多发性骨髓瘤治疗进展

多发性骨髓瘤治疗进展（精选10篇）

多发性骨髓瘤治疗进展 第1篇

1 MM的发病机制

1.1 现代分子生物学技术的进展, 尤其是荧光原杂交显色技术的应用, 染色体异常的MM的发病中具有重要意义。

目前研究叫多参与MM发病相关的包括miRNAS包括miR21, miR-18’等。于正常的浆细胞相比, miR21在MM中表达明显上调。其中14号染得体异常是MM最常见的结构异常。绝大多数MM是由于伙伴染色体与14号染色体交互易位造成的, 占MM发病率中的20%~60%。其它的染色体异常还包括+3/139-179-IPC/19-。2012年美国的一些专家就根据骨髓瘤细胞染色体异常提出了MM进行分层治疗的最新方案。

1.2 从免疫学来说棉衣功能的缺陷和失调是一个重要的原因。

CD+IL-17A+调节性T细胞 (Treg) 在MM患者体内的失蘅在MM发病中有着重要的作用。TH17细胞升高Treg细胞降低。促进了骨髓瘤细胞的增殖。如果直接增加Treg细胞的功能, 抑制TH17细胞, 或者通过调节细胞因子等间接手段影响Treg/TH17的平衡, 可以从免疫学方面为治疗MM指出一条新的途径。

1.3 从细胞学上, MM患者骨髓中的趋化因子受体与骨髓微环境中分泌的一些趋化因子相互作用, 在MM病情进展中有重要作用。

单个核细胞趋化蛋白-及其特异受体COR2是参与MM发生发镇的重要因子。在趋化因子的介导下, MM细胞跨血管内皮迁移以及骨髓基质细胞黏附归植于骨髓微环境中。这些趋化因子还参与了MM的骨质破坏, 肿瘤细胞的恶性增殖以及髓外转移。

1.4 早期遗传学异常。

越来越多的研究表明, 在多发性骨髓瘤的发病机制中, 染色体异常有着重要的意义, 90%的多发性骨髓瘤患者体内均可检测出染色体数目异常, 在患者体内, 超过一半为超二倍体, 并且奇数染色体有8条 (+3、+5、+7、+9、+11、+15、+19、+21) ;而非超二倍体中最常见的就是IgH易位——即染色体位点受累 (-8、-13、-14、-16、-17、-22) 。而早期的遗传学事件中, 均出现周期素D1、2或者3蛋白失调。在多发性骨髓瘤患者肿瘤发生的任一阶段, 均能发现核型异常及继发性染色体易位, 但是, 一直到目前, 还没有研究证明非整数倍染色体与原发性IgH易位以及周期素D蛋白失调这三者之间的确切关系。

2 MM的治疗

2.1 化疗

2.1.1 通过诱导治疗能达到CR (完全缓解) 的患者的OS (总生存期)

可以得到延长, 这一观点在的诊断的可以移植的MM患者中得到了证实。但是在老年或年轻但不能接受移植的患者中存在争议。对于他们来说最常用的常规化疗方案有美法仑+泼尼松 (MP) 作为一线治疗反应率为40%~-60%, 而完全缓解率很低, 不超过5%。长春新硷+阿霉素+地塞米松 (VAD) 方案反映率略高于MP方案缓解出现的时间较快, 但是缓解时间短易感染。近年来许多研究者以MP为骨架, 加入沙利度胺组成MPT方案, 明显提高疗效, 一线反映率达80%, CR率16%。

2.1.2 针对于MM存在的生物学特征和治疗现状, 美国的Mayoclinic为代表提出了根据骨髓细胞染色体异常进行分层治疗的策略。

他们认为低危患者FISH检查染色体检查包括二倍体t (11, 14) 和t (6, 14) 中危患者包括t (4∶14) , 高危患者包括17p-t (14, 16) t (14.20) 以及基因表达图谱确定的高危基因。并提出了详细的指导治疗方法。标危患者采用4中期的RD (来拿度胺+地塞米松) 或VAD (硼替佐咪+环磷酰胺+地塞米松) 进行诱导治疗。中危患者可采用4周期的VAD诱导治疗。高危患者采用4周期VRD (硼替佐咪+来那度胺) 诱导治疗结束后根据年龄或具体病例来决定巩固维持或自体移植。

2.2 遭血干细胞移植

自体移植适应于初始治疗有效或达到平台期的患者。异基因移植适应于初始有效, 复发后补救治疗以及自体移植后复发的患者。异基因造血干细胞移植, 有治愈MM的可能, 但是清髓处理的高死亡率限制了其应用, 仅适用于年轻的高危患者。

2.3 MM新药研究和新的临床实验结果令人鼓舞

Cs1单克隆抗体Elotuzumab是细胞表面糖蛋白抗原[1], 高表达于MM细胞低表达于正常细胞, Elotuzumab与来拿度胺或者硼替佐咪及地塞米松联合显示出良好的治疗效果。治疗复发或难治MM三期临床正在展开。染色体区域稳定蛋白 (CRMI) 是高表达于多种肿瘤细胞, 其抗体KTP可以有效的抗MM相关一期临床正在展开, 布鲁顿酪氨酸激酶 (bruton.tyrosine.kinase.btk) 抑制剂PCI32675可以损伤肿瘤微环境对肿瘤细胞的保护作用。从而使肿瘤细胞迁移到外周血, 以利于药物的杀伤。新药主要应用于干细胞移植前提高MM患者诱导的缓解率, 移植后的巩固治疗和维持治疗[2,3]。

2.4 免疫治疗及生物分子学治疗

由于近年来基因工程技术的快速发展, 重组基因工程技术被应用于细胞因子疗法中, 使临床肿瘤治疗中需要应用细胞因子疗法进行治疗, 成为可能, 就目前来说, 多发性骨髓瘤细胞因子治疗中, 较为广泛应用的细胞椅子是INF-α (α-干扰素) 、IL-2 (白介素-2) 以及IFN-γ (白介素-γ) [4,5]。α-干扰素是属于多功能细胞因子, 在人体内能够起到抗肿瘤及病毒细胞增殖活性的作用, 同时, 对于人体内的免疫功能, 也能够起到调节的作用;相关研究显示, 对于伴有微小残留病的多发性骨髓瘤患者, 给予α-干扰素治疗, 疗效更显著, 特别是对于自体造血干细胞移植后或者在缓解后的维持治疗。白介素-2在人体内, 能够发挥宿主抗肿瘤免疫作用, 在调节患者体内的细胞因子网络中, 有着至关重要的作用, 能够刺激T细胞, 使其增殖分化, 诱导患者体内细胞毒性T细胞的产生, 从而有效促进患者体内NK细胞增加;另外, 还能够刺激B细胞进行增值分化, 在B细胞的作用下, 诱导T细胞分泌α-干扰素及γ-干扰素, 从而使患者体内出现移植物抗肿瘤效应, 有效将LAK细胞激活, 将患者体内外的肿瘤细胞溶解, 达到抗肿瘤的作用[6]。

3 结论

MM的诊断技术以及细胞遗传学, 现代免疫学和分子生物技术的进一步发展为我们更深入了解MM的发病机制和治疗提供了更多的依据和方法。同时对临床预后的判断学则合适的治疗方式有更重要的意义。按照循证医学原则, 未来通过细胞学, 生物分子学和基因学等新技术, 不断寻找新的治疗靶点, 研发不同作用机制的新药, 综合采用个体化, 分层治疗及不同作用机制新药联合治疗方式是未来有效改善MM治疗的重要措施。

摘要：多发性骨髓瘤 (MM) 是血液系统常见的恶性肿瘤, 占血液病中的第二位。其发病机制和治疗在最近几年都取得了很多成果。本文多方面讲诉了多发性骨髓瘤的发病机制和治疗。

关键词：多发性骨髓瘤,发病机制,治疗

参考文献

[1]Chanan-Khan AA, Giralt S.Importance of a chieving a compieteresponse in multiple.Myeloma, and the impactofnovel agents[J].J Clin Oncol, 2010, 28 (15) :2612-2624.

[2]张可杰, 王鲁华.第53届美国血液学年会多发性骨髓临床研究热点[J].中华血液学杂志, 2012, 10 (7) :596-598.

[3]任全海, 郭晓楠, 林凤茹.2011恶性血液病研究进展[J].临床荟萃, 2012, 33 (6) :464-467.

[4]郭越海, 张伟华, 张秀莲.单个核细胞趋化蛋白—1及其受体COR2在多法骨髓六基质细胞与瘤细胞中的表达[J].白血病淋巴瘤, 2012, 27 (7) :405-407.

[5]候健, 李学.多发性骨髓瘤的化疗进展[J].2012, 12 (7) :403-405.

多发性骨髓瘤治疗进展 第2篇

【关键词】多发性骨髓瘤；PCD；VCD

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0252-01

多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，多见 于中老年患者，发病率约占血液系统恶性肿瘤的 10%，缓解率低。现就我院血液科就多发性骨髓瘤采取的硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（PCD方案）和长春新碱+表阿霉素+地塞米松（VAD方案）两种方案进行临床效果、不良反应比较，报道如下。

1材料与方法

1.1临床资料

回顾南通市通州区人民医院血液科2012年1月至2015年3月期间收治的多发性骨髓瘤患者39例，所有患者的诊断及分期均参照国际通用标准，将患者按照治疗方案的不同分为两个治疗组（PCD组n=20，VCD组n=19），两组患者在性别、年龄及疾病分型分期等方面的差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2方法

1.2.1治疗方法：PCD组：硼替佐米1.1～1.3 mg/m2？d，d1、4、8、11皮下注射，环磷酰胺400 mg/m2？d，dl、4、8、l1静脉注射，地塞米松40 mg/d，dl、2、4、5、8、9、11、12静静脉注射，d21～28为1个疗程。VAD组：长春新碱0.4 mg/m2？d，dl～4持续静脉泵入，表阿霉素15 mg/m2？d，dl～4持续泵入，地塞米松20 mg/m2？d，2～d口服dl～4，d9～12，d17～20，d28～35为1个疗程。

1.2.2评价方法：疗效及不良反应评估 两组患者完成2～4个 疗程后进行评估，疗效评估参照国际骨髓瘤工作组 （IMWG）判断，不良反应评估标准参照WHO毒副反应分级标准。

1.3统计学方法：采用SPSS 18.0统计软件进行统计处理，组间比较采用检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

PCD组有效率（cR+VGPR+ PR）达65.00%，VAD组仅为36.84%，差异有统计学意义（P<0.05）

，PAD组中有3例达到完全缓解，而VAD组无一例达完全缓解。PCD组并发症发生率为10.00%，而VCD组的并发症发生率为26.32%，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）属于浆细胞瘤，是由于浆细胞克隆性增生而导致的恶性血液肿瘤。B细胞是一种免疫细胞，在骨髓中成熟为浆细胞，具有分泌抗体，对抗外来的病毒和细菌的能力。当浆细胞发生癌病变，其会复制产生许多恶性的浆细胞，被称为骨髓癌细胞（Myeloma cell），骨髓癌细胞倾向聚集在骨髓内或在骨头外侧两端的坚硬部分，会侵犯多处骨头，形成多个癌块，造成多发性肿瘤的问题，即称为“多发性骨髓瘤”。有时候只聚集在一根骨头上，形成单一肿块或肿瘤，会被称为单一浆细胞瘤（Solitary Plasmacytoma）。恶性骨髓瘤产生时，会引发蚀骨细胞活化，伴随着骨骼外部的硬骨被破坏，引发骨骼疼痛的症状[1]。

