抗凝血药范文

抗凝血药范文（精选8篇）

抗凝血药 第1篇

达比加群酯 (商品名为Pradaxa) 由德国勃林格殷格翰公司于2008年4月在德国和英国率先上市。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂, 是dabigatran的前体药物, 属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后, 在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点, 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白, 从而阻断了凝血网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白——凝血酶结合体上解离, 发挥可逆的抗凝作用。

达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收, 用药后1h起效, 2～3h即达血浆峰浓度, 如果与食物同服, 其血浆达峰时间后移。达比加群酯口服生物利用度较低, 仅6.5%, dabigatran血浆蛋白结合率为25%～30%。药物的平均终末清除半衰期为15h, 约80%以原形形式经肾脏排除, 其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外。肾功能不全 (肌酐清除率<50ml/min) 可延长其血浆清除时间, 并使血浆药物浓度升高。dabigatran的清除不依赖于肝脏细胞色素P450系统, 不影响从肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物的活性。dabigatran的抗凝强度与血浆浓度成正比, 同时服用阿司匹林或其他血小板抑制剂, 可增加其出血危险。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂, 具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。

抗凝血药 第2篇

2008年3月，欧盟委员会批准了Boehringer Ingelheim公司开发的一个直接凝血酶抑制剂达比加曲酯(dabigatranetexilate／Pradaxa)，用于预防全髋或全膝置换术后患者的静脉血栓栓塞事件。本文就该新药及其临床地位和市场前景作一简要介绍。

1客观需求

静脉血栓栓塞(VTE)是指血液凝结堵塞静脉这一现象，是现今人们继心脏病发作和中风后的第三大心血管相关死亡原因。经历全髋或全膝置换术的患者若不接受预防疗法，就会处在发展VTE的高风险中。许多临床研究已经证实，初级血栓预防疗法在降低此类人群的发病率和死亡率方面具有重要价值。

所以，目前经历整形术后的患者均须常规接受抗血栓治疗，后者常用药物包括华法林(warfarin)等维生素K拮抗剂和肝素类物质，均靶向血液凝集级联中的蛋白酶。不过，尽管术后VTE风险将持续一定时间，由于现有药物的局限，抗血栓治疗多会随患者出院而中止。肝素类物质需皮下注射给药；华法林虽为口服用药，但其治疗窗窄且活性受到饮食和遗传组成的影响，临床上需予以密切监测。正由于存在这些局限因素，VTE至今仍是整形术后患者再次入院的常见原因。

2开发背景

凝血酶属丝氨酸蛋白酶，是血凝级联中致使生成纤维蛋白这一血液凝块里主要蛋白组份的最后介质。凝血酶也是血小板的强力激活剂。因此，凝血酶是开发新型抗凝血药物的一个重要和主要靶的。

迄今已有数个肽结构类直接凝血酶抑制剂如地西卢定(desirudin／Iprivask)等获准用于预防血栓形成。因这些药物需肠胃外给药，故限制了临床应用。欧盟曾于2004年批准过一个可口服的直接凝血酶抑制剂，即AstraZeneca公司的西美加曲(ximelagatran／Exanta)，但由于该药存在严重的肝毒性，所以上市不久就在2006年2月被迫撤出了市场。尽管如此，对其它直接凝血酶抑制剂的开发仍在继续进行，达比加曲酯正是在此背景下开发成功并率先获得批准的一个口服直接凝血酶抑制剂。

达比加曲(dabigatran)属强力非肽结构类直接凝血酶抑制剂，而达比加曲酯则为其经口服后仍有活性的一个前体药物。动物试验显示，达比加曲酯口服后具有强力和持续的抗凝血效应。

3研究数据

两项共计包括5 500多例刚经历过选择性主要整形术(全髋和全膝置换术)患者的随机、双盲试验评价了达比加曲酯治疗的安全性和疗效，受试者分别接受达比加曲酯(术后1～4 h内服用1剂75 mg或110 mg，然后每日1次服用150 mg或220 mg)或低分子量肝素依诺肝素钠(enox-aparin sodium／Lovenox。手术当日及术后每日皮下注射给药40 mg)治疗。其中对行膝关节置换术人群(2 076例)，治疗期为6～10 d；对行髋关节置换术人群(3 494例)，治疗持续28～35 d。

两研究的主要终点均为由总VTE(包括肺栓塞和深度静脉血栓形成)事件和全原因死亡率组成的复合终点，结果显示达比加曲酯以220 mg／d和150 mg／d剂量给药时在主要终点上的抗凝血效应均不劣于依诺肝素钠(发生率对行髋关节置换术患者组依次为6.0％、8.6％和6.7％；对行膝关节置换术患者组依次分别为36.4％、40.5％和37.7％)。研究还发现，达比加曲酯两剂量组和依诺肝素钠组间的主要出血率没有显著差异。

