的科学家了。是时候站出来了。”

同样是结核病，病人的命运却迥然不同。药敏性结核病一旦发现，只要用药得当，几乎都能治愈。耐药性结核治疗起来更困难，更昂贵，也需要更长的时间。

耐药性结核病论文 第10篇

2005年南非发现首例广泛耐药结核病 (extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB) 。这种广泛耐药结核菌株一出现就引起全球的高度关注, 目前已成为结核病防治工作的最大难题和挑战。XDR-TB是指在MDR-TB的基础上对任何一种喹诺酮类药物以及至少对二线结核药物中三种注射药物卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星之一具有耐药性的结核病。目前, 全球已有58个国家和地区报告发现此类病例[1], 另外人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 的广泛蔓延也造成XDR-TB病例迅速增加。遏制XDR-TB的困难在于采用传统的药敏试验进行确诊需要4～8周时间, 在没有确诊的情况下, 常规的治疗方案无效。以至于患者病情在治疗期间不断恶化, 极易发生菌株的扩散, 后果十分严重。

充分了解二线抗结核药物的耐药流行趋势、分子机制、检测方法对于XDR-TB的及时诊断、早期治疗、切断疾病传播十分重要。本文将从以上3个方面的研究对常用二线抗结核药物进行综述。

1 结核分枝杆菌对二线药物耐药的研究现状和流行趋势

根据药物的作用机制、毒副作用、价格将抗结核药物划分为一、二线药物。一线药物包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺。二线药物包括喹诺酮类药物、氨基苷类药物如卡那霉素和阿米卡星、硫代酰胺类药物如乙硫异烟胺与丙硫异烟胺、卷曲霉素以及对氨基水杨酸等。WHO最新统计数据显示[1], XDR-TB以每年2.5万～5万例递增, 不良反应小、价格便宜的一线药物已经难以遏制其蔓延, 而二线抗结核药物耐药率也不断攀升。

1.1 喹诺酮类药物

喹诺酮类药物是人工化学合成的抗菌药。目前环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、克林沙星等应用于各类耐药结核病的治疗, 特别对一线药物如异烟肼、利福平不敏感的MDR-TB有良好的效果[2]。研究表明结核病喹诺酮类药物耐药与MDR-TB高度相关, 在美国和加拿大, 4.1%MDR-MTB患者对喹诺酮药物耐药[3], 香港为19%[4], 新加坡则高达51.4%[5]。此外, Devasia等[6]对2002至2006年间640个结核病例研究发现喹诺酮类药物耐药多发生于接受过该类药物治疗的患者, 连续使用10d以上, 特别是超过60d的患者产生耐药的危险性最高。还有研究表明结核分枝杆菌北京基因型较易产生喹诺酮耐药[7]。

1.2 氨基苷类药物

卡那霉素和阿米卡星是治疗XDR-TB最重要的氨基苷类注射药物。患者对卡那霉素、阿米卡星的耐药主要为获得性耐药。据报道, 我国卡那霉素的耐药率为10.5%[8];而韩国只有1.4%[9]。

1.3 硫代酰胺类药物

乙硫异烟胺与丙硫异烟胺为异烟酸的衍生物, 是最常见的硫代酰胺类药物, 抑菌作用仅为异烟肼的1/10～1/5。乙硫异烟胺和丙硫异烟胺是同一种活性物质的两种不同形式, 与其他二线药物相比, 该类药物在临床治疗使用后较易出现耐药。de Kantor等发现未使用抗结核药物治疗患者对乙硫异烟胺、卷曲霉素、卡那霉素的耐药率分别为13.2%、4.8%、4.2%, 而经过上述3种药物治疗3个月后, 耐药率分别为86%、40%、16.7%[10]。研究还发现, 在MDR-TB患者中乙硫异烟胺耐药尤为突出, 目前认为可能与异烟肼发生了交叉耐药所导致[11]。因此, 有学者建议既往接受乙硫异烟胺、丙硫异烟胺治疗的结核病患者, 必须进行药敏试验, 以免造成抗结核方案的药物不足[12]。

1.4 环肽类药物

卷曲霉素及其类似药物紫霉素是治疗XDR-TB较为理想的环肽类药物, 临床中该类药物一般协同其他药物使用。卷曲霉素对静止期的结核分枝杆菌最有效, 且毒副作用较其他二线药物小[13]。体外抗菌试验显示:卷曲霉素的最低抑菌浓度 (MIC) 为2.5μg/mL, 有着极强的抑菌作用, 依照>10μg/mL为耐药界限, 其耐药率在抗结核药物中较低。WHO韩国参比实验室对11939株结核分枝杆菌研究显示:卷曲霉素的耐药率仅为1.0%, 卡那霉素和阿米卡星为1.9%, 喹诺酮类为4.4%[14]。