多发性骨髓瘤好发于60岁以上的中老年人，并不是短时间产生临床症状的，其病情通常是渐进式的，且症状不明显，大部分病人是因疼痛，尤其是下背痛或骨折就医而被发现随着老龄化社会的到来。MM的发病率在我国呈逐年上升的趋势，日益受到医学界的重视。化疗为多发性骨髓瘤的主要治疗方式，使用的药物包括传统化学药物（如Melphalan）及類固醇药物等。MM是全身性疾病，对老年MM患者而言，联合化疗仍是本病的主要治疗手段。由于VAD方案具有起效快、高反应率及对肾脏无损伤等优点，该方案成为治疗MM的一线方案[1]。但其缓解率低，容易导致多发耐药，并不能改变患者预后不良的结果，因此如何进一步改善患者预后、提高患者生活质量是目前亟待需要解决的问题。VAD方案作为传统的一线治疗方案目前国内指南仍在推荐应用，虽然其有效率不及含有硼替佐米的方案，但仍有其自身优势，如价格低廉、起效迅速、肾功能不全患者无需减量，因此目前仍有一定比例的患者选择应用。本观察中显示以硼替佐米为主的PCD 方案较传

统的VAD方案治疗有效率明显高（P<0.05）。硼替佐米的不良反应包括乏力腹胀、血细胞减少、周围神经毒性等，其中神经毒性是硼替佐米临床应用的主要剂量限制因素，其具体的发生机制在人体中尚未得到证实，因此临床的防治措施主要依赖药物剂量的调整而不是发病机制的干预。综述所述，针对多发性骨髓瘤患者，PCD方案的有效率及完全缓解率均高

于传统的VAD化疗方案，值得临床推广。

参考文献

多发性骨髓瘤与细胞免疫的研究进展 第3篇

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞。细胞因子白介素-6(IL-6)是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高,提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。我国MM发病率约为1/10万,低于西方工业发达国家(约4/10万)。发病年龄大多在(50～60)岁之间,40岁以下者较少见,男女之比为3:2。近年来,随着我国人口老龄化,骨髓瘤的发病率正在逐步上升,常规化疗仅使MM患者中位生存期达到3年左右,而其中只有2%～3%患者的生存期可以达到10年。近几年,造血干细胞移植术的广泛开展以及反应停的使用,使MM患者的中位生存期能提高到5年;蛋白抑制剂万珂在治疗难治性及复发性MM方面也取得了可喜的成果。随着对MM患者细胞免疫功能认识的逐步深入,许多学者试图通过上调机体免疫应答,进一步改善疾病预后并达到最终清除肿瘤的目的。本文就MM细胞免疫状态方面的最新进展作一综述。

1 淋巴细胞分类及功能

淋巴细胞是一个极为复杂的、不均一的细胞群体,在体内又不断地更新,因此在同一时间内存在着不同发育阶段或免疫功能的亚群。按其分化程度、表面标志和免疫功能,淋巴细胞可分为T细胞、B细胞、K细胞、NK细胞、D细胞(双标志细胞)和N细胞(无标志细胞)等。

1.1 人类T细胞分类及功能

根据人外周血T淋巴细胞表面分子受体的表达不同,主要分为三大亚群:CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞。CD4+T细胞主要为辅助性T细胞(Th),可产生特异性抗体,而CD8+T细胞主要为抑制性T细胞(Ts)和细胞毒性T细胞(CTL),正常情况下,两者保持一定的比例,维持机体的细胞免疫功能。CD3+T细胞则与T细胞抗原受体的独特结构(Ti)结合形成Ti-CD3复合物,传递信息,因此,T淋巴细胞状态直接反映细胞免疫状况[1]。

根据T细胞功能特点,可分为发挥调节作用的T细胞调节性T细胞,包括辅助性T细胞(helper T lymphocyte,Th)和抑制性T细胞(suppressor T lymphocyte,Ts);效应性T细胞(effector T lymphocyte),包括细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL或cytotoxic T collets)和迟发型超敏反应T细胞(delayed type hypersensitivity T lymphocyte,TDTH)。Th细胞是机体内一类重要的免疫调节细胞,根据分泌细胞因子的不同可分为Th0、Th1和Th2三型。Th细胞前体在抗原刺激下,分化为中间阶段的Th0细胞,在不同的微环境中,Th0细胞选择性分化为Th1或Th2细胞,IL-12有利于Th0向Th1细胞分化,IL-4则可促进Th0分化为Th2细胞。Th1细胞主要分泌γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL-2)和肿瘤坏死因子(TNF-β)等细胞因子,主要介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答,参与细胞免疫及迟发型超敏反应的发生,在机体抵抗细胞内病原体感染中发挥重要作用;Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等细胞因子,主要功能为刺激B细胞增殖并产生抗体,与体液免疫相关。Ts细胞的主要功能为抑制在胸腺内不能形成自身耐受的自身反应性T细胞克隆,抑制非己抗原诱发的免疫应答。近年国外研究较多的为CD4+CD25+T调节细胞(Treg),可抑制性调节CD4+或CD8+T细胞活化与增殖。CTL包括CD4+CTL、CD8+CTL和NKT细胞,其中CD8+CTL是机体细胞免疫的主要效应细胞[2]。

1.2 树突状细胞与MM

树突状细胞(dendritic cell,DC)是机体内最有效的抗原递呈细胞(APC),能摄取、加工、处理各类抗原,表达丰富的MHC分子、共刺激分子和粘附分子等,具有独特的致敏初始T细胞能力,体内外均可诱导细胞毒性T细胞(CTL)生成。DC在抗肿瘤免疫应答中起核心和关键作用。利用DC此生物学特性制定的独特型(idiotype,Id)疫苗及以DC为基础的免疫治疗策略已在MM中显示出有希望的前景。然而其临床有效性的缺乏提示实施新的策略前,免疫应答尤其是抗原递呈中的细胞和抗原均应被充分研究。近年来,MM免疫功能障碍的一个重要方面-DC的免疫缺陷已被认识,其对免疫治疗的影响及改进策略研究也不断进展。MM患者DC缺陷表现在数量、表型和功能等方面。数量上,Yi Q等的研究发现,MM全部患者或I期患者外周血DC数量与正常对照相比并无差异,而Ⅲ期患者中其相对和绝对数量均下降[3]。Kovarova[4]和Brimnes等[5]也分别用另外的方法证实了MM患者DC的减少。MM患者外周血DC为不成熟表型。低表达HLA,CD40,CD80,CCR5,CCR7,以及DEC205等表面分子,显示了其抗原递呈、迁移,及摄取抗原能力的降低。功能方面,对CD40配体(CD40L)的刺激无法上调共刺激分子CD80的表达,刺激异基因T细胞增殖及刺激产生细胞因子的能力减低。而且,它们不能递呈患者特异的Id抗原给自身T细胞[3,4,5]。值得一提的是,在Kovarova的研究中,体外诱导MM患者CD14+单核细胞产生的DC(MoDC)在表型、功能等方面与来自健康对照的MoDC无差异[4]。而Wang等却给出相反的结果,提出其表型,功能的缺陷。尽管导致此差异的原因不甚明确,但对患者的治疗,疾病的时期,是否从G-CSF动员的患者收集标本以及培养条件可能为其中的影响因素[6]。

1.3 Treg T细胞与MM

CD4+CD25+Tregs是一群具有免疫负调控功能的T细胞亚群,通过抑制其他免疫效应细胞的激活和增殖,在防御机体的自身免疫性疾病及诱导移植免疫耐受中发挥重要作用。近来研究发现,它还在肿瘤的免疫抑制及免疫逃逸中起重要作用[7],因此除去这群细胞不仅能诱发自身免疫,还能产生有效的肿瘤免疫。该研究者利用流式细胞术检测了56例MM患者外周血细胞表型CD4+CD25+、CD4+CD25high、CD4+CD25+CD1271ow、CD4+CD25highCD127lowT细胞的比例及其变化。研究发现初诊组CD4+CD25+T细胞明显高于正常对照组,由于活化的CD4+T细胞也表达CD25+,因此CD4+CD25+T细胞数量不能代表真正的Tregs水平[8]。研究发现具有免疫抑制功能的Tregs主要集中在高表达CD25的CD4+T细胞(即CD4+CD25highT细胞)中,初诊组CD4+CD25highT细胞也明显高于正常对照组。初治组CD4+CD25highCD1271owT细胞较正常对照组明显增高,提示CD4+CD25+Tregs在MM患者外周血中的表达较正常人明显增加,这可能是MM患者免疫功能下降的一个重要原因。研究还发现治疗后MM患者,外周血里的CD4+CD25high、CD4+CD25+CD 1271ow、CD4+CD25highCD1271owT细胞均较初诊组和正常对照组明显升高,提示化疗可能对患者体内Tregs起着重要作用。

1.4 NK细胞与MM

NK细胞(Natural killer cell自然杀伤细胞),来源于造血干细胞,主要分布于外周血、脾脏和肝脏。其表面标志人NK细胞:CD56+。NK细胞不需要提前激活就能直接杀死肿瘤细胞和被感染细胞。Bernal等[10]在研究外周血NK细胞和其细胞膜相关分子时发现:MM、MGUS患者外周血NK细胞数量增多,但是活性却降低,并且复发组NK细胞活性比稳定期组更低;在体外将淋巴细胞或NK细胞和单克隆免疫球蛋白一起培养时,发现NK细胞活性降低,且下降程度对免疫球蛋白具有剂量依赖性,重组IL-2可以逆转这种失活。相反,也有作者[9]认为,MM的活化NK细胞数量增加,并且对骨髓瘤细胞有很强的细胞毒作用,MM细胞对NK细胞的溶胞作用相当敏感,反应停可以增加这种吞噬作用。Feng等[11]的研究也证实NK细胞能有效溶解MM细胞,且对正常细胞不造成损害,原因是骨髓瘤细胞上表达HLA-I分子,有利于NK细胞发挥抗肿瘤作用。

1.5 效应性T细胞与MM

从免疫角度来讲,MM更类似于免疫缺陷性疾病,其免疫力低下不仅与B细胞、浆细胞介导的体液免疫缺陷有关,而且与T细胞介导的细胞免疫缺陷有关。目前,在体内T细胞亚群和B细胞增殖性疾病之间的关系还不是很明确。Grube[12],对MM患者外周血T细胞亚群进行研究分析时发现:MM患者CD4+T、CD8+T细胞数量较正常对照组减少,其中以CD8+T细胞的减少尤为明显,随着疾病进展,CD4+T/CD8+T的比值明显下降。该作者认为维持T细胞亚群的平衡可能是控制肿瘤发展的一种方法。Kapp等[13]发现来自MM骨髓基质的血清可以影响T细胞表型和增殖,血管内皮生长因子抗体、IL-6抗体可以中和这种抑制效应,从而认为血管内皮生长因子、IL-6影响了T细胞的正常免疫反应。近两年的研究表明,MM中还存在Th1与Th2的不平衡。Th1、Th2是根据产生细胞因子的不同而命名的,Th1产生干扰素-γ、IL-2,参与细胞介导的免疫;Th2产生IL-4,通过刺激抗体产生而介导体液免疫,尤其是IgE反应,Th1/Th2比率在肿瘤免疫中有重要作用。Ogawara[14]为了探讨Th1/Th2比率的临床意义,对56例MM患者的外周血进行了研究,发现处于初发阶段和复发阶段的MM,其Th1/Th2比率较正常对照组高,且与外周血β2-微球蛋白呈正相关,从而认为Th1/Th2比例失常与MM疾病进展存在良好的相关性。