基于上述数据，达比加曲酯获欧盟批准，用于初级预防刚行选择性全髋或全膝关节置换术成人患者的VTE事件。

4临床地位

对刚行选择性髋或膝关节置换术人群，目前可供选用的VTE预防疗法包括低分子量肝素、华法林或戊糖类药物等。临床指南建议，这类疗法至少应持续10 d，其中对行髋关节置换术患者推荐进行1个月的治疗。但因这些人群的术后住院期较短(平均仅3～4 d)，实际只有少数患者能够在院接受最少10 d的抗血栓治疗，大多数患者则需要在出院后继续用药以完成最适疗程。

临床研究显示，低分子量肝素和戊糖类药物能够减少血栓栓塞事件，但均需皮下注射给药，故使用不便(尤其是对早期出院患者)。华法林等维生素K拮抗剂因药动学不确定性及存在复杂的食－药和药－药相互作用，所以须在用药期间密切监测，这对医患双方均是一种负担。相比之下，若能开发出不需监测且无食－药和药－药相互作用，同时又可以固定剂量口服的抗凝血药物，就能提供优于临床现有疗法的实际益处。

因此，过去15年间抗凝血药物的研究与开发主要集中在寻找能直接抑制血凝级联中的两种关键蛋白酶凝血酶和X a因子的口服有效的非肽结构类小分子物质方面，而新近获准上市的达比加曲酯正是此研究结果。由于可每日1次口服且不需血凝监测，达比加曲酯的使用十分简便。更重要的是，试验已证实达比加曲酯在预防整形患者VTE事件上的疗效和安全性均类似于目前最常用的每日皮下注射给药的低分子量肝素，故具替代依诺肝素钠的可能。值得指出的还有，达比加曲酯治疗无西美加曲研究中所见的致肝酶水平升高和在完成预防疗法后血凝现象反弹的显著缺陷。

除达比加曲酯外，目前临床还在积极开发靶向其它特定血凝途径的多个化合物，大多为Xa因子抑制剂，其中列伐沙班(rivaroxaban／Xarelto)和阿匹沙班(apixaban)已处于临床开发的后期。从现有数据看，无论是通过X a因子抑制剂减少凝血酶产生或经由直接凝血酶抑制剂抑制凝血酶活性，两类药物间的疗效和安全性都相似。不过，由于此两治疗策略呈平行开展，所以今后一段时间进行直接临床比较试验的可能性不大。这两类药物未来的临床应用可能将主要取决于其具体的药理学和药动学表现。

达比加曲酯和其它口服抗凝血药物的应用范围不止限于预防刚行整形术人群的VTE事件，目前还在进行用于其它适应证，包括治疗心房纤维性颤动患者的VTE和预防其中风的临床试验，很可能可以证实这些新药优于现有药物，特别是维生素K拮抗剂。

5市场前景

抗血栓栓塞市场Lf临床需求较大的是尚无可以实际替代华法林等维生素K拮抗剂的新的口服抗凝血药物。维生素K拮抗剂类药物虽目前基本已通用名药化，但其2007年的全球总销售额仍超过7亿美元，而华法林问世50年间也一直用作临床一线药物。

不过，达比加曲酯的获准上市很可能会给目前的抗血栓栓塞药物市场带来一定的冲击。达比加曲酯作为一个新型口服且可一日1次给药的直接凝血酶抑制剂，能够满足许多临床对新口服抗凝血药物的需求，包括具可预知的抗血凝效应、不需血凝监测、有可接受的安全性和毒性表现、没有食一药相互作用和药一药相互作用小等重要特性。

达比加曲酯现获批用途为预防刚行选择性全髋或全膝关节置换术成人患者的VTE事件。这一适应证虽目前多采用需皮下注射给药的依诺肝素钠等低分子量肝素，但因达比加曲酯可以口服且其疗效和安全性已被证实类似于依诺肝素钠，故表明该药能以最快速度进入市场。但对口服抗凝血药物来说，其最有价值和潜力的市场还是用作长期疗法预防心房纤维性颤动人群中风这一适应证。若现正在进行的临床后期试验能够获得阳性结果，达比加曲酯有望在2010年正式获批用于此新适应证。

当然，达比加曲酯可能也会面临来自目前正处于开发中的其它口服抗血凝药物，尤其是Bayer和Johnson&John-son两公司的列伐沙班的激烈竞争。列伐沙班是现今最可能在不久后获准上市、成为第一个一日1次使用的口服Xa因子抑制剂类药物，已在行整形术患者中显示具有优于依诺肝素钠的疗效。

