心肌缺血预适应

心肌缺血预适应（精选7篇）

心肌缺血预适应 第1篇

1 IP机制

IP机制与缩小缺血后坏死面积、减轻心功能障碍和降低心律失常发生率相关。IP后1～3h内出现的保护作用为“第1窗口预适应”或称“早期保护”。早期IP 消失后24～72h再度出现的为“第2窗口预适应”或称“延迟保护”[1], 可持续3～4d。除缺血外, 化学损伤等也可引起机体普遍适应现象。一些药物也可以引发预适应。国内外多数研究认为, 该机制打破了人们对心肌缺血损伤的传统认识, 从对细胞直接保护的研究转向对内源性保护机制的重视。心肌缺血再灌注后氧自由基生成增多, 细胞内钙超载, 消耗能量, 去甲肾上腺素分泌增多, 并且出现细胞凋亡等。这些因素都会直接或间接造成心肌细胞损害。IP可以通过对上述因素的拮抗作用达到保护心肌细胞的作用[2]。

2 IP的内源性保护作用机制

反复短暂的缺血 (预处理) 将引起某些内源性介质的释放 (腺苷、去甲肾上腺素、缓激肽、前列环素等) 通过G蛋白与细胞膜受体或膜通道相耦联, 经蛋白激酶C (PKC) 等细胞内信号传递系统的传导, 引起某些蛋白或酶的表达与激活, 产生细胞保护作用, 即触发物质-中介物质-效应物质途径。IP保护作用的诱因包括缺血、缺氧、起搏、热预适应及外源性药物等, 而内源性保护物质主要分为前述的触发物质、中介物质和效应物质3 个部分。触发物质、中介物质包括腺苷、缓激肽、去甲肾上腺素、降钙素基因相关肽 (CGRP) 、血管紧张素Ⅱ、内啡肽、内皮素 (ET) 等多种内源性物质, 其释放后分别作用于心肌中与G蛋白耦联的相应受体, 进而激活PKC, 启动细胞保护作用机制;效应物质涉及三磷酸腺苷 (ATP) 敏感的钾通道, 金属硫蛋白 (MT) 、热休克蛋白 (HSP) 、丝裂素活化蛋白激酶 (MAPK) 、一氧化氮 (NO) 等, 并涉及细胞凋亡、心肌细胞内钙超载、自由基生成和细胞原癌基因的表达等, 其中最关键的环节是诱导了内源性保护蛋白的产生和细胞信号转导通路活化所致的基因和蛋白表达的变化。

3讨论

随着有关缺血预适应的研究进展, 在将基础研究、临床研究、药物研究与中西医结合研究紧密结合的前提下, 不断将研究结果实施于临床领域, 一定会使缺血性心脏病的预后大为改善。

参考文献

[1]范水, 肖钧山.心肌缺血预适应临床新的观点[J].武警医学, 1998, 3 (10) :274.

心肌缺血预适应 第2篇

1 材料与方法

1.1 药品与试剂、仪器

血浆肌酸激酶 (CK) 购自南京建成生物工程研究所。血浆肌钙蛋白I (cTnI) 试剂盒购自美国LDI公司。Even’s blue染液及TTC 染液均购自Sigma公司。RM6240B型生理实验系统购自成都仪器厂。HX-300动物呼吸机及BL-2000图像分析系统购自成都泰盟科技有限公司。

1.2 实验动物及分组

健康Wistar大鼠30只, 由山西医科大学实验动物中心提供, 体重220 g～250 g, 雌雄不限。随机分为5组, 每组6只。假手术组:只在左冠状动脉前降支 (LAD) 下穿线, 不结扎;缺血再灌注组:可逆性结扎LAD造成心肌缺血30 min后, 再灌注3 h, 不做任何处理;缺血后处理组:可逆性结扎LAD造成心肌缺血30 min后, 在再灌注前1 min内给予再灌注10 s, 再缺血10 s, 共3次循环, 之后再灌注3 h;缺血预适应组:在心肌缺血前, 先可逆性结扎LAD造成心肌缺血5 min, 再灌注10 min, 之后可逆性结扎LAD造成心肌缺血30 min, 再灌注3 h;缺血预适应加缺血后处理组:在心肌缺血前, 先可逆性结扎LAD造成心肌缺血5 min, 再灌注10 min, 随后可逆性结扎LAD造成心肌缺血30 min, 在再灌注前1 min内给予再灌注10 s, 再缺血10 s, 共3次循环, 之后再灌注3 h。

1.3 模型制备方法

25%乌拉坦 (4 mL/kg, ip) 麻醉动物, 仰卧位固定于手术台上, 颈部正中切口分离气管, 穿线备用。分离右侧颈总动脉, 游离约2 cm长, 结扎远心端, 近心端打一活结, 靠近远心端剪一小口, 插入内径为0.8 mm聚乙烯塑料导管, 沿向心方向缓缓插入, 经主动脉通过主动脉瓣口进入左心室, 以出现特征性左心室压力波为标志, 固定插管, 导管内充以含肝素 (5 U/mL) 的生理盐水, 接压力换能器, 信号输入RM6240B型生理实验系统。行气管插管, 机械通气, 频率60 /min, 潮气量8 mL, 吸呼比1∶2。连接心电电极检测Ⅱ导心电图。于心尖搏动处纵行分离皮肤, 肌层, 剪断2-4肋暴露心脏, 打开心包, 掀起左心耳, 于左心耳根部下方以7-0无创缝合线穿过左冠状动脉前降支 (LAD) , 取双线头共同套过一小段塑料管, 沿双线向下压塑料管, 以阻断左冠状动脉的血流, 并以蚊式止血钳固定, 以Ⅱ导心电图ST段明显抬高, 心肌颜色变暗为结扎成功标志。松开蚊式止血钳放松线而冠脉血运再通。除假手术组只在左冠状动脉前降支下穿线, 不结扎, 所有实验组均缺血30 min, 再灌注3 h。动物模型的成功须符合下列标准:在心肌缺血再灌注损伤中伴有心电图ST段的改变;再灌注2 h后心率仍大于230 /min;Even’s blue染色后可见结扎线下方心肌有明显未染成蓝色的红色区域。