研究证实在B细胞恶性肿瘤中,T细胞不能启动、维持、完成对B细胞肿瘤和其他抗原的免疫应答。MM存在免疫球蛋白异常,不能维持正常体液免疫,导致患者免疫力极其低下。如果过继免疫能成功植入患者体内,那么杀伤细胞启动的免疫反应可以克服T细胞功能缺陷,有望成为战胜肿瘤的一条新途径。

2 破骨细胞、间充质干细胞(MSC)与MM

溶骨性病变和广泛骨质疏松是MM的另一大特点,并且骨破坏程度与MM疾病进展相关。引起骨质破坏的原因是破骨细胞活性增强,提高了对骨质的破坏和吸收能力。大量事实证明免疫系统和骨骼系统不仅享有共同的细胞因子,而且拥有大量共同的信号转导分子、转录因子、膜受体分子。有研究[15]表明,来源于同一骨髓前体细胞的破骨细胞、单核巨噬细胞与DC,它们的分化受转录因子c-fos的调控,c-fos是破骨细胞的正向调节剂,是巨噬细胞和DC的负向调节剂,这种双重作用介导了免疫系统与骨骼系统之间的复杂联系:GM-CSF、IL-3可以下调c-fos的表达,阻止前体细胞向破骨细胞的分化,从而有利于向巨噬细胞和DC分化,达到上调免疫应答,具有减轻骨损害的双重效果。Todoerti[16]和Garderet等[17]的研究显示MM细胞的增长有赖破骨细胞的活性及其产物,于是提出抑制破骨细胞活性有望控制骨髓瘤的发展。MSC是一种存在于骨髓中具有多向分化潜能的干细胞。研究证实MSC具有免疫原性和免疫调节性,在体内MSC不仅抑制DC和T细胞活性,而且影响B细胞的功能,诱导机体免疫耐受。将来自骨髓的MSC和正常人外周血B细胞在一起培养,B细胞的增殖被阻滞在G0/G1期,且B细胞表面抗原和配体的表达也下调,IgA、IgG、IgM的产生也严重受损,认为MSC可能参与了机体免疫失调。Garayoa等[18]研究发现,与正常人MSC相比,MM患者MSC低表达血管黏附分子和纤维蛋白,并且高分泌IL-1和TNF-α,提示MSC可能参与了MM的发生及发展。

3 MM的B细胞相关表型

CD19、CD10及CD5/CD19。MM患者外周血B细胞包括正常多克隆B细胞和异常单克隆B细胞(肿瘤相关B细胞或骨髓瘤前体细胞),两者在形态学上无法区别,且两者均与MM患者疾病状态密切相关,因而MM患者外周血B细胞是一个混合细胞群,两种细胞免疫表型有所不同,但也存在一些共同表型,况且正常多克隆B细胞处于不断分化发育中,不同阶段的B细胞表型不同,MM骨髓瘤细胞本身免疫表型具有明显异质性,缺乏特异免疫标记。因此研究骨髓瘤前体细胞的免疫表型特点非常困难。目前,对于MM患者外周血B细胞数量和组成的研究结果仍存在争议。多数研究者认为MM患者外周血B细胞数量减少,但也有人持相反观点。产生这种差异的原因可能与病例选择和研究时疾病状态有关。MM患者外周血B细胞组成的研究结果也不一致,有研究者发现外周血异常B细胞在循环血单个核细胞中可高达20%-50%,但Luo等[19]认为,MM患者外周血异常B细胞在B细胞群中仅占极少一部分。对MM患者外周血异常B细胞分化阶段的认识也不尽相同,分歧来自CD10抗原表达的不均一性。由于CD10抗原被认为是早期B细胞分化抗原,CD10抗原的表达支持MM循环骨髓瘤前体细胞处于早期B细胞阶段的观点,Peh等[20]研究证实MM患者骨髓中存在CDIO克隆性B细胞。目前,已证实CD10抗原也可表达于晚期活化的B细胞上。可见单纯通过免疫表型分析很难判断MM患者外周血是否存在异常B细胞。

4 总结与展望

MM为单克隆浆细胞异常增殖的恶性免疫系统肿瘤,机体抗肿瘤免疫反应以细胞免疫为主,T淋巴细胞亚群对机体的免疫应答调控和维持免疫稳定具有重要作用,其中CD4细胞为免疫应答中的主要反应细胞,CD8细胞可对靶细胞产生介导细胞毒作用,同时对CD4细胞具有调节性抑制作用,CD4/CD8比值可反映机体细胞免疫功能状态。既往研究证明,MM患者体内T淋巴细胞总数明显低于正常,其中CD4细胞无论相对值还是绝对数均明显减低,且与病情呈正相关,CD8细胞增多,导致CD4/CD8细胞比例失衡。

多发性骨髓瘤治疗进展 第4篇

【中图分类号】R733.3【文献标识码】B【文章编号】1044-5511（2011）11-0436-01

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性克隆性增殖的一种常见的血液系统肿瘤。传统的联合化疗缓解率低、易出现耐药失效。近年来，国内、外均有沙利度胺治疗MM疗效好、毒副作用少的报道，但其具体作用机制尚不明确。我们将39例初治MM患者分成沙利度胺＋化疗和单纯化疗两组进行治疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料:39例初治疗MM患者为我院2007年1月至2010年1月住院或门诊病人，确诊为多发性骨髓瘤，诊断标准参见张之南的《血液病诊断及疗效标准》第2版［1］。男性23例，女性16例，平均年龄64岁，随机分成单纯化疗组和化疗＋沙利度胺治疗组，其中单纯化疗组患者19例，化疗＋沙利度胺组患者20例。

1.2 治疗方法 ①联合化疗：采用常规剂量VAD方案(长春新碱 0.4mg/d-1 静滴，第1～4天；阿霉素 10mg/d-1 静滴，第1～4天；地塞米松40mg/d-1静滴，第1～4天，每30天为1疗程)化疗，共6个疗程；②沙利度胺治疗：沙利度胺为江苏常州制药厂生产(批准文号：国药准字H32036129)，规格25mg/片。从50mg口服，一日二次，小剂量开始，在2周内逐渐增加剂量至治疗量100～200mg口服，一日二次，维持治疗6个月。

1.3 疗效判断标准:以①血清或尿中的M蛋白比治疗前减少50%以上；②浆细胞肿瘤两个最大直径之体积缩小50%以上；③溶骨性损害再钙化，为有效标准，见参考文献［1］。

1.4 统计学方法:结果以ｘ±ｓ表示,组间比较采用成组和配对t检验，计数资料采用χ2检验，使用统计软件SPSS11.0软件包对实验结果进行统计学处理。

2 结果

2.1 化疗及化疗+沙利度胺治疗MM的疗效:39例初治多发性骨髓瘤患者中,单用联合化疗者19例，有效13例，无效6例，有效率68.42%，有效者平均疾病无进展期为6.11个月；联合化疗＋沙利度胺治疗患者20例，有效19例，无效1例，有效率95.00%，有效者平均疾病无进展期为9.35个月，与单用联合化疗相比，疗效有所提高(P<0.05)，平均疾病无进展期也明显延长(P<0.05)，见表1。且6例单纯化疗无效MM患者，加沙利度胺治疗仍有效，取得部分缓解。

3 讨论

沙利度胺(thalidomide，反应停)具有较强的致畸作用。近年来，人们又发现它具有抗血管生成、免疫调节等多种药理作用而重新得到广泛应用。特别是用于治疗初治及难治/复发MM患者，均取得了良好疗效［2］。我们用沙利度胺联合化疗治疗初治的MM患者，同样取得了较好效果，有效率达95%，与单用化疗的68.42%相比，疗效有明显提高，与国内外报道一致。6例单用化疗无效的患者，加用沙利度胺治疗后，同样取得了部分缓解的良好疗效。不良反应大多能耐受，主要为神经系统的嗜睡、消化系统的便秘，而国外报道较多的静脉血栓形成并没有观察到，可能与病例数较少有关。因此，作为安全、有效的药物，沙利度胺成为MM患者新的选择。

4 护理

4. 1心理护理:MM是血液系统常见肿瘤之一，随着化疗和造血干细胞移植技术的进步，已有45%—50%患者经治疗而达到完全缓解［3］。但不少患者对MM认识不足，存在恐惧悲观心理。因此医护人员要主动与患者接触，倍加关爱和照顾，，了解其心理状态，了解他们的需求，帮助他们解决困难，树立战胜疾病的信心。

4．2 保证输液通畅:由于VAD 方案强调长春新碱、多柔比星持续缓慢静脉点滴, 因为骨髓瘤细胞增生缓慢, 只有1% 处于S期，持续静脉点滴给药就可能杀灭更多的瘤细胞。

4. 3 保证单位时间内输入药量准确有效:最好采取化疗泵泵入, 方便准确, 勤巡视病房, 多观察。

4．4预防静脉炎发生:由于化疗药物持续滴入时间长, 对血管壁长时间刺激, 极易引起静脉炎。我科采用局部贴敷鲜土豆片, 土豆具有清热解毒、利湿止痒、消炎止痛的功能。

4. 5 糖皮质激素不良反应的防护:地塞米松嘱患者饭后服用, 饮食上给予低糖、低盐、富含维生素清淡饮食。由于服用激素易引起胃酸分泌过多, 造成胃部不适、多食易饥等, 应注意观察。

4．6 感染预防:多发性骨髓瘤患者存在体液免疫、细胞免疫缺陷, 极易发生细菌和病毒感染, 化疗对免疫系统又是一个很严重的损害。因此, 患者入院后严格执行消毒隔离制度, 有条件的住单人房间, 减少探视, 病室紫外线照射空气消毒每天3 次，每次30 m in, 以提高病房中空气的洁净度。保持口腔、肛周卫生, 每日用口泰于饭前、饭后、睡前、晨起后充分漱口, 以预防口腔感染的发生。用1∶5 000 高锰酸钾液于每晚睡前、便后坐浴20 m in, 以预防肛周感染。每班都要仔细观察患者口腔、肛周情况。鼓励患者多饮水,勤排尿，每日尿量保证在2 500 m l 以上。

4. 7 骨折预防护理:由于多发性骨髓瘤患者的骨髓瘤细胞在骨髓腔内大量增生, 易导致骨质疏松甚至溶骨性破坏。宜安置患者卧硬板床, 嘱患者取合适的卧位卧床休息, 避免剧烈运动及负重, 使患者及家属了解有关疾病和康复保健知识, 重视骨折的预防, 尤其老年人避免跌倒, 护理患者时避免翻身不当, 过度推拉动作等。