抗凝血药 第3篇

1 资料与方法

统计分析的资料来源于本院药库在2008年~2011年抗凝血药的出库记录。应用金额排序法, 统计本院2008年~2011年抗凝血药的销售金额, 并进行类别汇总、对单个药物进行金额排序, 得到各类药的金额分配比重和单个药品金额排序结果。根据《中华人民共和国药典临床用药须知》 (2010年版) [1]和《新编药物学》 (第17版) [2]分析抗凝血药使用情况。限定日剂量 (DDD) 是指用于主要治疗目的的成人的药物平均日剂量。本文各药的DDD以《新编药物学》 (第17版) 规定为准, 若未收载, 则以药品说明书规定为准。以药品总销售量除以相应的DDD值, 即可求得该药的用药频度 (DDDs) 。DDDs大, 则说明用药频度高, 用药强度大, 对该药的选择倾向性大。再以药品总销售金额除以DDDs, 又可得到日均费用 (DDC) , 即药品限定日费用 (DDC) =某药的零售金额/该药DDDs。药物总体的DDC代表着药物的总体价格水平, 表示患者应用该种药物平均的日费用, 其数值越大, 表示患者的经济负担越重。

2 结果与分析

在本院临床使用的抗凝血药共有15个品种, 分别为凝血酶抑制剂 (包括肝素、低分子肝素、华法林) 、血小板聚集抑制剂 (包括替罗非班、奥扎格雷、贝前列素、西洛他唑、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、肠溶阿司匹林) 、促纤维蛋白溶解剂 (包括阿替普酶、尿激酶、降纤酶、巴曲酶) 。作者将其临床应用情况统计后列表分析:表1为各年度各类抗凝血药销售金额及排序情况统计;表2为各年度各种抗凝血药销售金额及排序统计;表3为各年度各药的DDDs、DDC及排序情况统计。

由表1可见, 本院抗凝血药销售金额最多的是2011年, 比2008、2009、2010年分别增长104.38%、61.51%、27.67%, 而且以血小板聚集抑制剂增长最多, 凝血酶抑制剂次之。促纤维蛋白溶解剂增长幅度不大, 甚至轻微幅度下降。

由表2可以看出, 在本院抗凝血药销售金额增长幅度较大的是奥扎格雷、低分子肝素、氯吡格雷, 其销售金额合计占全部抗凝血药销售金额的72.16%, 表明这3种药在临床的应用频率最高。而销售金额降幅较大的则有噻氯匹定、双嘧达莫、贝前列素。其它品种包括西洛他唑、肝素、尿激酶、降纤酶, 其销售金额虽然略有上升, 但所占比例不大, 表明用量趋于稳定。

世界卫生组织药物统计方法合作中心规定的DDDs, 是指在一定时间内、一定地理区域中的人群消费药品的数量, 通常是年消耗量。DDDs是药品管理和统计分析的重要参考数据, 其大小即是药品应用频率的高低从而反应临床对该药的选择倾向性[2]。而DDC则是药物价格的体现。由表3可见, 在2008年~2011年这几年中低分子肝素、奥扎格雷、氯吡格雷、西洛他唑、阿替普酶、降纤酶的DDDs呈上升趋势, 肝素、尿激酶、巴曲酶、华法林的DDDs有不同程度的上下起伏, 其余品种均呈明显下降趋势。尿激酶的DDC下降趋势明显, 华法林、西洛他唑、噻氯匹定、巴曲酶的DDC也都有所下降, 其余品种则DDC上下波动或保持不变, 由此基本可反映出各药的价格水平变化。

3 讨论

从表2、表3可见, 肝素作为最早开发的抗凝血药, 具有疗效好、起效快、价格低廉等特点, 在临床上广泛用于预防和治疗静脉血栓, 显著降低了肺栓塞的死亡率和深部静脉血栓的发病。而且, 肝素是血液净化治疗必不可少的抗凝药物。在开展血液净化治疗时, 患者血液被引出体外, 必须经抗凝才能顺利通过透析器和导管[3]。本院于2008年开展终末期肾脏患者的血液透析治疗, 这使得临床肝素用量大幅度上升。低分子肝素是由普通肝素进一步酶解或化学降解解聚制备而成。与肝素相比较, 低分子肝素具有明显的药理学优势及临床优势, 是急性冠脉综合征治疗、血液净化中更为安全、更为有效的抗凝药[1,2]。低分子肝素的生物利用度高, 半衰期长, 而且抗凝效果可以预测。在安全性方面, 低分子肝素与血浆蛋白和内皮细胞的非特异性结合力较低, 并且对凝血酶及其他的凝血因子影响不大, 从而降低了严重出血、肝素引起的血小板减少症和骨质疏松发生的风险;加之低分子肝素对血小板聚集的影响减少, 因而对最初止血的影响也同时减少[1]。在临床上, 低分子肝素有逐步取代普通肝素的趋势。

在抗凝血药中, 早期研制的血小板聚集抑制剂噻氯匹定, 由于其明显的不良反应, 如消化道症状、胆汁淤滞性黄疸、过敏反应等, 特别是会引起严重的粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血, 限制了其使用, 现在基本上被氯吡格雷所取代。氯吡格雷口服吸收迅速, 血浆药物浓度达峰时间短 (约1 h后) , 血浆浓度低, 一般在用药2 h后低于定量限 (0.00025mg/L) 。并且对血象的抑制作用小, 适用于粒细胞缺乏症患者, 相对不良反应少、安全性高, 在临上床应用日益广泛。