1.4 指标测定

在再灌注末经颈动脉插管取血2 mL, 静置后, 以3 000 r/min离心10 min取血浆, 冰箱冻存, 整批测量。分别依试剂盒要求测定血浆cTnI、CK含量。

心肌梗死面积的测定:实验结束后, 再次结扎LAD, 经颈动脉插管注入20% Even’s blue, 1 min后取心脏, 低温 (-80 ℃) 保存。整批取出低温保存的心脏, 剪去除左心室外心脏的其余部分。将左心室自心底向心尖垂直于心腔纵轴方向平均切成六片环行的薄片, 用1%TTC染色15 min (37 ℃) , 非危险区为蓝色, 危险区未梗死组织染为红色, 梗死区不着色。染色结束后取出心脏, 放入10%中性甲醛溶液中固定。用图像分析仪对心肌梗死面积进行分析, 以梗死区面积与危险区总面积的比值来表示心肌梗死面积大小。

1.5 统计学处理

数据以均数±标准差$(\overline{x}\pm s)$表示, 使用SPSS 12.0统计软件对实验结果进行统计学处理, 多组样本比较用单因素方差分析和重复测量的多因素方差分析。

2 结果

2.1 各组心肌梗死面积的比较 (见表1)

缺血再灌注组心肌梗死面积为 (52.0±3.4) %, 缺血后处理组为 (34.8±2.3) %, 缺血预适应组为 (23.8±4.3) %, 缺血后处理加缺血预适应组为 (32.2±4.0) %, 后3组均较缺血再灌注组有明显降低 (P<0.05) , 其中缺血预适应组下降较明显, 但后3组间比较无统计学意义。

注:AAR/LV为危险区与左室面积比;AN/AAR为坏死区与危险区面积比。与假手术组比较, 1) P<0.05;与缺血再灌注组比较, 2) P<0.05

2.2 各组生化指标的比较 (见表2)

缺血后处理组、缺血预适应组及缺血预适应加缺血后处理组血浆cTnI、CK含量在再灌注末与缺血再灌注组比较均显著性下降 (P<0.05) 。3组间血浆cTnI、CK含量比较无统计学意义。

与假手术组比较, 1) P<0.05;与缺血再灌注组比较, 2) P<0.05

3 讨论

1986年由Murry等[3]首次提出, 冠状动脉反复短暂的缺血, 使心肌增强了对其后缺血刺激的耐受性, 以至明显延长了产生不可逆心肌损伤的时间, 使心肌在后续更长时间的缺血中得到保护, 并将此现象称之为缺血预适应。1999年高峰[8]对已缺氧的大鼠心肌细胞复氧前经多次短暂的复氧停氧处理, 发现可明显提高细胞存活率, 故而提出缺氧后处理的概念。2003年Zhao等[4]在对狗的缺血再灌注及Yang等[6]对兔离体心脏缺血模型的研究中, 均发现缺血后处理可以显著减少心肌梗死面积, 减轻内皮损伤。

心肌缺血预适应 第3篇

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2010年1月-2011年6月在我院心内科首次因急性STEMI行溶栓治疗的患者92例, 入选标准: (1) 诊断均符合美国心脏病学会和美国心脏脏病协会 (ACC/AHA) 关于STEMI的诊断标准; (2) 年龄<70岁, 心肌梗死时间<6h; (3) 血压≤160/100mm Hg, 血压超标者经降压后溶栓; (4) 无溶栓禁忌证; (5) 无条件进行PCI治疗, 或者患者不同意PCI治疗。排除标准: (1) 陈旧性心肌梗死病史; (2) PCI治疗史、冠状动脉搭桥史; (3) 慢性心功能不全病史。根据患者心肌梗死发病前48h内有无心绞痛发作分为缺血预适应组 (A组) 47例和无缺血预适应组 (B组) 45例。A组梗死前均有心绞痛发作史, 其心绞痛发作病史为1d~18年, 大多为3~5年, 并伴有静息和 (或) 动态ECG缺血性改变。2组一般资料差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

2组患者均予常规治疗:尿激酶150万U溶于生理盐水100ml中30min内静脉滴注完毕;静滴尿激酶之前嚼服阿司匹林片300mg, 此后连续2天每天口服阿司匹林片300mg, 第4天及以后改为口服阿司匹林片75mg/d;静脉滴注尿激酶后12h脐周腹壁皮下注射低分子肝素钙5 000U, 以后5 000U, 每12小时1次, 使凝血时间保持在正常值的1.5~2.0倍, 连续应用7d;根据病情选用硝酸酯类、他汀类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 等药物。

1.3 观察指标

(1) 心功能指标:入院时采用美国惠普HP2500彩色心脏超声仪检测左心室功能, 左室舒张末内径 (LVEDD) 、左室收缩末内径 (LVESD) 、应用Teichholtz公式法计算左心室射血分数 (LVEF%) 及左心室短轴缩短分数 (FS%) 。每组数据取连续3个心动周期的平均值; (2) 心肌酶及心肌损伤标记物:心肌肌钙蛋白I (c Tn I) 检测采用ELISA法, 所用试剂盒由深圳康百恩公司提供;肌酸磷酸激酶同工酶 (CK-MB) 检测采用化学发光法, 试剂盒由美国生物诊断产品公司提供。上述两个指标在标本收齐后同时进行一次性测定。溶栓前及溶栓后每2小时检测CK-MB及c Tn I, 连续测定12次后每12小时复查1次, 直至其恢复正常。观察其峰值浓度、发病至峰值时间及发病至恢复正常的时间; (3) 并发症:随访2组患者溶栓后4周内发生心律失常、梗死后心绞痛、心力衰竭、心源性休克、再发心梗等并发症的发生率及4周内病死率。