4. 8 排便护理:长期卧床，胃肠蠕动慢，床上排便不适应，造成排便困难，所以要定时排便，保持良好的排便习惯。心要时给予大便软化剂，使用指压法、按摩法解除患者的便秘。

多发性骨髓病人护理的难度比较大，护士的精心护理，加之病人的配合，有效的预防并发症的发生，延长患者的生命，提高生活质量。

参考文献

［1］张之南, 沈悌 主编. 血液病诊断及疗效标准 第2版［M］. 北京：科学出版社,1998：373-380

［2］姜华, 金慧燕, 王东星, 傅卫军, 袁振刚，等. 沙利度胺治疗难治性复发性多发性骨髓瘤的临床研究［J］. 中國癌症杂志，2004；14(1): 68-71

多发性骨髓瘤治疗进展 第5篇

1 m TORC2的相关介绍

TOR基因是于1991年在酵母作为雷帕霉素 (rapamycin) 靶蛋白被发现, m TOR为PIKK (phosphoinositidekinase-related kinase) 家族成员之一, 有蛋白激酶及信号转导的功能, 是一种不典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 能使底物的Ser/Thr发生磷酸化, 其功能受FRB结构域影响。FRB (FKBP12/rapamycinbinding) 是FKBP-rapamycin复合物结合区, 在雷帕霉素特异性抑制m TOR的过程中起连接作用。雷帕霉素与其细胞内受体FK506结合蛋白12结合, 形成FKBPrapamycin复合物, 再与m TOR的FRB相结合, 从而抑制m TOR的激酶活性。其有两种不同的m TOR复合物, 分别是m TOR复合物1 (m TORC1) 与m TOR复合物2 (m TORC2) [1]。m TORC1主要包括m TOR、m LST8 (mammalian ortholog of LST8) 和Raptor (regulatory associated protein o f m TO R) , 其主要功能是调节蛋白质合成和细胞周期进程;而m TORC2则在肌动蛋白细胞骨架组织和细胞存活方面发挥重要作用, 这些功能的发挥受到生长因子、营养素、能量、应激状态的影响[2]。

1.1 m TORC2特有的结合蛋白

①Rictor:有研究证实[3,4], Rictor是m TOR结合蛋白, Rictorm TOR复合体主要参与细胞骨架蛋白的构造, 是Akt/PKB在Ser473位点磷酸化必需结构, 并进一步促进Akt在Thr308位点的磷酸化, 增加Akt激酶活性, 影响肿瘤细胞的增殖和存活。FKBP1-雷帕霉素复合物不能结合在Rictor-m TOR复合物上, 因此该复合物对雷帕霉素耐受。但研究[5]显示延长雷帕霉素的暴露时间可能也会影响m TORC2的组装和Akt信号通路。另一研究[6]发现S6K1以雷帕霉素敏感的方式磷酸化Rictor-Thr1135位点, 抑制m TOR和Akt信号通路, 但对m TORC2蛋白组装和激酶活性无影响, 且m TORC2磷酸化Akt作用机制尚未阐明。②Sin1:Sin1是m TORC2所特有的亚单位, 在m TORC2磷酸化Akt/PKB中起着非常重要的作用。Sin1基因敲除干扰Rictor-m TOR的相互作用, 抑制Akt-Ser473的磷酸化, 但只影响Akt的一个亚群 (包括Fox O1/3a) , 对Akt其他靶点及m TORC1底物无影响。此外, Sin1和Rictor形成稳定的化合物, 它们之间的结合作用比各自与m TOR结合更稳定。敲除Sin1或Rictor后降低了m TORC2激酶活性, 不能排除其与其他激酶结合调节Akt的可能性, Sin1或Rictor可能具有更广泛的非依赖于m TORC2的生理功能。最新发现[3], Sin1作为m TORC2选择性的连接蛋白, 为招募m TORC2其他靶点起重要作用。

1.2 m TORC2相关结合蛋白

①m LST8:m LST8特异性作用于m TOR分子中激酶催化域, 起到激活并稳定m TOR的作用。当营养素等上游因子不存在时, m LST8将m TOR、Raptor紧密地锁在一起, 使得m TOR不能与下游的靶基因结合;反之, 其发生空间构象改变, 使得m LST8和Raptor之间的结合断裂, 暴露出m TOR, 从而使其可与下游靶基因结合。研究发现, 在细胞中利用RNAi技术敲除m LST8抑制m TORC1底物磷酸化, 其并没有改变底物的磷酸化及m TORC与Raptor之间的作用, 说明m LST8不是m TORC1发挥功能所必需结构。②DEPTOR:DEPTOR蛋白与m TOR的C端的DEP结构域结合, 负性调节m TORC1和m TORC2的活性。当m TOR信号通路激活时, DEPTOR被磷酸化并且快速地被泛素-蛋白酶体降解。DEPTOR缺失可激活m TORC1和m TORC2的活性, 促使S6K、Akt和SGK1磷酸化, 促进细胞的成长和生存;过度表达DEPTOR则使S6K抑制, 由于负反馈环路抑制使Akt过度激活, 28%的多发性骨髓瘤中过度表达DEPTOR, 这些细胞需要高表达DEPTOR来维持PI3K及Akt的活性, DEPTOR水平降低将导致细胞死亡。最新研究表明, DEPTOR作为内源性抑制剂, 在m TORC1和m TORC2的作用机制及生物学作用中发挥重要的桥梁作用。

2 m TORC2信号通路与多发性骨髓瘤

2.1 PI3K/Akt/m TOR信号通路 (不扰乱依赖m TORC1的负反馈作用)

MM的复发难治在于肿瘤细胞之间的作用、骨髓微环境的改变以及目前雷帕霉素及其类似物即使在高浓度亦不能完全抑制m TORC2活性所致。m TORC2信号的激活可直接磷酸化Akt, 而其前提是受AKT最大活化调节, 而p Akt-T308以及p Akt-S473为m TORC2的下游信号, 促进多发性骨髓瘤的生存。PTEN是一种抑癌基因, 可负性调节PI3K/Akt/m TOR信号通路, 在某些MM细胞中存在突变及缺失, 而Rictor可逆转PTEN的缺失, 并通过PI3K/Akt/m TOR抑制m TORC2活性而促进MM细胞的凋亡。

2.2 m TORC2信号通路影响多发性骨髓瘤的自噬作用

PI3K、m TOR及Akt1等癌基因会抑制凋亡和自噬的发生, 而某些抑癌基因, 如TSC1/2、PTEN、LKB1等则会诱导凋亡和自噬的发生。目前数据显示m TOR因抑制自噬发生, 在肺癌、多发性骨髓瘤等发挥重要作用。目前普遍认为m TOR通过两种机制发挥对自噬的调节作用:①m TOR介导的信号转导作于下游效应物, 如4E-BP1、S6K1激酶, 启动相关基因转录和翻译, 从而控制自噬;②m TOR激酶直接作用于Atg蛋白来调节自噬体的形成。m TOR作为多条信号通路中的中间环节, 同时也受上游调节物的调节, 能量感受器激酶AMPK在胞内AMP/ATP比值增高时活化使m TOR失活等。

2.3 m TORC2信号通路影响多发性骨髓瘤的骨髓微环境

MM的治疗面临耐药、复发等瓶颈, 可能与骨髓微环境成分相关, 包括IL-6、IGF-I等相关细胞因子, 其在细胞与细胞, 细胞与细胞外基质的相互作用中发挥重要作用, 在多发性骨髓瘤细胞的迁移、分化及营养供应上起着举足轻重的影响。有研究表明抑制m TOR和m TORC2/Rictor的活性后下调AKT-Ser473活性, 继而激活转录因子FOXO, 使胞膜再表达CD81/CD82分子, 从而发挥抗骨髓瘤效益。另Rictor抑制PHOGD12以及m TORC2与PREX1的相互作用可抑制细胞的迁移, 有利于骨髓瘤转移的控制。

2.4 DEPTOR的内源性抑制作用

DEPTOR的正常功能为抑制m TORC1和m TORC2信号通路。当其过度表达时, 其抑制m TORC1信号通路, 出乎意料的是, 它激活了PI3K/m TORC2/Akt信号通路。这种间接的PI3K的激活模式在一些MM细胞的亚群中的生存起着重要的作用, 否则其将因缺乏PI3K的激活而突变。

Peterson等证实, DEPTOR过度表达抑制m TORC1时, 反而减轻m TORC1介导的PI3K的抑制作用, 从而导致PI3K的激活以及m TORC2相关蛋白及酶的输出。被证明具有拷贝数增加和相关的表达增加基因在染色体8q24区域包含DEPTOR, 这种染色体异位后将导致转录因子c-MAF或MAFB的过表达, 通过c-MAF或MAFB促进DEPTOR过度表达从而维持某些MM细胞亚群存活。Ge等证实予以降低DEPTOR的水平, 其将通过自噬及凋亡途径促进MM细胞凋亡。

3 m TORC2靶向药物在多发性骨髓瘤中应用情况

3.1 雷帕霉素

雷帕霉素是最早被发现m TOR抑制剂, 其能结合FKBP, 抑制m TOR, 阻止P70S6K和4EBP磷酸化, 同时也间接抑制了其他相关蛋白转录和翻译, 具有抗菌、免疫抑制和抗肿瘤作用。在许多肿瘤组织培养和动物模型中, 雷帕霉素均具有浓度依赖性的抑制肿瘤细胞生长的活性, 如白血病、恶性淋巴瘤等。目前大量研究表明, 雷帕霉素与地塞米松、马法兰等化疗药物以及与HSP-90抑制剂联用, 在MM治疗取得较好的效果, 由于雷帕霉素对多种肿瘤的治疗有很好的前景, 人们继续研发雷帕霉素的衍生物:CCI-779、RAD001、AP23573。与雷帕霉素相比, 其有更好的水溶性和稳定性, 因而具有更广泛的临床应用前景, 目前尚处于临床试验阶段。

3.2 ATP竞争性m TOR抑制剂

因多发性骨髓瘤疾病进展及多发耐药株的产生, 目前资料显示m TORC1抑制剂的临床疗效有限, 很大程度上归因于Akt的活化激活了m TORC2活性, ATP竞争性m TOR抑制剂是新一代m TOR抑制剂, 其可同时抑制m TORC1和m TORC2, 副作用更小, 目前已研发药物包括Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WAY-600/687/354和AZD8055。已有研究表明PP242在多发性骨髓瘤治疗上优于雷帕霉素[5]。另最近有PI3K, Akt和m TOR新型抑制剂正在被开发, 其中有一些进入临床试验, 一个新的变构Akt抑制剂:MK-2206, 在体外实验其可抑制MM细胞增殖、诱导细胞凋亡甚至降低骨髓基质干细胞或肿瘤促进因子。目前相关研究正在进行中, PI3K/Akt/m TOR信号通路上双重抑制可能在难治复发的MM的治疗中给予新的希望。

3.3 m TORC2特异性抑制剂

目前尚无该类药物, 研发该类抑制剂有可能的机制[4, 5]是:①通过干扰固有m TORC2信号的蛋白质相互作用。如予以一个小分子阻止Rictor、msin1、depetor和m LST8装配或促进其分离, 从而瓦解m TOR的功能。②设计一个缺乏三维结构的小分子, 并予以目标底物结合接口, 抑制m TORC2与下游发生关系而影响其功能。③找到一个可抑制m TORC2定位的分子。例如, 如果msin1 PH结构域把m TORC2定位于胞膜上, 小分子抑制剂就是抑制脂质结合界面, 而且其可能对细胞中m TORC2功能不会有抑制。