奥扎格雷为血栓素合成酶抑制剂, 能抑制血栓素A2合成酶生成, 因而具有抗血小板聚集和扩张血管作用[1]。能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛, 改善脑血栓急性期的运动障碍, 改善脑缺血急性期的循环障碍。奥扎格雷临床用于蛛网膜下腔出血手术后血管痉挛及其并发脑缺血症状的改善, 近年来在本院的应用也逐渐增多。

尿激酶、巴曲酶、降纤酶、阿替普酶等为直接凝血酶抑制剂, 即对凝血酶的直接抑制和 (或) 灭活作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ、肝素辅因子Ⅱ、蛋白C和组织因子途径抑制物。这比肝素更具潜在优势, 它们能抑制与纤维蛋白结合的凝血酶, 从而产生可控制的抗凝反应[1]。其中, 尿激酶、巴曲酶无抗原性, 不会引起过敏反应, 在我国是应用最为广泛的溶栓剂。降纤酶虽然费用较低, 但是由于容易引起全身纤溶而增加出血危险, 因此临床应用逐渐减少。阿替普酶是第2代溶栓酶, 性能跟天然组织型纤溶酶原激活物 (t-PA) 相同, 即能激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原, 使其转化成血纤维蛋白酶, 继而溶解血纤维蛋白, 使血栓得以溶解。同时, 它在血栓中促纤溶酶原转化为纤溶酶的作用, 比激活循环血液中纤溶酶原的作用大得多[1]。因此, 阿替普酶能在溶解血栓的同时, 减少出血并发症, 这是其比链激酶好的优点之一。阿替普酶是现今公认的最有效的溶栓药, 对纤维蛋白特异性高, 因而全身纤溶反应低。但是因为其价格昂贵, 使得在临床的应用受到一定限制, 但近年来应用量逐年增加, 本院的应用数据也反应了此点。

随着工业化、城镇化、老龄化进程加速, 我国慢性病发患者数呈现快速上升趋势, 目前已经确诊的慢性病患者超过了2.6亿人[4]。慢性病是一组与生活方式和环境因素相关的病因复杂、病程长、危害严重、医疗费用高、多脏器损伤的疾病。在国内的慢性病, 主要指常见的四类疾病:心脑血管疾病、糖尿病、癌症以及慢性呼吸道疾病等。其中, 心脑血管疾病发病率最高。而与之相关的血栓栓塞性疾病业已成为现代社会主要的致死性疾病之一, 因此抗凝血药的应用更显得举足轻重。加之, 由于高血压肾病或糖尿病肾病所导致的终末期肾病患者人数不断上升, 在其进行血液净化肾脏替代治疗时, 必须使用抗凝血药, 使抗凝血药的临床用量相应增加。

总之, 在临床上应有效用药的同时, 必须提倡合理用药, 以减轻患者的负担。

参考文献

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典:一部.第1版.北京:中国医药科技出版社, 2010.

[2]陈新谦, 金有豫, 汤光.新编药物学.第l7版.北京:人民卫生出版社, 2011:533.

[3]王质刚.血液净化学.第2版.北京:科学技术出版社, 2003, 9 (2) :140.

液质联用法测定抗结核药物血药浓度 第4篇

1 材料和方法

1.1 材料和仪器

异烟肼 (H) 、利福平 (R) 、吡嗪酰胺 (Z) 、乙胺丁醇 (E) 标准品 (中国药品生物制品检定所提供) 。乙腈、甲醇 (J.T.Baker, 美国) 为色谱纯, 娃哈哈纯净水。AB3200LC-MS/MS液相色谱质谱联用仪 (三重四极杆质谱仪, 美国应用生物系统公司岛津20A液相系统, 日本Analyst1.4.1 software分析软件) , 高速冷冻离心机 (MIRKO200型, Hettich, 德国) , XS205型电子天平 (瑞士梅特勒—托利多公司) 。

1.2 检测方法

1.2.1 血浆样品处理:

取空白血浆, 加入5ml乙腈, 涡旋混合后、12000r/min离心10min (离心半径85mm) , 取上层血浆混合液, 用流动相定容至50ml量瓶中, 供仪器测定。

1.2.2 检测条件:

(1) 色谱条件:色谱柱:Waters Xterra C183.5μm 2.1×150mm;流动相:0.01mol/L乙酸铵:乙腈:甲醇 (35∶10∶55) , 流速:0.2ml/min, 柱温:室温;进样量为10μl。 (2) 质谱条件:检测方式:电喷雾离子源 (ESI) , 扫描方式:多反应离子监测 (MRM) 扫描。离子喷雾电压5500V, 源内喷雾氮气压力50psi, 源内干燥气压力50psi喷雾器氮气, 气帘气压力15psi。各物质定性离子对、定量离子对及质谱条件见表1。