1.4 统计学方法

计量资料以±s表示, 组间比较采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能

入院时, A组的LVEF、FS均显著高于B组, LVEDD、LVESd均显著低于B组, 差异均有统计学意义 (P均<0.05) 。见表2。

注:与B组比较, *P<0.05

注:与B组比较, *P<0.05

2.2 心肌损伤指标

A组的c Tn I和CK-MB的峰值浓度均显著低于B组, 峰值时间、恢复正常时间均显著短于B组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。见表3。

2.3 并发症及病死率

住院后4周内, A组心律失常、心力衰竭、心源性休克等并发症的发生率及4周内病死率均显著低于B组 (P<0.05) ;梗死后心绞痛的发生率显著高于B组 (P<0.05) 。2组患者再发心梗的发生率比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表4。

注:与B组比较, *P<0.05

3 讨论

梗死前心绞痛对急性心肌梗死 (AMI) 的缺血心肌具有保护作用, 其机制可能与IPC有关[1]。心肌IPC是指心肌遭受一次或几次反复的短暂缺血再灌注后, 对随后而来的长时间缺血损伤产生耐受, 细胞的损伤程度明显减轻[2], 大部分细胞能存活[3]。主要表现能缩小心肌梗死的面积, 改善心肌收缩力, 保护冠状动脉内皮和心肌细胞的超微结构, 减轻左心室重构[4], 降低心律失常的发生率[5], 更快地使心肌从再灌注中恢复心肌顿抑, 减轻再灌注心肌细胞的凋亡等[6]。IPC的机制目前认为是短暂的缺血再灌注可诱导机体生成大量的内源性物质释放, 如腺苷、缓激肽、阿片肽、前列腺素和氧自由基等参与早期IP的触发环节, 触发因子首先需与其相对应的G蛋白耦联受体结合, 激活细胞膜上的磷脂酶C, 水解磷脂酰肌醇二磷酸并释放二磷酸肌醇和二酯酰甘油, 升高的Ca2+和二酯酰甘油随后促进下游的蛋白激酶C (PKC) 磷酸化。活化后的PKC自细胞浆转移至线粒体膜上, 开放另一重要中介因子ATP敏感性钾通道 (KATP通道) , 最终诱发预适应保护机制[7]。另外, 侧支循环形成在缺血预适应中起重要作用[8], 短暂缺血可促使心肌局部形成侧支循环, 增加供血。

心肌肌钙蛋白 (c Tn) 是存在于心肌肌原纤维中细肌丝上的收缩调节蛋白, 其分子呈球形, 含有C、I、T的3个亚单位。其中C亚单位为Ca2+的结合位点, 其后由I亚单位将信息传递给原肌凝蛋白, 去除其对肌纤蛋白和粗肌丝的阻断作用, T亚单位则将整个肌钙蛋白分子结合于原肌凝蛋白。当心肌细胞受损时, c Tn可释放入外周血中, 其中c Tn I是心肌损伤最具特异性的指标, c Tn I在AMI 4~6h出现, 12~18h达高峰, 维持5~9d。由于c Tn I升高持续时间较长, 具有长时间的诊断窗口。但一旦AMI患者在c Tn I持续升高时间发生再梗, 此时CK-MB就具有更好的敏感性。两者的相互补充, c Tn I联合CK-MB更有助于判断心肌损伤的程度。

本研究显示:入院时, A组的LVEF、FS均显著高于B组, LVEDD、LVESd均显著低于B组, 提示IPC能维持心肌梗死后的左心功能;溶栓治疗后, A组的c Tn I和CK-MB的峰值浓度均显著低于B组, A组的c Tn I和CK-MB的峰值时间、恢复正常时间均显著短于B组, 提示IPC可减轻心肌损伤, 对心肌具有保护作用;住院后4周内, A组心律失常、心力衰竭、心源性休克等并发症的发生率及病死率均显著低于B组, 但A组梗死后心绞痛的发生率显著高于B组, 提示IPC降低心律失常、心力衰竭、心源性休克等并发症的发生率及病死率, 但并不能降低梗死后心绞痛和再发心梗的发生率。由此可见, 了解IPC对估计AMI的病情、转归、预后及指导用药等均有一定意义。

参考文献

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[2] 卢亚敏, 张冬会, 康素娴, 等.边艳珠下肢缺血预适应对急性心肌梗死大鼠细胞因子及HO-1的影响[J].山东医药, 2010, 50 (20) :10-11.

[3] 杨淑艳, 钟秀宏, 张以忠, 等.心肌缺血预适应保护机制的研究进展[J].中国老年学杂志, 2010, 30 (2) :278-280.

[4] 闫华, 孙建华, 李莉, 等.心肌缺血预适应对急性心肌梗死左室重构的影响[J].实用诊断与治疗杂志, 2008, 22 (4) :274-276.

[5] 王萌炜, 吴伟.对KATP通道介导缺血预适应心肌再灌注损伤的研究[J].中国老年学杂志, 2007, 27 (4) :323-325.

[6] 杨国杰, 李运伟, 曾秋棠, 等.缺血后处理对缺血再灌注心肌细胞凋亡及Bcl-2和Bax蛋白表达的影响[J].郑州大学学报 (医学版) , 2008, 43 (1) :57-59.

[7] 李宏杰, 张连元, 董淑云, 等.蛋白激酶C在L-6TG肌母细胞缺血预处理中的作用[J].山东医药, 2008, 48 (17) :38-39.