1.5 对氨基水杨酸

该药投入临床较早, 因其副作用较大被异烟肼所取代。近年来, 由于对该药进行了改良, 使其副作用减弱, 被用于预防耐异烟肼菌群产生。目前, 临床上对氨基水杨酸的使用频率不高, 对氨基水杨酸耐药发生率也较低, 仅为2.8%[15]。

从上述数据分析, 二线抗结核药物耐性形势不容乐观, 特别是治疗MDR-TB、XDR-TB不可或缺的喹诺酮药物, 且复治结核患者耐药率明显高于新发病例。值得思考的一个问题是耐药菌株是如何产生的?结核分枝杆菌耐药突变株的自然变异率极低, 异烟肼为3.5×10-6, 利福平为3.1×10-8, 病灶中出现耐两种以上药物的野生突变株概率仅为9×10-14。由此可见, MDR-TB、XDR-TB的产生最有可能是由于化疗方案不合理、患者依从性差、药物质量欠佳等人为因素导致的获得性耐药。

2 结核分枝杆菌对二线药物的耐药分子机制

目前的研究认为结核分枝杆菌耐药性机制主要有: (1) 染色体突变介导的耐药, 药物靶点的编码基因发生突变, 改变了药物作用靶位; (2) 细胞膜通透性改变, 药物通透性降低, 产生降解或灭活酶类。目前研究的热点集中在药物靶点的编码基因突变或缺失导致结核分枝杆菌的耐药。

2.1 氟喹诺酮类

DNA解旋酶是喹诺酮类药物作用结核分枝杆菌的靶点。该酶是一种与DNA复制、转录有关的Ⅱ型拓扑异构酶, 编码基因为gyrA和gyrB, 活性产物是由两个A亚基和两个B亚基组成的四聚体, A亚基可以切断DNA双链, 使松弛状态的DNA双链进入负超螺旋状态, 便于DNA进一步复制;B亚基能够水解ATP, 为A亚基松解超螺旋提供能量。喹诺酮类药物的水解产物能与DNA解旋酶和DNA形成三联复合物, 干扰细菌DNA解旋酶与DNA双链的结合, 从而抑制DNA复制、修复、重组, 从而达到抗菌效果。

目前认为, 结核分枝杆菌对喹诺酮产生耐药主要与gyrA发生突变有关。突变主要集中于74至113位核苷酸之间的保守序列, 即喹诺酮类药物耐药决定区[16]。DNA序列分析显示, gyrA基因突变的氨基酸位点有74、80、83、88、90、91、94、95、102、109, 其中最常见的为94位点, 其突变形式为Asp-Gly、Asp-Asn、Asp-Ala、Asp-Tyr;其次为90、91、102。而gyrB基因的突变相对较少, 发生的位点有472、481、505、510、511和512, 其中510位点的突变较为常见, 突变形式为Asn-Asp[17]。

DNA解旋酶的突变位点与喹诺酮类药物的耐药程度密切相关。90位点Ala-Val突变, 最低抑菌浓度 (MIC) 值上升16倍;94位点AspAsn或His-Tyr突变, MIC值上升30倍, 94位点Asp-Gly突变, MIC值上升60倍。此外, gyrA基因多位点的错义突变或gyrA、gyrB同时发生点突变, MIC值上升32倍以上[18]。

有一些喹诺酮耐药菌株并不存在DNA解旋酶突变, 提示有其他的耐药机制存在。如外排泵基因Rvl634, 该基因的过度表达可引起细菌对氟喹诺酮药物的敏感性降低[19], 呈现低度耐药。

2.2 氨基苷类药物

卡那霉素和阿米卡星主要作用于核蛋白体16S rRNA, 其编码基因为rrs。16S rRNA的序列高度保守, 参与A位点tRNA核糖体的译码过程, 在RNA转译中起重要作用, 其立体构象决定了校正的控制。如果rrs发生突变, 将会降低药物结合到核糖体上的能力, 使之发生耐药。目前发现, rrs基因的1401、1402、1408、1483位核酸突变与卡那霉素、阿米卡星的耐药相关, 其中第1401位A-G点突变可以作为高度耐药的一个重要标识[20]。

氨基苷类药物间由于有相同的耐药基因极易产生完全或部分交叉耐药。一线药物链霉素与卡那霉素和阿米卡星间没有发现交叉耐药, 而阿米卡星与卡那霉素具有交叉耐药。Kruuner等研究发现, 有些结核分枝杆菌株对卡那霉素耐药, 对阿米卡星敏感;但对阿米卡星耐药一定合并卡那霉素耐药, 这种现象可能与rrs基因的1401位点尚未突变有关[21]。