1.2.3 标准溶液的制备:

精密称取HRZE标准品适量, 加流动相溶解并制成每1毫升含HRZE分别为40、200、200、8ng的标准溶液, 临用前用流动相稀释至所需浓度。

2 结果

2.1 方法的专属性

取空白血浆2ml, 按血浆样品处理项下操作, 另取空白血浆2ml, 加入一定浓度的HRZE标准溶液100μl, 按血浆样品处理项下操作, 2组血浆分别进样10μl, 考察空白血浆和含药血浆的色谱图, 见图1、2。结果表明, 在上述条件下, 空白血浆中的内源性物质及其他杂质不干扰主峰的分离和测定。

注DP:减簇电压, Declustering Potentia;CE:碰撞能量Collision Energy

2.2 标准曲线

精密量取标准溶液1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 50μl依次注入液相色谱仪, 照上述条件测定, 以药物浓度 (X) 为横坐标, 峰面积 (Y) 为纵坐标, 进行加权回归, 并计算相关系数r2, 以0.995临界值, r2值越接近1, 说明相关系数越好, 结果见表2。HRZE浓度分别在4.004~200.2ng/ml、20.06~1003ng/ml、20.12~1006ng/ml和0.8012~40.06ng/ml范围内线性关系良好。

2.3 精密度试验

精密称取R标准品适量, 加流动相溶解, 制成200ng/ml的溶液, 取10μl注入液质联用仪, 重复进样6次, 按上述色谱条件测定, 记录其峰面积, 并计算相对标准偏差, RSD=0.68%。

2.4 回收率试验

精密称取一定量空白血浆9份, 分成3组。第1组加入1μg/ml RZ混合液1ml, 1μg/ml H液200μl, 1μg/ml E液40μl;第2组加1μg/ml RZ混合液10ml, 1μg/ml H液2ml, 1μg/ml E液400μl;第3组加25μg/ml RZ混合液1ml, 1μg/ml H液5ml, 1μg/ml E液1ml, 按血浆样品处理项下操作, HRZE4种药物的回收率分别为:97.2%、106.9%、100.5%、98.6%。

2.5 稳定性试验

精密取R标准品适量, 加流动相溶解, 制成每200ng/ml的溶液, 室温放置0、1、2、4、8、10、12h后分别检测, 并比较其检测结果, RSD为0.64%。

3 讨论

目前, 国内外结核治疗中主要对HRZE及链霉素等药物开展治疗药物监测。Chenevier等[5]采用柱前衍生化高效液相色谱法测定乙胺丁醇的血浆浓度。反相高效液相色谱法测定血浆及尿液中异烟肼的方法适用于临床药物浓度监测和药动学等相关研究[6]。Allanso等[7]通过高效液相色谱和紫外法检测人血浆和出血斑中的利福平浓度, 建立了一种治疗药物监测的有效方法。早期有采用高压液相色谱法测定利福平及其代谢产物的浓度[8], 有采用柱前衍生法[9]及液质联用法测定乙胺丁醇的药物浓度, 但都不能实现同时测定4种药物。

4种抗结核药物极性较强, 在高效液相色谱仪上难以分离, 敏感度较差, 而液质联用仪因其独特的分析原理, 并不严格要求4种化合物完全分离, 且专属性强, 敏感度高 (检测下限0.2ng/ml~2ng/ml) , 是高效液相色谱法难以比拟的。本研究采用乙腈沉淀血浆蛋白, 离心后取上清液, 用流动相稀释后直接进样, 简化了前处理步骤。而在流动相中加入乙酸铵时, 得到的色谱图峰形好, 保留时间短, 具有快速的特点。方法用于治疗药物监测, 能够满足抗结核药物生物利用度和药代动力学研究的要求, 制定个体化给药方案, 为临床合理用药提供参考。

摘要：目的 建立利用高效液相色谱质谱联用技术 (HPLC-MS/MS) 同时测定血浆中异烟肼 (H) 、利福平 (R) 、吡嗪酰胺 (Z) 、乙胺丁醇 (E) 4种药物浓度的方法。方法 采用Waters Xterra C18色谱柱 (3.5μm 2.1×150mm) ;以0.01mol/L的乙酸铵:乙腈:甲醇 (35∶10∶55) 为流动相;流速0.2ml/min;柱温:室温;进样量为10μl。使用电喷雾离子源 (ESI) , 多反应离子监测 (MRM) 。结果 HRZE的线性范围分别为4.004200.2ng/ml、20.061003ng/ml、20.121006ng/ml、0.801240.06ng/ml, 检测限分别为1ng/ml、2ng/ml、2ng/ml、0.2ng/ml, RSD分别为1.74%、1.68%、1.46%、1.32%。结论 该方法同时测定血浆中HRZE的血药浓度线性关系良好, 结果稳定可靠。

关键词：抗结核药物,液质联用,血药浓度

参考文献

[1] Um SW, Lee SW, Kwon SY, et al.Low serum concentrations of anti-tuberculosis drugs and determinants of their serum levels[J].Int J Tuberc Lung Dis, 2007, 11 (9) :972-978.