3.4 DEPTOR抑制剂

由于DEPTOR在MM细胞生长、凋亡、自噬及耐药性的重要性, 其抑制剂可用于多发性骨髓瘤的治疗。然而, 目前尚无DEPTOR抑制剂被开发。最近研究发现白藜芦醇, 其为一种天然存在的多酚, 有促进m TOR和DEPTOR之间的相互作用, 从而抑制m TOR信号。部分学者认为白藜芦醇可能直接与m TOR或DEPTOR相互作用, 导致在这两种蛋白质之间的相互作用增强;也可能是白藜芦醇间接通过结合一个辅助蛋白到DEPTOR上, 促进与m TOR之间相互作用。另外, 白藜芦醇亦可激活其他的信号通路, 化学修饰DEPTOR或m TOR, 导致这些蛋白之间的相互作用增强。这均需进一步研究。

4 目前仍存在的问题与展望

目前积极寻找治疗MM的新靶点具有十分重要的现实意义, m TORC2信号通路为我们提供新的治疗思路, 其目前相关研究正在进行中, 大量实验数据表明多发性骨髓瘤细胞可通过该信号通路影响自噬、骨髓微环境、内源性抑制及信号通路的多向性、反馈性促进MM细胞的凋亡, 对MM有一定治疗作用。m TORC2信号通路与AKT的磷酸化、PTEN基因的缺失、突变以及骨髓微环境有影响, 其与多发性骨髓瘤的具体机制尚不明确, 尤其最新研究表明雷帕霉素及其类似物对多发性骨髓瘤的临床疗效并不如预期理想, m TORC2靶向抑制药物的更具临床意义, 故MM与m TORC2之间具体作用分子及位点成为研究热点, 其相应的作用机制有待进一步研究。

摘要：多发性骨髓瘤目前仍是一种无法治愈的造血系统恶性肿瘤。近年来随着蛋白组学等生物技术的发展, 对多发性骨髓瘤的发病机制有了更深入的认识, 从而提出更侧重于微环境和细胞因子网络的靶向治疗。最近肿瘤生物学研究表明, 雷帕霉素靶蛋白复合物2 (mTORC2) 的活性对一些肿瘤细胞的转移和活力起着至关重要的作用, 却对正常细胞无影响, 且关于mTORC2及其功能调控仍存在许多悬而未决的问题。本文就mTORC2信号通路和多发性骨髓瘤的靶向治疗前景作一综述。

关键词：mTORC2信号通路,多发性骨髓瘤,mTOR抑制剂

参考文献

[1]陈莉君, 史道华.mTOR结合蛋白的研究进展[J].现代肿瘤医学, 2012, 137 (11) :2435-2438.

[2]Sengupta S, Peterson TR, Sabatini DM.Regulation of the mTOR complex 1 pathway by nutrients, growth factors, and stress[J].Mol Cell, 2010, 40 (2) :310-322.

[3]Oh WJ, Jacinto E.mTOR complex 2 signaling and functions[J].Cell Cycle, 2011, 10 (14) :2305-2316.

[4]Sparks CA, Guertin DA.Targeting mTOR:prospects for mTOR complex2 inhibitors in cancer therapy[J].Oncogene, 2010, 29 (26) :3733-3744.

[5]Hoang B.Targeting TORC2 in multiple myeloma with a new mTOR kinase inhibitor[J].Blood, 2010, 116 (22) :4560-4568.

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的护理 第6篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年2月-2013年2月在我院诊断为MM并接受住院治疗的20例病人, 其中男11例, 女9例;年龄58岁~85岁, 平均66岁;经骨髓检查、血常规、红细胞沉降率、血浆蛋白电泳、尿本周氏蛋白等检查均符合MM的诊断标准;免疫分型:IgG型14例, IgA型5例, 轻链型1例;根据Duriehe和Salm-on分期标准临床分期:Ⅱ期9例, Ⅲ期11例。

1.2 治疗方法

硼替佐米用量按体表面积1.3mg/m2计算, 于3s~5s内静脉注射完毕, 第1天、第4天、第8天、第11天用药, 联合地塞米松注射液20 mg第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天、第12天静脉输注, 间隔10d, 3周为1个疗程。

2 结果

2.1 临床疗效

10例完全缓解, 8例部分缓解, 2例轻微反应。

2.2 不良反应

本组病人出现的不良反应主要疲乏、胃肠道反应、周围神经病变、骨髓抑制、带状疱疹, 经对症支持治疗和有效护理后症状均好转。

3 护理

3.1 心理护理

MM为血液系统恶性肿瘤, 治疗困难、预后差, 病人易产生焦虑、悲观心理。硼替佐米是一种新型抗肿瘤药, 病人对其效果存在一定的疑虑, 且价格昂贵, 经济压力较大。应多与病人和家属沟通交流, 鼓励表达内心感受, 有针对性地进行心理疏导, 说明良好的心理状态有利于疾病的恢复。用药前详细说明硼替佐米的治疗效果、用药方法、可能出现的不良反应及应对措施, 让同种疾病治疗效果好的病人现身说法, 鼓励其树立战胜疾病的信心。

3.2 用药护理

硼替佐米为抗肿瘤药, 在配制过程中注意保护操作者及环境, 配制时穿防护服, 戴防护口罩、帽子、手套, 避免直接接触皮肤, 有条件者在生物安全柜内配制。硼替佐米为粉剂, 规格为每支3.5 mg, 先用0.9%氯化钠注射液3.5 mL溶解成1.0 mg/mL的溶液, 溶液澄清、透明。硼替佐米不含抗菌性防腐剂, 配制好的溶液在25℃下不超过8h, 临床上采用现配现用。于3s~5s内静脉注射完毕, 注射前应确保在静脉内, 最好在经外周静脉置入中心静脉导管 (PICC) 内给药。前后均用0.9%氯化钠注射液20mL冲管, 防止与其他药物混合产生不良反应。为了节省费用, 将体表面积小的2例病人合用硼替佐米, 有些病人会担心用药剂量有偏差, 合用时向病人说明使用的剂量, 让病人充分信任护士, 消除疑虑。

3.3 药物不良反应护理

3.3.1 疲乏

在用药过程中有5例病人出现了疲乏的症状, 一般在用药后的第2天出现, 第5天后逐渐恢复。注意观察疲乏的程度, 指导病人注意休息, 减少下床活动, 活动时动作宜缓慢, 防止体位性低血压的发生。做好防跌倒的措施, 协助做好生活护理, 加强营养, 促进体力的恢复。本组有1例病人发生体位性低血压, 予卧床休息后血压恢复正常。

3.3.2 胃肠道反应

本组6例病人出现轻度恶心、食欲下降, 用药前予泮托拉唑静脉输注制酸保护胃黏膜, 指导进清淡、易消化饮食, 少量多餐, 食物品种多样化, 以增进食欲, 创造良好的进食环境, 保持室内空气清新, 注意空气的流通[3]。3例病人出现轻度腹泻, 指导病人多卧床休息, 进食含纤维素少的食物, 遵医嘱予蒙脱石散口服, 每次便后用温水清洗肛周, 观察大便的次数、量、颜色、性状, 同时注意维持水和电解质的平衡。2例病人出现便秘, 指导每日饮水2 000 mL以上, 多吃富含纤维素的食物, 每日予腹部顺时针按摩, 遵医嘱予乳果糖口服、开塞露肛塞, 大便质硬时注意有无肛裂的发生。

3.3.3 周围神经病变

周围神经病变是硼替佐米常见的并发症之一。本组有6例病人在2个疗程~3个疗程的用药后出现周围神经病变, 其中1级神经毒性2例, 2级3例, 3级1例, 表现为手足麻木、疼痛、皮肤紧绷感。遵医嘱予营养神经、维生素B12治疗, 必要时口服止痛药物。指导多吃富含维生素B类的食品, 注意保暖, 天冷时戴手套、穿棉袜, 房间使用空调, 用热水泡脚、按摩肢体促进血液循环, 不要自己调试水温, 防止烫伤。1例3级神经毒性的病人减少硼替佐米的剂量。向病人说明此病变是应用硼替佐米引起的不良反应, 停药后可恢复, 以减轻焦虑情绪。本组6例病人经过治疗护理后周围神经病变症状均好转, 顺利完成治疗。研究报道, 皮下注射给药后疾病缓解率与静脉注射给药相似, 但>2级周围神经病变发生率明显减少, 安全性有所改善[4]。从2013年5月开始, 本科室将硼替佐米改成皮下注射法。

3.3.4 骨髓抑制

主要表现为血小板减少和中性粒细胞下降。在用药过程中有5例病人发生血小板数量明显减少, 3例病人出现中性粒细胞明显下降。硼替佐米引起血小板减少的机制可能是与可逆性抑制巨核细胞的功能, 影响血小板生成有关[5]。血小板低的病人应减少活动, 增加卧床时间。进食细软的食物, 避免过硬、过于粗糙的食物。嘱病人避免情绪激动。保持大便通畅, 便秘时予开塞露通便或使用缓泻剂。使用软毛牙刷刷牙, 勿剔牙、挖鼻。尽量减少穿刺, 拔针后延长按压时间。血小板<20×109/L时绝对卧床休息, 密切观察有无出血症状, 如皮肤黏膜有无淤点、淤斑;牙龈、鼻腔有无出血;有无血尿、黑便;女性病人有无阴道出血;有无头痛、喷射性呕吐等颅内出血症状。遵医嘱予重组人白细胞介素-Ⅱ皮下注射, 必要时输注血小板。5例病人均未发生出血。中性粒细胞下降的病人, 病房保持空气清洁, 每日紫外线消毒2次, 限制探视, 餐后及临睡前用漱口液漱口, 每晚予1∶5 000高锰酸钾液坐浴。勤洗澡, 保持皮肤清洁, 注意饮食卫生。遵医嘱予重组人粒细胞刺激因子皮下注射。注意观察体温的变化, 定期检查血常规, 当中性粒细胞<0.5×109/L时做好保护性隔离, 有条件者入住无菌层流病房。本组3例病人均未发生严重感染。

3.3.5 带状疱疹

带状疱疹的出现可能与病人免疫力低下有关。3例病人在2个疗程~3个疗程的用药后出现带状疱疹, 发生于胸部及腰背部, 常表现出剧痛。遵医嘱予抗病毒及提高免疫力治疗。保持皮肤清洁, 剪短指甲, 勿搔抓皮肤, 局部采用中药外敷或阿昔洛韦软膏涂擦。观察疼痛的部位、程度、性质, 遵医嘱应用止痛药物。指导病人通过听轻音乐、阅读、聊天等转移对疼痛的注意力, 同时做好心理护理, 增强战胜疾病的信心。3例病人在2周左右均痊愈。

4 小结

硼替佐米治疗MM起效快, 治疗反应率及完全缓解率较高, 同时具有良好的安全性和耐受性[6]。但在用药过程中会出现多种不良反应。本组病人出现的不良反应主要有疲乏、胃肠道反应、周围神经病变、骨髓抑制、带状疱疹。护理人员应熟练掌握药物的配制方法、剂量、给药方法及可能出现的不良反应, 严密观察病情变化, 做好不良反应的护理, 同时注意观察病人的情绪变化, 做好心理护理。本组20例病人经过积极有效的治疗护理, 取得良好的治疗效果, 无一例因严重不良反应而退出硼替佐米治疗。

摘要：[目的]总结硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的临床护理经验。[方法]对20例多发性骨髓瘤病人应用硼替佐米联合地塞米松方案进行治疗, 做好心理护理、用药护理、药物不良反应的护理。[结果]20例病人有10例完全缓解, 8例部分缓解, 2例轻微反应。出现的不良反应主要有疲乏、胃肠道反应、周围神经病变、骨髓抑制、带状疱疹。[结论]硼替佐米治疗多发性骨髓瘤有较好的疗效, 加强不良反应的护理能顺利完成治疗。

关键词：多发性骨髓瘤,硼替佐米,护理

参考文献

[1]陈灏珠, 林果为.实用内科学[M].北京:人民卫生出版社, 2009:2555-2558.