心肌缺血预适应 第4篇

1 资料与方法

1.1 病例来源

来源于2008年7月—2009年8月北京中医药大学东方医院、北京中医药大学附属东直门医院、北京人民医院、天津中医药大学第二附属医院、山东中医药大学附属医院、长春中医药大学附属医院、河北中医药大学附属医院、煤炭总医院的患者。

1.2 诊断标准

中医诊断标准依据国家中医药管理局全国脑病急症科研协作组制订的《中风病诊断疗效评定标准 (试行) 》[3]《中风病辨证诊断标准 (试行) 》[4], 西医诊断标准依据1995年第四届全国脑血管病学术会议制定的《各类脑血管疾病诊断要点》[5] 的急性脑梗死诊断标准。

1.3 既往TIA发作判定标准

参考1995年第四届全国脑血管病学术会议制定的《各类脑血管疾病诊断要点》[5] 中的TIA标准。

1.4 纳入标准

符合中医中风诊断;符合西医急性脑梗死诊断;发病72 h以内;年龄35岁以上, 80岁以下者;NIHSS评分4分～25分患者。

1.5 排除标准

经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中患者;精神病者;严重的肢体障碍或意识障碍不能配合者;有血液病病史或正在服用抗凝药物者。

1.6 治疗方法

全部患者按照急性脑梗死予抗凝、抗血小板聚集、营养脑组织治疗, 颅内高压时予以脱水利尿治疗。

1.7 经颅多普勒超声TCD (检查)

采用德国DWLMDT型经颅多普勒超声诊断仪, 记录各检测血管的收缩期峰速 (Vp) 、平均流速 (Vm) 、脉动指数 (PI) , 并观察频谱形态、血流方向等。

1.8 随访

对入选患者记录发病后3个月时的BI (barthal Index) 。对所有入组脑梗死患者随访3个月, 评价发病后3个月时的BI, 规定BI分数0～85分为预后较差, 90分～100分为预后较好。

1.9 证候要素判断方法

根据《中风病辨证诊断标准 (试行) 》[4]提取证候要素。调查前对各单位相关填表人员进行培训, 按统一的病例调查表、报告表填写相关内容, 包括一般项目、现病史、入院时的四诊信息、理化检查、治疗情况等。资料完成后采取双人双录入法进行数据采集, 以保证数据的准确性。中医证候根据中医药管理局脑病急症科研组所制定的“中风病辨证诊断标准 (试行) ”, 按照证候要素赋分, 并根据总分≥7分该证候要素 (痰、血瘀) 成立, 7分～14分为轻度, 15分～22分为中度, ≥23分为重度。

1.10 统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行处理。各项指标中, 计量资料以均数±标准差$(\overline{x}\pm s)$表示, 采用卡方检验对计数资料进行分析。

2 结果

2.1 一般资料

患者以60岁以上老年人为主, 性别构成比例无统计学意义;体重指数 (BMI) 大于亚洲人平均指数 (25) , 发病时间平均23.82 h, 既往存在TIA发作者28例 (5.6%) 。

2.2 辨证类型分布

血瘀证109例 (44.49%) , 非痰非血瘀证78例 (31.84%) , 痰证58例 (23.67%) 。研究中存在证类相兼的情况, 多数患者存在二证或者三证相兼。

2.3 缺血预适应与痰、血瘀证的比较

既往发作过TIA的患者, 辨证属痰证15例、血瘀证13例, 经卡方检验, 差异无统计学意义。

2.4 缺血预适应与颅内血流变化情况

患者入院时TCD与既往TIA发作情况进行比较发现, 既往发生过TIA者, 左大脑中动脉、左大脑前动脉、基底动脉流速均低于既往无TIA者 (P<0.05) , 且流速在正常范围内。详见表1。

2.5 缺血预适应与缺血性卒中预后关系

对患者的BI预后评判等级与入院时中医辨证进行比较, 既往TIA发作过患者, 痰证、血瘀证预后无统计学意义 (P>0.05) ;既往无TIA发作者, 痰证、血瘀证预后也无明显差异, 但既往曾发生过TIA者预后 (35.7%) 好于无TIA者 (23.8%) 。详见表2。

3 讨论

既往有TIA发作者与无TIA发作者相比, 提供大脑前后循环的血流峰值流速明显减低, 这一结果提示, TIA发作可能激发了缺血保护机制, 而缺血性中风发作时, 机体存在一定耐受能力, 因此血流速度无明显增加;远期预后结果分析 (BI评分) 也提示, 既往无TIA发作者, 虽然痰证与血瘀证的分布无统计学意义 (P>0.05) , 然而, 病情恢复较有TIA发作者差。TIA发作, 可增加脑局部血流量, 或增加脑组织缺氧耐受, 进而对脑缺血起保护作用。TIA发作在合理的时间窗内可产生神经保护作用, 能缩小梗死范围, 减轻临床症状, 改善脑梗死患者的近期预后[7,8]。脑储备能力的研究越来越多地受到人们的重视, 它是一种机体内源性抗缺血缺氧机制。辅助打开一二级侧支循环, 促进梗死灶周围血管新生即三级侧支代偿, 对于挽救半暗带, 促进神经功能恢复具有重要意义[9,10]。在发病表现方面来看, 既往无TIA者, 起病后症状较重, 中医辨证以痰证为主, 而既TIA发作者, 血瘀证居多, 提示介于缺血预适应与卒中发生之间, 存在着长期的血瘀状态, 正是这种缺血状态, 使得机体遭遇更为突然、短暂的缺血条件时, 应激反应更小一些。

摘要：目的 研究缺血性卒中的中医辨证属痰证、血瘀证者与缺血预处理的关系, 以及对缺血性卒中的远期预后影响。方法 对缺血性卒中患者 (179例) 既往短暂性脑缺血发作 (TIA) 情况调研;记录发病时中医辨证分型、颅内血流情况 (TCD) ;以3月后的BI (barthal index) 评估预后情况。数据采用SPSS 17.0软件进行统计学处理。结果 证类分布情况, 血瘀证109例, 既往发作过TIA的患者, 辨证属痰证与血瘀证的比例, 具有统计学意义 (P=0.022) ;既往发生过TIA者, 左大脑中动脉、左大脑前动脉、基底动脉流速均低于既往无TIA者 (P<0.05) 。预后方面, 既往发作过TIA的患者, 痰证、血瘀证预后无统计学意义;既往无TIA发作者, 痰证、血瘀证预后也无明显差异。但既往曾发生过TIA者预后 (35.7%) 好于无TIA者 (23.8%) 。结论 既往无TIA者, 起病后症状较重, 中医辨证以痰证为主, 而既往TIA发作者, 血瘀证居多, 提示介于缺血预适应与卒中发生之间, 存在着长期的血瘀状态, 而痰证与血瘀证预后无明显差异。

关键词：缺血预适应,痰证,血瘀证,缺血性卒中

参考文献

[1]Murry CE, Jennings RB, Reimer KA.Preconditioningwith ischemia:Adelay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J].Circulation, 1996, 74:1124-1136.