[2] 刘翔东, 梁琼麟, 罗国安, 等.液质联用技术在医药领域中的应用[J].药物分析杂志, 2005, 25 (1) :110-116.

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[5] Chenevier P, Massias L, Gueylard D, et al.Determination of ethambutol in plasma by high-performance liquid chromatography after pre-column derivatization[J].J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 1998, 708 (1) :310-315.

[6] 金鸣, 黄河, 陈新山.反相高效液相色谱法测定血浆及尿液中的异烟肼[J].色谱, 2002, 20 (5) :442-445.

[7] Allanson AL, Cotton MM, Tettey JN, et al.Determination of rifampicin in human plasma and blood spots by high performance liquid chromatography with UV detection:A potential method for therapeutic drug monitoring[J].J Pharm Biomed Anal, 2007, 44 (4) :963-969.

[8] Kelvin CHAN.A simultaneous determination of rifampin and 25-desacetylrifampin in cerebrospinal fluid and plasma of rabbit by liquid chromatography[J].Acta Pharmacologica Sinica, 1987, 8 (6) :555.

抗凝血药 第5篇

1资料与方法

采用荧光偏振免疫法 (FPIA) 对我院2003-2009年住院和门诊癫痫患者605例治疗药物监测 (TDM) 情况进行分析。

2结果

2.1 血药浓度监测结果

除受2009年金融危机影响外, AEDs的血药浓度监测例数呈逐年上升趋势。各年度抗癫痫药监测例数统计见表1。

(例)

2.2 3种AEDs不同血药浓度范围例数分布

丙戊酸钠血药浓度在50～100μg/ml内的监测例/次最多占54.43% (178/327) , 卡马西平血药浓度在4～12μg/ml内的监测例/次最多占75.63% (149/197) , 苯妥英钠血药浓度<10μg/ml的监测例/次最多占50.62% (41/81) 。3种不同血药浓度范围例数分布见表2～4。

3讨论

由监测结果可见, 血药浓度出现偏离有效浓度范围[4]的丙戊酸钠 (50～100μg/ml) 占45.57%、卡马西平 (4～12μg/ml) 占24.37%、苯妥英钠 (10～12μg/ml) 占66.67%。这主要是由于AEDs在体内代谢的个体差异较大所致。AEDs的代谢是通过肝脏的P450酶完成的, P450酶是具有多态性的酶系, 其酶的活性是由基因表型所决定[5]。基因突变可引起酶的活性和数量的突变, 从而引起代谢的显著异常。本文3种AEDs中苯妥英钠出现偏离有效浓度的比例高于其他2种AEDs, 由于苯妥英钠口服易吸收慢而不规则, 且其代谢为零级药代动力学, 小剂量也会造成血药浓度不成比例的升高, 而出现不良反应, 所以医师在使用苯妥英钠的用量时会更加谨慎。

目前, 应用AEDs治疗是控制癫痫发作的主要手段之一。但机体代谢的个体差异及遗传因素等影响其血药浓度, 在临床应用中一定要注意对其血药浓度的监测, 根据血药浓度实施个体化给药方案, 确实做到AEDs的合理应用。

参考文献

[1]陈灏珠.实用内科学[M].12版.北京:人民卫生出版社, 2005:2705.

[2]杨莉, 赵志刚, 李东梅, 等.我院2001～2006年抗癫痫药血药浓度监测数据分析[J].中国药房, 2008, 19 (23) :1798-1800.

[3]齐晓涟, 王育琴.733例/次应用抗癫痫药患者血药浓度监测结果分析[J].中国药房, 2004, 15 (2) :101-103.

[4]陈新谦, 金有豫, 汤光.新编药物学[M].16版.北京:人民卫生出版社, 2007:219, 220, 223.

抗凝血药 第6篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

107例冠心病患者, 男63例、女44例, 年龄39～67岁;其中稳定型心绞痛 (SA) 33例, 不稳定型心绞痛 (UA) 38例, 急性心肌梗死 (AMI) 36例, 以上病例均排除重度高血压 (收缩压≥180mm Hg和舒张压≥110mm Hg) 及重度高脂血症 (TC>7.0mmol/L或TG>4.0mmol/L) , 无严重肝、肾疾病、糖尿病、脑血管及血液病病史。正常对照为35例同期健康体检者, 男20例、女15例, 年龄37～65岁, 心电图、血脂、血糖均正常。各组间年龄、性别差异均无统计学意义 (P>0.05) 。