[2]Kenneth CA, Melissa A, William B, et al.NCCN clinical practice guidelines in oncology multiple myeloma versionⅠ[S].2011:17

[3]武丽俊.万珂治疗多发性骨髓瘤致胃肠道反应的观察与护理[J].护理研究, 2012, 26 (7C) :1960-1961.

[3]Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al.Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma:A randomised, phase 3, non-inferiority study[J].Lancet Oncol, 2011, 12 (5) :431-440.

[4]Field-SmithA, Morgan GJ, Davies FE.Bortezomib in the treatment of multiple myeloma[J].Ther Clin Risk Manag, 2006, 2 (3) :271-279.

多发性骨髓瘤治疗进展 第7篇

关键词：多发性骨髓瘤,治疗,疗效

多发性骨髓瘤(mutiple myeloma,MM)是起源于B细胞并能产生单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的恶性肿瘤,伴有广泛的溶骨病变或骨质疏松、贫血、感染、肾功能损害等临床表现,化疗是本病的主要治疗方案[1,2]。为了明确治疗,我们对有完整治疗和随访记录的151例患者临床资料进行了回顾性分析。

1 材料与方法

1.1 病例

151例患者均为1995年1月至2009年12月住院收治的MM患者,诊断依据张之南等主编《血液病诊断及疗效标准》[3]。其中,男107例(70.9%),女44例(29.1%),中位年龄57.3岁(31~83岁)。临床分型:Ig G 68例(45.0%),Ig A 45例(29.8%),轻链型30例(19.8%),双克隆型8例(5.3%)。初诊时根据Durie-Salmon分期系统,Ⅰ期16例(10.6%),Ⅱ期10例(6.6%),Ⅲ期125例(82.8%)。

1.2 治疗方案与分组

根据151例MM患者处理方案分为不同治疗组,分别是:(1)VD方案(硼替佐米+地塞米松):硼替佐米1.3mg/m2,每疗程的第1、4、8、11天快速静脉注射;地塞米松20mg/d,每疗程的第1~4天静脉滴注,21d为1个疗程。(2)MP方案(马法兰+强的松):马法兰2mg/(m2 d)第1~7天口服;强的松1mg/(kg d),第1~7天口服,28d为1个疗程。(3)病程中以VD联合MP方案,两个方案交替使用。(4)其他化疗方案,在病程中使用多种联合化疗方案。(5)造血干细胞移植治疗。

1.3 疗效评价

采用EBMT[4]疗效标准判定。疗效分为完全缓解(complete remission,CR),部分缓解(pattial remission,PR),无改变(no change,NC)。自确诊之日起对患者进行随访,存活患者随访至2010年12月。

1.4 统计学分析

采用SPSS13.0软件分析,临床特征及反应率的比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料

151例患者中行化疗方案的共有143例(94.7%)。其中使用MP方案治疗的有29例(20.3%),使用VD方案治疗的有27例(18.9%),使用联合化疗方案的共有110例(76.9%),包括交替使用MP和VD方案治疗35例(24.5%),75例(52.4%)患者接受多种联合化疗方案治疗。8例(5.3%)患者进行了造血干细胞移植。各化疗组患者主要临床表现见表1。

2.2 各化疗组患者的疗效分析

化疗组(VD组)27例患者的总有效率为29.6%(11例),其中CR率为7.4%(2例),PR率为22.2%(6例)。接受MP方案的29例患者总有效率为34.5%,其中CR率10.4%(3例),PR率24.1%(7例),NC率65.5%(9例)。VD+MP化疗组CR+PR的总有效率为45.7%(16/35)。联合化疗组75例的总有效率为61.3%(46例),CR率为25.3%(19例),PR率36.0%(27例)。与VD方案相比,联合化疗组的总有效率和CR率均明显高于VD组(P<0.05),但MP、VD+MP组与VD组之间总有效率和CR率差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

注:各化疗组疗效与VD组比较,*P<0.05

2.3 造血干细胞移植

8例进行造血干细胞移植治疗的患者中,仅1例伴肾功能衰竭患者在移植后2个月死亡,余7例患者移植后9~67个月尚无疾病进展。

3 讨论

近年来,MM的诊治取得了突飞猛进的发展,尤其是新药的使用、干细胞移植的出现使MM的治疗效果有了质的飞跃,但MM依然是目前不可治愈的肿瘤之一,复发仍不可避免。亟需有效的治疗方法能将疾病的危害最小化,延缓复发、延长患者生存。国内外有较多关于MM治疗方案的研究,但尚无统一定论,目前MM主要治疗手段是化疗,常用的方案包括MP、M2、VD和联合化疗等方案,各种治疗手段有其一定的优势及不足,治疗的最佳方案及其对预后的意义还在探索之中。

MM治疗的一个主要目的是获得完全缓解(CR),其对患者的生存有重要意义。近年来,随着对MM发病机制的深入研究,人们研制出一些新的靶向治疗药物,如蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体是多酶复合物,存在于所有真核细胞。当蛋白酶体超出其正常生理作用时会引发各种肿瘤。蛋白酶体介导的调节蛋白降解,包括细胞周期抑制蛋白,可以诱发肿瘤增长。抑制蛋白酶体能提高调节蛋白水平,阻止肿瘤生长,导致肿瘤细胞凋亡或恢复正常细胞稳态[5]。抑制蛋白酶体已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。硼替佐米是第一个进入临床试验的蛋白酶体抑制剂,其作用机制主要是特异性地抑制26S蛋白酶体对细胞内多种重要调节蛋白的降解;另外,它还能调节许多重要的信号传导途径,阻止肿瘤细胞凋亡并参与细胞的耐药;影响丝裂原激活的蛋白激酶途径,阻止细胞耐药的发生;它还能作用于骨髓瘤微环境,抑制瘤细胞在微环境中的生长和存活等。Richardson等[6]报道显示,硼替佐米单药治疗效果不佳者加用地塞米松,总体有效率和单药治疗相比有效率明显升高,显示出联合用药的疗效大于两种药物中任何一种单药,两药具有协同作用。本组27例MM患者接受硼替佐米+地塞米松治疗总有效率达29.6%,高于传统化疗的有效率。

MP方案自1969年被用于MM治疗以来,由于初治患者反应率提高、中位生存期延长,一直被认为是治疗MM的标准方案,目前MP方案是70岁以上初治患者的一线治疗方案。但是其CR率不超过15%,5年生存率低。与MP方案相比联合化疗的有效率明显高于MP方案,二者相比差异有统计学意义(P<0.05)。联合用药效果显著,观察有效率结果显示,治疗总有效率基本都达到60%以上[7]。

造血干细胞移植是取出供者的造血干细胞,清除受者免疫和造血系统以前者重建的一种方法。造血干细胞移植是治疗白血病、再生障碍性贫血、重症免疫缺陷症、地中海贫血、急性放射病、某些恶性实体瘤、淋巴瘤等造血及免疫系统功能障碍性疾病的成熟技术和重要手段[8,9]。经验表明应争取早期发现,经过化学疗法达到诱导缓解,再进行移植,效果较好,并且疗效不受年龄以及性别的影响。这一点为许多担心年龄限制治疗的患者提供了很好的治疗途。

随着对MM疾病的深入研究,相信将会有更多治疗MM的药物不断开发涌现并应用于临床,更多有效合理的治疗方案应用于患者,最终给MM患者带来福音。

参考文献

[1]Ada TWM,Regina CLL,Yue Cheng,et al.Multiple MyelomaPresenting as interstitial lung disease[J].J Clin Oncol,2011,29(7):e143-e144.

[2]Ryszard MP,Cassio L,Richard MG.Multiple Myeloma[J].JAMA,2010,304:2430.

[3]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:232-233.

[4]Blade JSD,Reece D,et a1.Criteria for evaluating disease responseand progression in patients with multiple myeloma treated byhigh-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation.Myeloma Subcommittee of the EBMT.European Group for Bloodand Marrow Transplant[J].British Journal of Haematology,1998,102(5):1115-1123.

[5]Shah S.Ubiquitin proteasome pathway:implication and advancesin cancer therapy[J].Surg Oncol,2001,10(1):43-52.

[6]Richardson PG,Barlogie B,Berenson J,et a1.A phase 2 study ofBortezomib in relapsed,refractorymyeloma[J].N Engl Med,2003,348(26):2609-2617.

[7]Corso A,Arcaini A,Caberlon S,et al.A combination of dexamethasone,cyclophosphamide,etoposide,and cisplatin is lesstoxic and more effective than high-dose cyclophosphamide forperipheral stem cell mobilization in multiple myeloma[J].Haematologica,2002,87(10):1041-1045.

[8]Lee M,Thomas LM,Newman N,et al.Association of iron overload(IO)with time to progression(TTP)in patients with multiplemyeloma(MM)undergoing autologous hematopoietic stem celltransplant(HSCT)[J].ASCO Meeting Abstracts,2010,28(15):e17003.