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心肌缺血预适应 第5篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取20只健康杂种狗为研究对象, 将其均制为急性心肌缺血模型, 然后将其随机分为对照组 (直接恢复血流) 和观察组 (缺血后适应) 每组各10只, 所有实验犬只均购自赣南医学院实验动物中心。对照组的10只均为雄性, 体重16.1~17.8 kg, 平均 (17.1±0.6) kg, 年龄1.7~2.4岁, 平均 (2.0±0.3) 岁。观察组的10只也均为雄性, 体重16.0~17.9 kg, 平均 (17.2±0.5) kg, 年龄1.7~2.5岁, 平均 (2.1±0.2) 岁。两组狗 (犬只) 的基本资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。取20只健康杂种狗

1.2 方法

两组均进行左侧开胸切开纵隔和心包, 并做心包吊篮, 注意避免损伤肺和心脏, 分离前降支, 于开口处用血管夹夹闭前降支并开始计时, 密切监护心电和生命体征, 如发生持续性室速、室颤即行电复律治疗, 必要时使用复苏药物、临时心脏起搏或直接心脏按压。阻断血流40 min时抽取股静脉血10 mL, 检测其血清心肌酶 (CK、CK-MB及AST) 、c Tn I、BNP、MDA, 并对心功能指标采用Medlab生物信号采集系统进行检测及统计, 检测与统计指标包括LVEF、LVSP、LVEDP及LVES。然后对照组直接恢复血流, 而观察组则恢复血流时采用开通20 s, 再闭20 s, 反复连续5次。再于血流阻断后12 h进行血清心肌酶、cTnI、BNP、MDA及左心室功能指标检测, 将两组两个时间点的检测指标进行比较。

1.3 统计学处理

使用SPSS 16.0软件进行分析, 计量资料采用 (±s) 的形式表示, 进行t检验, P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组阻断血流40 min和12 h心肌酶、cT nI、BNP、MDA比较

两组狗均全部存活到了完成实验, 阻断血流40 min时组血清心肌酶、cTnI、BNP、MDA差异均无统计学意义P>0.05) , 而12 h时观察组的血清心肌酶、cT nI、BNP、MDA低于对照组, 比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

2.2 两组阻断血流40 min和12 h的左心室功能指标比较

两组阻断血流40 min时的LVEF、LVSP、LVEDP及LVES差异均无统计学意义 (P>0.05) , 而12 h时观察组的LVEF、LVSP及LVES均高于对照组, LVEDP低于对照组, 比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表2。

*与对照组比较, P<0.05

*与对照组比较, P<0.05

3 讨论

心肌缺血性疾病在临临床的发生率呈现日益升高的趋势, 其严重威胁到患者的生存状态, 甚至生命安全[3], 因此对其治疗效果的改善是临床的研究重点。临床中对于本病的治疗主要采用疏通阻塞血管, 对心肌缺血进行灌注治疗等, 而较多研究又认为, 较为急促的血管再通可导致再灌注损伤的发生, 其主要为遭受一定时间缺血的组织细胞恢复血流 (再灌注) 后[4], 组织损伤程度迅速增剧的情况, 因此对于患者造成的不良损伤极为严重[5], 因此, 在对此类患者进行治疗的过程中, 还应尽量预防及减小再灌注损伤的发生。临床中有研究认为, 缺血后适应可通过使心肌逐步适应血流灌注的过程来达到突发灌注造成的不良损伤, 但是也有研究认为, 其效果并不明显, 且对尽快改善心肌受损的情况极为不利, 故对其的争议也在一定程度上存在[6,7]。

本文中笔者即就缺血后适应在降低急性心肌缺血狗再灌注损伤中的效果进行观察, 发现其在控制急性心肌缺血犬只心肌损伤中的效果明显优于直接恢复血流的犬只, 其不仅仅表现为心肌酶、cTnI、BNP及MDA等心肌损伤相关指标, 且对改善其左心室功能相关指标也发挥出积极的作用, 说明缺血后适应对于急性心肌缺血犬只的再灌注损伤有明显的改善与控制作用, 犬只的心脏综合状态也相对更佳。而这些优势的存在可能与缺血后适应更为有效地降低了突发血液灌注对心肌造成的持续性损伤有关[8], 且其通过逐步使心肌适应的过程来达到心肌由此导致的不良损伤的目的, 故综合的应用效果即较佳, 心肌再灌注损伤等表现也得到更为有效的控制[9,10]。综上所述, 笔者认为缺血后适应在降低急性心肌缺血狗再灌注损伤中的效果较佳, 可有效改善心功能状态, 在临床的综合应用价值较高, 特别是有望在急诊PCI时得到简便的应用。

参考文献

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[9]付艳东, 赵翠萍.PCI术后心肌缺血再灌注损伤机制与保护治疗[J].新医学, 2012, 43 (6) :351-355.