1.2 实验方法

采用德国BE-COMPACT血凝仪和原装试剂进行血浆AT-Ⅲ活性测定, 具体步骤按本室操作规程进行。

1.3 统计学处理

采用SPSS12.0统计学软件进行q检验。

2 结果

稳定型心绞痛 (SA) 组、不稳定型心绞痛 (UA) 组和急性心肌梗死 (AMI) 组的AT-Ⅲ活性分别为 (67.7±9.6) 、 (54.4±9.1) 和 (44.3±6.2) , 正常对照组为 (76.1±10.7) 。经统计学处理, SA组、UA组和AMI组的AT-Ⅲ活性均低于正常对照组 (P<0.05) 。UA组和AMI组的AT活性均低于SA组 (P<0.05) 。

3 讨论

AT-Ⅲ作为体内重要的抗凝物质, 发挥多方面调节凝血蛋白酶的活性, 包括凝血、补体途径、基质重塑、细胞分化和炎症。AT-Ⅲ主要抑制凝血酶, 灭活70%～80%凝血酶, 同时也抑制其他活化凝血因子、纤溶酶、胰蛋白酶和激肽释放酶的活性, 在体内起着重要的抗凝调节作用。冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称[2], 是临床常见病。该病血栓形成的机制包括血管内皮受损, 血液成份以及血液流变的异常。凝血-抗凝及纤溶-抗纤溶系统的失衡可以直接引起血栓, 凝血酶在冠心病形成中的作用, 是催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白的催化剂。AT-Ⅲ有促进凝血作用, 同时还有致内皮细胞的损伤作用。故其积极参与冠心病的形成。而血管壁则发挥抗凝作用, 阻止纤维蛋白沉积。血液中的硫酸乙酰肝素与AT-Ⅲ结合, 加速AT-Ⅲ对凝血酶等凝血因子的灭活;而血栓调节蛋白与凝血酶结合后, 使凝血酶的促凝活性降低, 并使凝血酶激活蛋白C的速率大大提高, 从而下调凝血酶的生成[3]。笔者对33例稳定型心绞痛 (SA) 、38例不稳定型心绞痛 (UA) 、36例急性心肌梗死 (AMI) 和35例正常对照者的血浆AT-Ⅲ活性进行了测定分析。结果表明, SA组、UA组和AMI组的AT-Ⅲ活性分别为 (67.7±9.6) 、 (54.4±9.1) 和 (44.3±6.2) , 正常对照组为 (76.1±10.7) 。经统计学处理, SA组、UA组和AMI组的AT-Ⅲ活性均低于正常对照组 (P<0.05) 。UA组和AMI组的AT活性均低于SA组 (P<0.05) 。说明AMI、UA患者体内产生大量凝血酶, 与AT的活性部分结合, 致使AT消耗和降低;而SA患者凝血激活程度相对较低。提示测定AT活性水平有助于鉴别SA与UA, 并可用于预测UA患者发生AMI。

综上所述, AT活性降低与冠心病高凝状态或血栓形成密切相关, AT活性的严重下降对于预示冠状动脉急性事件的发生具有一定意义。

摘要：目的 探讨抗凝血酶 (AT) 与冠心病高凝状态和血栓形成的关系。方法 对33例稳定型心绞痛 (SA) 、38例不稳定型心绞痛 (UA) 、36例急性心肌梗死 (AMI) 和35例正常对照者的血浆AT-Ⅲ活性进行测定分析。结果 SA组、UA组和AMI组的AT-Ⅲ活性分别为 (67.7±9.6) 、 (54.4±9.1) 和 (44.3±6.2) , 正常对照组为 (76.1±10.7) 。经统计学处理, SA组、UA组和AMI组的AT-Ⅲ活性均低于正常对照组 (P<0.05) 。UA组和AMI组的AT活性均低于SA组 (P<0.05) 。结论 AT活性降低与冠心病高凝状态或血栓形成密切相关, 测定AT活性水平有助于鉴别SA与UA, AT活性的严重下降对于预示冠状动脉急性事件的发生具有一定意义。

关键词：冠心病,抗凝血酶,血栓

参考文献

[1]王贞, 刘艳, 袁宏.抗凝血酶的临床应用进展.实用医学杂志, 2009, 25 (17) :2967-2968.

[2]周军荣, 刘宏斌.冠心病患者冠状动脉狭窄程度与心肌缺血总负荷相关性分析.中国误诊学杂志, 2009, 9 (15) :3529-3531.