2.3 硫代酰胺类药物

乙硫异烟胺、丙硫异烟胺是药物的前体, 它们进入体内需要经过一系列生化反应才能转化成活性物质, 因此活化过程中关键酶的突变即可引起耐药。硫代酰胺类药物进入体内首先由单加氧酶激活, 该酶的编码基因为EthA, 该基因突变会阻碍ETH-NAD结合, 导致细菌耐药。Ndh基因编码Ⅱ型NADH脱氢酶, 该基因突变会影响NADH氧化为NAD+, 也会影响ETH-NAD二者的结合。

有学者发现分枝菌酸的生物合成对硫代酰胺类药物的敏感性至关重要[22]。Inh A编码依赖NADH烯酰基载体蛋白还原酶, 参与分枝菌酸合成系统。该基因突变引发细胞中NADH/NAD+比例增高, 导致ETH-NAD+与InhA结合障碍。另外, 编码分枝菌酸的合成系统中第一个关键酶的编码基因mshA突变会引起对异烟肼和乙硫异烟胺产生耐药, 二药的MIC值分别增高2～16倍和4～8倍, 并且突变与二药交叉耐药相关。

乙硫异烟胺和丙硫异烟胺与异烟肼也存在交叉耐药, 但是耐药机制还没有定论, 目前主要有3种观点: (1) inhA基因发生突变[22,23]; (2) inhA基因过度表达[22,24]; (3) NADH的浓度增高, 导致NADH/NAD+比值增大, 抑制ETH-NAD+与InhA结合[25]。此外, 硫脲类抗结核药物如氨苯硫脲、戊氧苯硫脲等结构与乙硫异烟胺相似, 进入体内同样也需要单加氧酶激活, 二者存在交叉耐药[26]。

2.4 卷曲霉素和紫霉素

卷曲霉素及其类似药物紫霉素能够阻断tRNA从A位向P位的转运、引起mRNA翻译起始的抑制及异常校读。其耐药的分子机制主要为甲基转移酶的编码基因tlyA发生突变。研究发现, tlyA能够对16S rRNA和23S rRNA进行甲基化修饰, 增强对卷曲霉素的敏感性[27], 一旦tlyA发生基因突变, 卷曲霉素将会产生耐药。目前, 发现tlyA突变的核酸位点有7、26、40、52、64、200、205、218、272、708、712、75、67-69、673-674。

研究显示, 氨基糖苷类药物与卷曲霉素、紫霉素之间存在交叉耐药[28]。rrs基因的1401位核酸位点突变会引起结核分枝杆菌对卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星耐药, 但对紫霉素敏感;1402和1484位点突变与卡那霉素、卷曲霉素及紫霉素耐药相关。由于氨基苷类药物和环肽类药物均可以干扰16S rRNA作用, WHO在XDR-TB给药方案中指出, 使用这两类药物治疗前必须进行药敏试验[8]。有学者也建议, 上述两类药物在耐药方面可视为同一类药物:即对其中一类药物耐药时, 不能使用另一类药物[28]。

2.5 对氨基水杨酸

对氨基水杨酸的耐药机制与磺胺类药物相似, 可以竞争性抑制对氨基苯甲酸, 阻碍结核分枝杆菌的叶酸合成。胸腺嘧啶核苷酸合酶基因是细胞内叶酸盐水平的关键因子, 其编码基因为thy A, 它能使甲基化d UMP转变为d TMP, 耐药菌中该酶的活性降低[29]。Mathys研究显示[30]:在118株临床标本中, 37%的耐药株存在thyA突变, 且突变与用药剂量密切相关;63%的耐药株中并没有thyA基因发生突变, 提示对氨基水杨酸的耐药还可能有其他机制。

3 小结与展望

综上所述, XDR-TB的出现为结核病的防控带来极其严峻的挑战, 随着二线抗结核药物耐药率不断攀升, 现有药物已很难达到理想的效果, 合并HIV感染后, XDR-TB的治疗将更为困难。从目前的研究结果分析, 结核分枝杆菌的耐药机制主要为相关药物的靶点基因缺失、突变进而引起相应酶的失活或过度表达, 但是很多耐药的发生还不能用现有理论解释。

因此, 进一步探索结核杆菌的耐药机制、了解基因与耐药之间的关系, 有助于研究新一代结核药物及建立更为快速、简便、可靠的耐药性检测方法, 为指导XDR-TB的治疗奠定坚实的分子基础。