心肌缺血预适应 第6篇

1990年,KITAGAWA[1]利用沙土鼠前脑-前脑缺血模型研究发现脑缺血预适应(brain ischemic proconditioning,BIP)现象,其机制尚未阐明。有研究发现,大鼠永久性脑缺血或脑缺血再灌注后血浆皮质醇(GC)含量显著升高,并且这种内源性GC升高可加重缺血性脑损害[2]。脑缺血再灌注后GC含量与IP的关系尚未见报道,本实验拟通过大鼠大脑中动脉缺血再灌注(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型,测定大鼠局灶性IP后血浆GC的含量和观察缺血侧大脑皮层Bcl-2蛋白表达的变化,探讨内源性GC参与BIP的可能机制。

1 材料和方法

1.1 动物与分组

健康雄性SD大鼠72只,体重280～350 g,由郑州大学医学院实验动物中心提供。随机分为假手术组,缺血组(假手术+MCAO),缺血预适应组(IP+MCAO),每组依再灌注时点分为3、12、24和48 h 4个时点。每个时点6只大鼠。

1.2 预缺血及缺血模型的制备

预缺血组采用ZEA LONGA[3]大脑中动脉线拴法并加以改进。10%水合氯醛(0.3 m L/100 g)腹腔注射麻醉,结扎颈外动脉远端,在颈外动脉残端剪一小口,将直径为0.235 mm的尼龙线前端加热成圆形并用肝素涂布后从颈外动脉残端插入,经颈总动脉分叉部进入颈内动脉,向上深入至分叉以上19～20 mm,10 min后抽出栓线,完成缺血预处理。3 d后用同样方法再次给予2 h MCAO。假手术组仅暴露颈总动脉及分叉部,不插线。缺血组以假手术代替预缺血。

以动物清醒后出现同侧Horner征及对侧前肢为重的瘫痪作为造模成功。各组动物术中用100 W灯泡使其肛温维持在37℃左右,术后单笼饲养。

1.3 血浆皮质醇的收集与测定

大鼠10%水合氯醛腹腔麻醉后,由腹主动脉取血4 m L,加入装有100μL EDTA的试管中,在4℃3 000 r/min状态下离心15 min,取上清液放入-70℃冰箱备用。实验样品依皮质醇试剂盒(北京中杉金桥生物技术有限公司)中步骤依次进行操作,西安262厂γ-计数仪测定放射免疫强度。

1.4 病理学观察

大鼠10%水合氯醛腹腔麻醉后,4%多聚甲醛约300 m L经心脏灌注固定,取脑后常规固定、梯度乙醇脱水、包埋、切片。分别进行以下染色:HE染色;免疫组化染色,兔抗大鼠bcl-2多克隆抗体(购自北京中杉金桥生物技术有限公司),按试剂盒说明书操作,DAB染色,苏木素轻度复染,显微镜下胞浆有棕色颗粒者为阳性细胞。

1.5 统计学方法

实验数据用均数±标准差表示,多组均数比较采用单因素方差分析。

2 结果

2.1 血浆皮质醇含量测定结果

注:1)C、A比较,P<0.01;2)B、A比较,P<0.01;3)B、C比较,P<0.05

表1显示MCAO 3、12、24和48 h,缺血组和IP组血浆GC都有不同程度的升高。二组均在再灌注3 h血浆GC含量最高,12、24和48 h逐渐减低,与假手术组相比差异有显著性(P<0.01)。IP组在MCAO各时点血浆GC含量低于缺血组(P<0.05)。

2.2 病理形态学检查

缺血组皮层神经细胞空泡变性、坏死较多,正常神经细胞少见,见图1。IP组皮层神经细胞空泡变性、坏死较少,正常神经细胞多见,见图2。缺血组MCAO 3 h时皮层神经细胞有空泡变性但坏死较少,12和24 h时皮层神经细胞空泡变性、坏死明显增多,48 h时皮层神经细胞几乎消失。IP组MCAO3和12 h时皮层神经细胞有少量空泡变性,24 h时皮层神经细胞空泡变性增多和少量神经细胞坏死,48 h时皮层神经细胞空泡变性和坏死更多。

2.3 Bcl-2蛋白表达

注:1)B、A比较,P<0.05;2)C、A比较,P<0.01;3)B、C比较,P<0.01

表2显示IP组大鼠缺血侧大脑皮层Bcl-2蛋白阳性细胞数与假手术组、缺血组相比显著增加(P<0.01)。缺血组大鼠缺血侧大脑皮层Bcl-2蛋白阳性细胞数与假手术组相比也显著增加(P<0.05)。假手术组仅有少量Bcl-2蛋白阳性表达,见图3、4。

3 讨论

脑缺血预适应(BIP),或称脑缺血耐受(brain ischemic tolerance,BIT)是指脑组织一次或多次短暂性缺血后,大脑对此后致死性缺血性损伤产生显著的耐受性。脑缺血后,血液中的GC明显增加,通过中枢神经系统中广泛分布的GC受体产生一系列复杂作用[4]。多数研究显示,GC能增加神经元对缺血性损伤的易感性。SMITH等[5]观察了GC合成抑制剂甲吡酮对脑缺血的影响。结果显示,经甲吡酮预处理脑缺血后,血浆内皮质酮增加受到抑制,相应的MCAO组中梗死范围显著缩小。这些研究提示,内源性GC有加重脑缺血损伤作用,而抑制GC合成能减少脑缺血性损伤。本实验结果显示MCAO模型大鼠在脑缺血再灌注不同时点内,GC含量都高于假手术组,HE染色显示皮层神经细胞损伤随再灌注时点的延长而逐渐加重,提示脑缺血再灌注后GC与皮层神经细胞的损伤存在关联。IP组大鼠血浆GC含量在各时间点比假手术组高,而比缺血组低,并且统计学结果均有显著差异。HE染色也显示IP组大鼠皮层神经细胞损伤明显轻于缺血组。这提示BIP可能是引起IP组大鼠血浆GC含量降低和皮层神经细胞损伤减轻的主要因素,其机制可能是BIP通过抑制大鼠GC的分泌而减轻大鼠皮层神经细胞的损伤。