多发性骨髓瘤治疗进展 第8篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集该院2006年10月—2010年9月的接受自体外周造血干细胞移植的患者72例, 以这些患者作为研究对象进行回顾性分析, 其中男性患者42例, 平均年龄61岁;女性患者30例, 平均年龄58岁。

1.2 方法

1.2.1移植前治疗 移植前其中45例采用经典的VAD[长春新碱、多柔比星、地塞米松]方案, 治疗4~6个疗程, 其中21例采用2~3疗程VAD联合沙利度胺/中剂量Mel治疗, 6例采用包含了大剂量地塞米松的方案。用药后的巩固化疗方案主要有VAD、大剂量甲氨蝶呤 (MTX) 和CODP/COMP, 巩固化疗中位疗程数是6个 (范围2~8) 个。

1.2.2造血干细胞采集、保存、回输 采集6例患者的骨髓造血干细胞, 9例患者采集外周血干细胞。对采集骨髓造血干细胞患者, 骨髓在硬膜外麻醉下, 双侧髂后上嵴多层次多部位采集骨髓后进行分离。使用长期骨髓液体进行培养并低分子抑瘤物体外净化骨髓后, 再实施骨髓移植, 能够减少骨髓造血干细胞移植后的复发。对采集外周血干细胞的患者, 进行化疗联合人重组粒细胞集落刺激因子方案动员外周血干细胞。使用环磷酰胺 (CTX) 1.0~1.2 g/ (m2·d) ×2 d, 依托泊苷 (VP-16) 500 mg×2 d, 化疗结束后, 当外周血WBC降至1×109/L, 用化疗联合人重组粒细胞集落刺激因子, 持续5~8 d。当WBC>4.5×110/L, PLT>45×110/L时开始采集外周血干细胞, 使用血细胞分离机持续采集2 d。外周血干细胞悬液加入等量的由血浆、1640培养液和二甲基亚砜组成的保护液, 在-196℃的液氮中保存, 开始回输前在40℃水浴中迅速解冻, 然后再进行回输[3]。

1.2.3移植治疗在24例移植中, 9例次使用马法兰140 mg/m2加VP-16 1 000 mg加司莫司汀200 mg, 57例次患者使用马法兰200 mg/m2, 其它6例因采集的CD34细胞计数偏少, 使用马法兰140 mg/m2。移植后, 24例患者口服沙利度胺维持治疗, 剂量75~150 mg。

1.3 评价指标

该研究中的多发性骨髓瘤患者评价都参照IMWG疗效标准。分为疾病进展 (PD) 、疾病稳定 (SD) 、部分缓解 (PR) 、非常好的部分缓解 (VGPR) 和完全缓解 (CR。观察指标:总反应率 (CR+VGPR) 、CR率、无进展生存率 (PFS) 和总生存率 (0S) 。随访方式主要以电话询问、住院为主。

2 结果

2.1 病情情况

由结果可知, 72例接受自体外周造血干细胞移植的患者, 其中41.67%完全缓减 (CR) , 33.33%非常好的部分缓减 (VGPR) , 25.00%部分缓解 (PR) 。总有效率 (CR+VGPR) 为75.00%。见表1。

2.2 总体生存率

72例移植患者中, 死亡33例 (12~68个月) , 存活39例 (28~71个月) 。在3年、5年无瘤生存率分别为20.55%士8.65%, 且平均无瘤生存时间为27.6个月。3年、5年的总生存率分别为46.13%±11.22%, 20.14%±9.37%, 其平均总的生存时间为39.8个月。

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种源于浆细胞的恶性克隆性疾病, 化疗完全缓解率通常低于10%, 大概仅有3年的中位生存期, 较难以治愈。造血干细胞移植, 指的是在患者进行放疗、化疗、免疫抑制剂等处理后, 把患者自体或健康供者的造血干细胞给患者输注, 让造血干细胞在患者体内植活、分化、增殖、成熟, 使患者的免疫功能和造血功能重建, 实现对原发疾病 (如恶性肿瘤、血液病等) 进行治疗的目标。造血干细胞移植可以分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血干细胞移植, 外周血干细胞移植具有采集简便、植入率高、免疫功能重建早、在短时间内可以重复分离等特点, 所以外周血造血干细胞移植有已逐渐替代骨髓造血干细胞的移植[4]。造血干细胞移植是治疗多发性骨髓瘤的一种有效方法, 其疗效优于一般的化疗, 但是单次的造血干细胞移植仍然容易复发, 而且异基因造血干细胞移植用于治疗其不良反应多, 治疗相关病的死亡率极高, 还受到供体来源的限制, 所以单纯的移植治疗只能是少数患者获得部分缓减和进步[5]。所以在治疗上还应配合相应的药物来联合治疗。硼替佐米和沙利度胺及其衍生物等新药物大大提高了多发性骨髓瘤治疗的反应率, 这些新药物与传统化疗药物的有效联合延长了患者的无病生存期和总生存期[6]。总体上来说, 造血干细胞移植用于多发性骨髓瘤的治疗与传统化疗方式相比较还是极具优势的, 虽然随着科技进步不断有新的疗效好的药物被发现用于治疗多发性骨髓瘤, 但是并不能替代造血干细胞移植, 目前药物主要用于移植前提高多发性骨髓瘤患者诱导的缓减率及移植后的巩固和维持治疗[7]。只有多种方法联合使用, 才能使多发性骨髓瘤得到更好的治疗, 提高患者的生存期。

Fermand等进行了长达10年对190例多发性骨髓瘤患者的随访, 结果表明, 化疗组患者和移植组患者的完全缓解率分别为8%和48% (P<0.01) , 移植组无进展的生存期是25个月, 优于化疗组19个月。总体而言, 与传统化疗相比, 自体造血干细胞移植反应率较好, 无进展生存期实现了延长[8]。正如该研究所示, 造血干细胞移植 (其中包括骨髓移植和外周血干细胞移植) 用于多发性骨髓瘤的治疗具有较好的疗效, 能使患者获得较好的完全缓减 (41.67%) 和非常好的部分缓解 (33.33%) , 总有效率 (75.00%) 较高, 且增加的患者的总体生存期。随着医学的进步, 造血干细胞移植必将运用于更多疾病的治疗, 为某些目前难治愈疾病的治疗提供新的有效途径。

参考文献

[1]何蓉会, 刘林.自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的新进展[J].中国组织工程研究, 2013, 17 (40) :7125-7131.

[2]陈燚, 杨泽松, 陈建斌.造血干细胞移植治疗难治性多发性骨髓瘤[J].中国组织工程研究, 2013 (1) :131-136.

[3]郭智, 陈惠仁, 刘晓东, 等.减低强度预处理异基因造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的临床研究[J].中国实验血液学杂志.2013 (2) :441-445.

[4]侯慧明, 刘林.自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的疗效分析[J].临床血液学杂志, 2014 (2) :230-233.

[5]陈世伦.多发性骨髓瘤的治疗现状[J].自血病o淋巴瘤, 2011, 20 (11) :641-644.

[6]宋修怡.多发性骨髓瘤的自体造血干细胞移植治疗[J].内科理论与实践, 2010, 5 (1) :90.

[7]邹外一, 李娟.造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤[J].临床血液学杂志, 2012 (4) :410-413.

多发性骨髓瘤治疗进展 第9篇

【摘要】本文从骨髓间充质干细胞对骨折愈合、骨折延迟愈合、骨折不愈合等三个方面的治疗研究进展进行简要综述，以期为临床研究提供参考。

【关键词】骨髓间充质干细胞；骨折；研究进展

【中图分类号】R683【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2015）16-0032-01

干细胞是一类具有自我更新、克隆生长并且可以分化形成多种细胞谱系的细胞。1999年，有关于干细胞的相关研究曾经被美国Science 杂志评审为十大科学进展之首；2000年，关于干细胞的研究再次被评审为年度十大科学进展之一。由于干细胞中的骨髓间充质干细胞对于软骨、肌腱的修复与再生以及骨再生等方面都具有很强大的作用，而且临床上运用骨髓间充质干细胞治疗软骨缺损、脊髓神经损伤、股骨头坏死等骨科疾病已经取得了很多成果，因此用骨髓间充质干细胞来治疗骨折也引起了临床骨科医生的高度关注，笔者就骨髓间充质干细胞对骨折愈合、骨折延迟愈合、骨折不愈合等的治疗的研究进展进行综述。

1骨髓间充质干细胞治疗骨折的研究

骨折是骨科最常见的病种，尽管目前骨折治疗的技术方法日新月异，但是骨折术后延迟愈合以及不愈合的发生率仍然高达10%，目前对于这类患者的治疗仍然十分困难。随着当今干细胞研究的不断深入，国内外的很多临床研究都已经表明采用骨髓间充质干细胞治疗骨折患者具有良好的疗效。如郎良军等应用外固定支架结合断端移植自体骨髓干细胞来治疗桡骨远端，经随访后发现，骨折愈合优良率为889%，而且未出现针道感染等并发症。唐刚健等对44例股骨颈骨折患者行自体骨髓干细胞移植配合内固定技术治疗，发现术第3个月股骨颈骨折愈合38例，未愈合6例。罗实等将60例骨折患者分为两组，对照组采用常规骨折切开复位内固定治疗，治疗组在对照组的基础上给予自体骨髓间充质干细胞移植治疗，通过比较得出骨髓间充质干细胞移植可促使骨折早期愈合，并且降低骨折延迟愈合或不愈合的发生率的结论。Bruder等通过实验证明带有骨髓间充质干细胞的内植物具有修复动物骨缺损的能力。总之，大量实验研究都表明骨髓间充质干细胞移植可以促进骨折愈合，降低术后并发症的出现。

2骨髓间充质干细胞治疗骨折延迟愈合的研究

骨折延迟愈合是骨科非常普遍的病种，也是骨折手术后常见的并发症之一。目前还没有十分有效的治疗方法。Horwitz等通过实验研究证明了骨髓间充质干细胞可以用于治疗骨的再生，Chang等研究发现，有生物活性的骨髓间充质干细胞联合成骨诱导的生物支架治疗骨折延迟更有优势。代涛等将自体髂骨和骨髓间充质干细胞混匀后植入骨折不愈合端，配合常规外固定。术后3个月发现15例患者均有骨痂形成，骨折线模糊。该方法采用的是自体骨髓，简单方便，安全有效，不存在伦理和排异问题，但仍有许多问题需要解决，如移植后干细胞在缺血组织内增殖分化的潜能及影响因素、骨缺损修复的时间以及新生血管再狭窄的预防均有待进一步研究。

3骨髓间充质干细胞治疗骨折不愈合的研究

骨折不愈合也叫骨不连，研究显示骨折不愈合率为2.5%， 治疗方法有很多，但是其治疗疗效都不尽人意。有文献报道自体骨髓间充质干细胞移植与传统植骨术治疗骨不连相比有明显优势。近年来，随着干细胞技术的不断发展，为微创治疗骨不连提供了良好的条件。HERNIGOU等利用浓缩干细胞移植技术治疗骨不连获得成功。袁进国等利用自体骨髓间充质干细胞经皮移植治疗长骨骨干骨折术后骨不连，并与自体髂骨移植治疗进行疗效对比，结果显示经皮自体骨髓间充质干细胞移植的疗效更好，较传统植骨治疗具有明显优势。张远成等将自体骨髓间充质干细胞液，经皮多点分层注射于骨折端周围。发现骨髓间充质干细胞在骨折端没有建立起周围营养的情况下，仍可迅速参与骨的再生与修复，而且骨髓血中的造血干细胞能明显改善局部的血循环。但是临床上干细胞治疗尚处于初始阶段， 很多机制尚未完全知晓，还有待进一步研究。

4结语

骨髓间充质干细胞具有多向分化的潜能，大量动物实验研究表明干细胞在某些特殊条件下可定向分化为骨、软骨、肌腱等组织，为临床上运用干细胞治疗骨折提供了可靠的依据，具有极大的应用前景。但是，骨髓间充质干细胞治疗骨折病还尚未成熟，还有许多问题尚待我们去评估。首先，骨髓间充质干细胞移植是否会增加某些肿瘤的发生率、是否会增加某些免疫毒性等。其次，产生诱导性多能干细胞（iPS细胞）的重编程过程中就有可能带来新的危害，需要解决的一些安全问题还有待进行全面系统的梳理。另外，目前对干细胞的生物学研究以及有关临床安全性和有效性的研究还不够，干细胞的临床试验虽然已经初见成效，但离大规模临床应用还有很长的路要走。因此，为确保其疗效和安全性，还需进行更多的基础研究和动物模型实验。鉴于骨髓间充质干细胞在临床上具有易培养、易获得、低免疫原性等诸多优点，如果骨髓间充质干细胞的基础研究能与良好的提取工艺相结合，再加上良好的政策环境以及临床研究支持，它必将会有助于临床医生为骨折病人解除病痛，提高生活质量，同时为骨折的治疗提供一种安全高效的方法，促进医疗水平的提高。

参考文献

[1] Weissman IL.Stem cells： units of development units of regeneration， and unit sin evolution [J] . Cell，2000，100：157-168.