在脑缺血后神经细胞凋亡的过程中,B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)家族中一些促凋亡细胞(如Bax)可形成同源二聚体,使细胞色素C(cty-c)得以穿过线粒体膜,并在细胞质内参与形成凋亡启动复合体,激活caspase的级联反应,最终导致细胞的凋亡[6]。而Bcl-2家族中抗凋亡成员可以通过与Bax竞争结合,形成异源二聚体,封闭Bax形成孔道的活性,阻止cty-c穿过线粒体膜进入细胞质,从而抵抗细胞凋亡[7]。本实验发现,假手术组大鼠大脑皮层也存在一定量的Bcl-2蛋白表达,缺血组大鼠缺血侧皮层的Bcl-2阳性细胞明显增多。这表明大鼠大脑缺血再灌注损伤可以激发机体产生Bcl-2。IP组缺血侧大脑皮层Bcl-2蛋白表达增加,且与缺血组相比,Bcl-2阳性细胞数差异均有显著性。这说明BIP可以促进Bcl-2蛋白的表达,从而表现出抑制细胞凋亡的作用。故凋亡相关基因Bcl-2可能参与了BIT的形成。

脑缺血后应激水平的内源性GC或脑缺血早期给予药理剂量的GC都可以加重缺血性脑损伤[8,8],其机制可能与GC通过调节凋亡相关基因表达而加重脑缺血后细胞凋亡有关[9,9]。有研究认为在神经细胞凋亡发生机制中,Bcl-2在caspase活化的上游,但在GC调节的下游[10]。GC诱发B淋巴细胞白血病细胞的凋亡,同时伴有Bcl-2的下调和Bax的上调[11]。本实验显示,缺血组大鼠在MCAO后血浆GC含量显著增高,Bcl-2蛋白表达减少,HE染色显示大鼠皮层神经细胞损伤较重,提示大鼠MCAO损伤引起的神经细胞死亡可能通过应激性引起皮质醇的过量分泌从而诱导皮层神经元Bcl-2蛋白表达下调,从而导致神经细胞凋亡所致。BIP可以降低大鼠MCAO后GC的水平,诱导Bcl-2蛋白表达上调,从而抑制了大脑皮层神经元凋亡,减轻其损伤。

心肌缺血预适应 第7篇

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物

成年健康雄性Wistar大鼠(250～300 g),由哈尔滨医科大学附属第二医院实验动物中心提供。

1.1.2 试剂和仪器

硫氢化钠(NaHS)购自美国Sigma公司,余各试剂均为市售分析纯产品。HX-200型小动物呼吸机(中国成都泰盟科技有限公司),Powerlab/8sp生理记录仪(澳大利亚ADInstruments公司),及相关手术器械。

1.2 方法

1.2.1 实验动物分组与模型制备

将24只Wistar大鼠随机分为假手术组(Sham)、缺血-再灌注组(I/R)、硫化氢后适应组(H2S)。Sham组为仅穿线,不做结扎;I/R组为先缺血30 min,再灌120 min;H2S后适应组为缺血30 min后,在再灌注之前经股静脉注射NaHS(15μmol/kg)。Wistar大鼠腹腔注射10%水合氯醛(350 mg/kg)麻醉后取后仰位固定卧。无菌条件下钝性分离颈前组织,进行气管插管,呼吸机辅助呼吸。分离右侧颈总动脉,将PE50测量导管插入左心室,以出现特征性左心室压力波为成功标志。连接Powerlab/8sp生理记录仪,观察并测定心功能。沿胸骨左缘3、4肋间开胸,剪开心包膜以暴露心脏,轻压胸壁将心脏挤出,在室间沟处左心耳下方穿线,缝线结扎大鼠左冠状动脉前降支,缺血30 min后剪开结扎线,再灌注120 min。

1.2.2 再灌注室性心律失常

大鼠四肢连接心电图机,连续监测Ⅱ导联心电图。记录心率(HR,次/min)、室性期前收缩(PVC)的发生次数、室性心动过速(VF)和心室颤动(VT)的持续时间等指标。心律失常评分按照Lambeth会议标准(0分:无心律失常;1分:偶发性室性早搏(1 min内发生<3次的室性早搏);2分:频发性室性早搏(1 min内发生≥3次室性早搏);3分:偶发性室性心动过速(1 min内发生<3次的室性心动过速);4分:频发性室性心动过速(1min内发生≥3次的室性心动过速)或偶发性室颤(1min内发生<3次的室颤);5分:频发性室颤(1 min内发生≥3次的室颤)或死亡。

1.2.3 大鼠心功能测定

无菌条件下分离右颈总动脉,将PE50测量导管插入左心室,以出现特征性左心室压力波为成功标志。分别于缺血30 min、再灌注60 min和120 min记录心率(HR)、左室收缩末期压(LVESP)、左室舒张末期压(LVEDP)及左室内压上升/下降最大速率(±dp/dtmax,mm Hg/s)等血流动力学参数,并计算左室发展压(LVDP,LVDP=LVESP-LVEDP)。

1.2.4 心肌梗死面积

实验结束后立刻阻断左冠前降支血流,并经股静脉注入1%伊文氏蓝2 m L,充分染色后取出心脏。分离左心室,将用滤纸吸干后的心脏放在-20℃冰箱10 min后取出,从心尖部向心底部横向切成切片(1～2 mm),然后,将心肌置于37℃10%TTC中水浴20 min。氧化还原反应后存活心肌呈蓝色,危险区心肌呈红色,梗死心肌呈苍白色。用4%多聚甲醛固定后拍照,采用计算机图像分析软件(Image-Pro Plus,version 6.0)计算总面积以及梗死区面积。梗死面积用占总心室肌面积的百分比表示(%)。

1.2.5 统计学分析

实验数据采用均数±标准差表示,应用SPSS 13.0(美国SPSS公司)统计软件进行方差分析处理数据。P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 再灌注心律失常

实验前心电图基本正常的实验大鼠经结扎冠状动脉后,出现ST段抬高(≥0.15 Mv)。与假手术组相比,I/R组大鼠均出现再灌注心律失常(P<0.01),表现为频发性室性期前收缩和室性心动过速,甚至出现心室颤动。H2S后适应组性室性期前收缩和室性心动过速(P<0.05)较I/R组明显减少(3.01±2.48)vs.(18.50±5.91),P<0.01;(3.01±2.48)vs.(18.50±5.91),P<0.01。见图1。

2.2 H2S对大鼠心功能的影响

心肌缺血30 min时,与假手术组相比,I/R组大鼠心功能指标HR、LVDP、±dp/dtmax明显降低,LVEDP明显升高(P<0.01)。再灌注60 min时,I/R心功能进一步降低,H2S后适应组心功能也有一定程度的降低,较I/R组有明显的统计学意义:HR(348.28±68.09)vs(332.57±76.29),P<0.01,LVDP(86.46±8.34)vs(38.69±10.56),P<0.01,LVEDP(23.59±10.92)vs(34.48±4.80),P<0.05,+dp/dtmax(2 692.45±547.21)vs(1 654.47±626.59),P<0.01,-dp/dtmax(2 129.58±485.35)vs(1 290.79±191.24),P<0.01。再灌注120 min时,I/R组和H2S后适应组心功能较再灌注60 min时有一定的回升;其中在H2S后适组应更为明显,并且与I/R组有统计学差异:HR(436.27±97.13)vs(257.02±69.15),P<0.01,LVDP(79.82±19.38)vs(48.28±10.67),P<0.01,LVEDP(22.25±8.11)vs(30.27±11.08),P<0.05),+dp/dtmax(3 864.81±410.32)vs(2 021.41±501.86),P<0.01,-dp/dtmax(2 759.54±397.49)vs(1 504.89±264.47),P<0.01。见图2。

2.3 心肌梗死面积变化

对各组大鼠处死后的心肌梗死面积进行测量。H2S后适应组与I/R组相比梗死面积百分比显著降低[(20.25±3.16)%vs.(40.34±7.15)%,P<0.05]。见图3。

A:再灌注心律失常;B:Lambeth会议标准评分,1)与假手术组比较,P<0.05,2)与假手术组比较,P<0.01;3)与I/R组比较,P<0.05,4)与I/R组比较,P<0.01。

A:HR:心率;B:LVEDP:左室舒张末期压;C:LVDP:左室发展压;D:+dp/dtmax:左室内压上升最大速率;E:-dp/dtmax:左室内压下降最大速率,1)与假手术组比较,P<0.05,2)与假手术组比较,P<0.01;3)与I/R组比较,P<0.05,4)与I/R组比较,P<0.01。

A:与I/R组相比,H2S后适应组梗死面积百分比降低(P<0.05);B:各组相应的心肌组织。1)与假手术组比较,P<0.01;2)与I/R组比较,P<0.05

3 讨论

硫化氢(H2S)是继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)后发现的体内第三个气体信号分子。H2S在机体含硫氨基酸代谢通路中在胱胺醚-C-裂解酶(CSE)和胱硫醚-B-合酶(CBS)的作用下产生。CSE主要分布于心血管系统等外周器官。H2S可直接或与一氧化氮协同舒张血管、降低血压;通过影响丝裂素活化蛋白激酶途径抑制平滑肌细胞增殖[5,6]。ZUNNUNOV等[7]通过硫化氢浴疗能提高冠心病患者的运动耐量,减轻临床症状并减少硝酸酯类药物的用量。

心肌缺血可以导致心肌损伤,缺血后血流的恢复即再灌注也会导致心肌受损。再灌注损伤表现为心肌舒缩功能降低,出现再灌注性心律失常,其中以室性心律失常最为常见;同时心肌超微结构发生线粒体溶解、肌原纤维断裂和出现收缩带等[8]。本实验通过结扎冠状动脉建立大鼠心肌缺血-再灌注损伤模型。结果显示,I/R组大鼠都不同程度的出现了室性期前收缩、室性心动过速,甚至心室颤动等严重得再灌注室性心律失常。H2S后适应组大鼠与I/R组相比能降低再灌注室性心律失常的发生率与持续时间,使心律失常评分显著降低,表明H2S后适应在抗再灌注性心律失常上作用明显。H2S后适应拮抗心肌再灌注性心律失常发生的作用机制尚不十分清楚。有研究表明,心肌缺血以后,细胞内ATP合成减少使ATP依赖的离子通道丧失了排钠转钾能力。恢复再灌注后超负荷的水钠、钙离子大量进入细胞内,导致细胞内水肿、钙盐沉积肿、肌原纤维断裂、线粒体肿胀,钙离子超负荷可经一系列途径导致心细胞膜损伤而发生各种再灌注性心律失常。H2S能够通过激活线粒体ATP敏感性钾通道,促进钾内流,由此线粒体基质容积增加,激活电子传递链,促进线粒体呼吸,ATP合成增加,缓解了缺血及再灌注所致的心肌细胞膜损伤[9,10]。这可能是H2S后适应拮抗心肌再灌注性心律失常的机制。

实验中动态观察心肌缺血后及再灌注时左室血流动力学变化,I/R组HR、LVDP、±dp/dtmax在缺血期尤其再灌注期均显著低于假手术组,LVEDP则显著高于假手术组,说明缺血再灌注损伤使即心脏发展张力降低,静止张力升高,心肌收缩功能下降,导致心功能障碍。H2S后适应组各血流动力学指标较I/R模型组有显著改善(P<0.01)。H2S对缺血心肌具有正性肌力正性频率的作用。这两组心肌梗死范围显著低于I/R模型组(P<0.05),结果提示H2S可缩小梗死面积。组织缺血时,组织细胞内氧的供应减少或中断,细胞内依赖氧的代谢活动受到抑制,ATP的合成急剧下降;同时,无氧代谢产生的氧自由基及有毒酸性产物的大量堆积,可以导致维持跨膜离子梯度的能量缺乏和细胞内酶活性的改变以,当严重缺血时可使细胞内环境紊乱,甚至细胞死亡[11]。H2S可以通过增加内源性抗氧化酶系统活性、直接去除部分的自由基和降低脂质过氧化物的聚集,从而可以有效地保护心肌细胞及其收缩活性,改善心肌缺血及再灌注对于心肌细胞的损伤[11,12]。