[2] 陈大明，熊燕.干细胞治疗：从研发到应用[J] .生命科学，2009，21（ 5）：740- 746.

[3] 刘勇，张秀丽，于建华.干细胞治疗在骨科中的应用进展[J].天津医药， 2013， 41（ 9）：937- 940.

[4] 杜志坡，贝抗胜.干细胞在骨科疾病治疗中的应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，14（ 36） ： 6817-6820.

[5] Borrelli J Jr，Prickett WD，Ricci WM.Treatment of nonunionsand osseous defects with bone graft and calcium sulfate[J].Clin Orthop Relat Res，2003，（ 411）：245-254.

[ 6]郎良军，金红婷.外固定支架加自体骨髓多能干细胞治疗桡骨远端骨折[J].浙江中医药大学学报，2010，34（ 3）：710-711.

[ 7]唐刚健，靳嘉昌，杨斌.自体骨髓干细胞移植治疗新鲜颈中型股骨颈骨折临床研[J].中国中医骨伤科杂志，2012， 20（ 7） ：12-16.

[8] 罗实.富集自体骨髓干细胞移植联合手术治疗骨折30 例效果分析[J].广西医学， 2013，35（ 12） ： 1623-1625.

[9]Bruder SP，Kraus KH，Go ldberg VM， et al.The effect of implantsloaded w ith auto logous mesenchymal stem cells on thehealing ofcanine segmental bone defects[J]. Bone J Surg Am ，1998，8（ 2）：985.

[10]Horwitz EM，Prockop DJ，Fitzpatrick LA，et al.Transplantability andtherapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells inchildren with osteogenesis imperfecta[J].Nat Med， 1999，5（3）：309-313.

[11] Chang SC，Chuan H，Chen YR，et al.Cranial repair using BMP-2 geneengineered bone marrow stromal cells[J].J Surg Res， 2004，119（1）：85-91.

[12] 代涛，赵为民.自体骨髓成体干细胞在骨折延迟愈合治疗中的应用 [J] .中国社区医师，2011，20：90.

[13]Noel D，Djouad F，Jorgense C. Regenerativemedicine through mesenchymal stem cells forbone and cartilage repair[J]. Curr Opin InvestigDrugs，2002，3（ 7） ： 1000-1004.

[14]LAURA S. Delayed unions of the tibia [J]. J Bone Joine SurgAm， 2006， 88- A， 206- 216.

[15] 周志玲，袁进国，刘英飞.自体骨髓干细胞移植治疗骨不连[J].中国临床康复，2006，10（29）：22- 23.

[16]王廷华，李力燕，Mcdonald JM.干细胞理论与技术.第2版.北京： 科学出版社，2009： 56-61.

[17] HERNIGOU P， POIGNARD A， MANICOM O， et al. The use ofpercutaneous autologous bone marrow transplantation in nonunionand avascular necrosis of bone[J]. J Bone Joint Surg （Br）， 2005，87： 896- 902.

[18] 袁进国，于明克，周志玲. 经皮自体骨髓干细胞移植治疗骨不连的临床研究[J].中国康复理论与实践，2007，13（7）：661-662.

[19] 张远成，刘国辉，宓士军，等. 应用浓缩骨髓干细胞技术治疗骨折不愈合 [J] .中国现代医学杂志， 2008，18（ 16）：2418- 2419.

[20] Xie XJ， Wang JA， Cao J， et al. Differentiation of bone marrowmesenchymal stem cellsinduced by myocardial medium underhypoxic conditions[J]. Acta Pharmacol Sin.2006；27（9）：1153-1158.

[21]NationalInstitute of Health （NIH）. ClinicalTrials.gov. Availableathttp：//wwwclinicaltrialsgov/ct/show/NCT00300053？order=1.

[22] Fink DW Jr. FDA regulation of stem cell–based products[J]，Science， 2009， 324（5935）： 1662-1663.

[23]李焕萍，刘春蓉，张永亮. 骨髓间充质干细胞在医学领域中的研究与应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2007，11（28）：5622-5625.

多发性骨髓瘤治疗进展 第10篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

15例多发性骨髓瘤病人中, 男10例, 女5例;年龄39岁～81岁, 平均63岁;均经临床骨髓检查、尿本周氏蛋白、血沉、血浆蛋白电泳及免疫球蛋白测定等检查, 符合多发性骨髓瘤的诊断标准[3];15例病人均接受了硼替佐米治疗。

1.2 方法

硼替佐米为粉剂包装 (每瓶3.5 mg) , 用生理盐水3.5 mL完全溶解药物, 浓度为1 mg/mL, 遵医嘱按照病人体表面积1.3 mg/m2给药, 抽取药液静脉注射, 注射时间为3 s～5 s, 于第1天、第4天、第8天、第11天用药。

2 护理

2.1 用药护理

硼替佐米价格昂贵, 为了更好地发挥药物的作用, 应选择粗直、弹性好的血管穿刺用药。严格掌握用药方法、剂量, 为防止药物间相互影响, 建立单独的静脉通道, 用药前后用20 mL生理盐水冲管, 推药过程中边推边抽回血, 以确保无药物外渗发生。本组15例病人注射硼替佐米过程中均未发生药物外渗情况。

2.2 心理护理

复发性、难治性多发性骨髓瘤治疗困难、预后差、治疗费用高, 且大多数病人为老年人, 常表现为恐惧、焦虑、不愿接受治疗[4], 故应加强与病人交流, 鼓励病人树立战胜疾病的信心, 用药前详细向病人说明用药方法及可能出现的不适反应, 明确用药注意事项, 使病人消除思想顾虑, 主动、积极配合治疗[5,6]。

2.3 药物不良反应护理

2.3.1 胃肠道不良反应护理

15例病人中11例出现食欲下降、轻度恶心, 无呕吐, 遵医嘱给予奥美拉唑制酸保胃, 并于用药前30 min给予止吐药物静脉注射, 选择进餐后2 h～3 h用药, 以减轻胃部不适反应。指导病人食清淡、易消化饮食, 多食富含维生素的食物, 少食多餐, 餐后休息半小时, 不要立即平卧, 告知病人可用新鲜柠檬切片贴于鼻部, 以减轻恶心、呕吐等不适反应[7]。呕吐后用温水漱口, 保持口腔清洁。4例病人使用硼替佐米后出现轻度腹泻症状, 遵医嘱给予止泻、补液治疗。指导病人便后用温水清洗肛周, 并给予抗生素软膏涂抹局部皮肤, 多饮水。1例老年病人因腹泻严重, 不得不终止硼替佐米治疗。3例病人出现便秘, 遵医嘱给予杜秘克口服, 嘱病人多饮水, 适当活动, 多食新鲜蔬菜、水果, 病人积极配合, 用药后便秘症状有所减轻。

2.3.2 神经系统不良反应护理

8例病人用药后出现周围神经感觉异常, 表现为手麻、脚麻症状, 首先向病人解释此为药物的不良反应, 消除病人恐惧心理, 指导病人生活有规律, 适当活动及功能锻炼, 经常按摩四肢末梢血管, 以促进肢体末梢血液循环, 减轻不适[8]。鼓励病人进食富含维生素B族的食物和水果, 如肉类、鱼、鸡蛋、橘子、苹果等, 指导病人天气转凉时加强保暖, 每晚可用温水泡足。1例女性病人在使用硼替佐米1个疗程后, 突发尿潴留行膀胱造瘘术, 高度怀疑药物导致支配膀胱逼尿肌的神经受累而停止继续用药。

2.3.3 疲劳、乏力

11例病人使用硼替佐米治疗后都有不同程度的疲劳、乏力, 指导病人规律饮食, 保证充足睡眠, 严重乏力时卧床休息, 加强生活护理, 尽量满足病人的生活需要, 并给予心理支持, 安慰病人。

2.3.4 血小板减少

6例病人用药后出现不同程度的血小板减少, 最低值为10×109/L。硼替佐米引起血小板减少的机制可能是与可逆性抑制巨核细胞的功能, 影响血小板生成有关[9]。治疗期间注意监测血小板计数, 每周2次或3次, 必要时遵医嘱给予血小板静脉输注, 观察有无出血征兆, 如皮肤黏膜有无淤点、淤斑, 有无头晕、头痛、视物模糊等不适症状。指导病人勿食带骨、刺及辛辣刺激性食物, 保持大便畅通, 情绪稳定, 用软毛牙刷刷牙, 穿棉质、宽松衣裤, 并且注意动作轻缓。6例病人均未发生出血症状。

2.3.5 中性粒细胞减少

4例病人用药后出现中性粒细胞减少。在中性粒细胞减少期间应加强个人防护, 指导病人认真做好口腔、鼻腔、肛周及皮肤护理, 饮食卫生, 水果应去皮, 病房每日紫外线消毒30 min～60 min, 注意开窗通风, 外出戴口罩, 监测中性粒细胞数, 定时测量体温, 必要时遵医嘱给予重组人粒细胞集落刺激因子 (rhG-CSF) 皮下注射升白细胞治疗。

3 小结

目前研究资料表明, 硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂, 为新型靶向多发性骨髓瘤及骨髓微环境的治疗药物, 在治疗多发性骨髓瘤的过程中发挥了积极作用, 但有一定副反应。该药进入中国市场时间短暂, 因为价格昂贵, 使用病人较少, 国内文献有关硼替佐米使用护理的资料较少。在对15例病人进行治疗时, 严密观察药物不良反应, 采取针对性护理, 以最大限度发挥药物疗效, 减轻病人的痛苦。

关键词：多发性骨髓瘤,硼替佐米,护理

参考文献

[1]邱录贵, 多发性骨髓瘤的发病与国人特点[J].中国实用护理杂志, 2006, 22 (26) :886-888.

[2]Richardson PG, Anderson KC.Multiplemyelama[M].London:Re-medica Publishing, 2004:64.

[3]张之南, 单渊东, 李蓉生, 等.协和血液病学[M].北京:中国协和医科大学出版社, 2004:511.

[4]李小银, 李碧辉.心理护理与健康教育在多发性骨髓瘤治疗中的作用[J].实用医学杂志, 2006, 22 (13) :1584-1585.

[5]王海治, 田园, 朱美仙.硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的效果观察及护理[J].护理研究, 2008, 22 (3B) :695.

[6]林细铃, 马绍连, 郭敏如, 等.硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的效果观察和护理[J].护理研究, 2009, 23 (suppl 1) :9-10.

[7]周小平, 缪景霞, 廖荣荣, 等.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌不良反应的观察与护理[J].中华护理杂志, 2005, 40 (11) :835.

[8]张良满, 曾志英.硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的护理[J].护理学杂志, 2007, 22 (7) :72-73.