抗凝血药 第7篇

1 材料与方法

1.1 实验材料

出生24 h SD大鼠, 雌雄不分, 山东中医药大学实验中心提供;凝血酶 (1 000 U/瓶, Sigma生产) ;杜拜克最底必须培养基 (DMEM, 13.5 g/包, Gibco生产) ;胎牛血清 (FBS) 、小牛血清 (CS, 杭州四季青生物制品公司生产, 用前灭活) ;多聚赖氨酸 (Sigma生产) ;生地注射液 (上海曙光医院药剂科制备) ;TUNEL试剂盒 (Onco-gene生产) ;流式细胞仪 (FACSCalibur, Becton Dickinson生产) ;图像分析系统 (QSOOiW, LEICA生产) 。

1.2 实验方法

星形胶质细胞的培养、纯化及鉴定参照文献方法[4]。将新生SD大鼠两侧颈动脉切断放血后投入75% 酒精中溺毙, 无菌条件下取出整个大脑皮层。解剖显微镜下剥离脑膜、除去海马, 置入盛有D-Hanks液的离心管中。用直径0.5 mm的吸管反复多次吹打, 直至将整个大脑皮质完全吹打成单细胞混悬液。1 000 r/min离心5 min～10 min , 弃上清液。用80%DMEM培养液悬浮细胞, 计数后接种于事先涂有0.05 g/L多聚赖氨酸的培养瓶中。3 d后换培养液, 以后每隔2日换细胞培养液1次。待细胞铺满瓶底, 用0.25%的胰酶消化, 传代。3代后用抗胶质原纤维酸性蛋白 (GFAP) 抗体标记, DAB染色证实, 得到纯度在95% 左右的星形胶质细胞。 分组及处理。将经纯化的星形胶质细胞消化, 离心, 悬浮, 计数后用于实验。其中丫啶橙染色时细胞接种于培养皿中的盖玻片上, 每张盖玻片接种细胞1×104个;亚二倍体细胞测定时, 细胞接种于培养皿中, 每个培养皿接种细胞约1×106个;TUNEL法检测时, 细胞接种于培养皿中, 每个培养皿接种细胞约1×106个。培养 48 h后分组, 正常对照组:用含90%的DMEM培养液继续培养;凝血酶组:用100 U/mL凝血酶+90%DMEM的培养液培养;生地注射液组:用含4%的生地注射液+100 U/mL凝血酶+90%DMEM培养液培养。丫啶橙染色:24 h后吸弃培液, 每只培养皿加入5 μg/mLAO 1 mL, 10 min 后在荧光显微镜下观察并拍摄照片。

亚二倍体细胞比例测定。经过处理的各组细胞, 移去培养液, 消化细胞后加血清终止反应, 反复冲洗、离心后弃上清, 加PI 1 mL染色, 用孔径60 μm的尼龙网过滤后, 存放在4 ℃冰箱内, 20 min后上机检测G/G期之前的亚二倍体峰, 计算凋亡百分率。脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法 (TUNEL) :制备单细胞悬液。将细胞均匀贴于涂有多聚赖氨酸的载玻片上, 然后按照TUNEL试剂盒说明书操作。每组选取3张玻片, 每片任取3个视野拍摄照片, 采用LEICA Q500IW图像分析系统分析阳性细胞所占面积比。并观察拍照, 每组选择9个视野, 进行统计, 比较各组间差异。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0软件分析。数据以均数±标准差$(\overline{x}\pm s)$表示, 采用单因素方差分析。

2 结 果

2.1 丫啶橙染色

在荧光显微镜下观察到, 经丫啶橙染色后, 正常细胞为黄色或黄绿色均匀荧光, 凋亡细胞内可见致密浓染的黄绿色荧光, 甚至为黄绿色碎片。正常对照组中凋亡细胞数很少, 凝血酶损伤组具有凋亡特征的细胞数较多, 生地注射液组和凝血酶组相比凋亡细胞数有明显减少。

2.2 亚二倍体细胞测定

和正常对照组相比, 凝血酶组细胞凋亡率显著升高 (P<0.05) , 生地注射液组较凝血酶组细胞凋亡率显著降低 (P<0.05) 。详见表1。

与正常对照组比较, 1) P<0.05;与凝血酶组相比, 2) P<0.05

2.3 TUNEL

凝血酶组TUNEL染色阳性的细胞数较正常对照组显著升高 (P<0.05) ;生地注射液组TUNEL染色阳性的细胞数较凝血酶组显著降低 (P<0.05) 。详见表2。

与凝血酶组相比, 1) P<0.05

3 讨 论

《素问·阴阳应象大论》说:年四十而阴气自半也, 起居衰矣。即:不知养身之人, 年到四十, 肾中阴精已经衰减一半了, 人也就开始衰老。《东垣十书·溯洄集·中风辨》云:“中风者, 非外来风邪, 乃本气自病也, 凡人年逾四旬, 气衰之际, 或因忧喜愤怒伤其气者多有此疾”。《临证指南医案·中风》篇也指出:“精血衰耗, 水不涵木……肝阳偏亢, 内风时起”。说明历代中医名家对卒中的发病机制认识趋于一致, 即阴虚为本, 阳亢为标, 其他因素为诱发因素。当今人的生活节奏加快, 生活压力增大, 忧思过度, 暗耗心血。中医又认为:久病者, 必耗伤气阴。因此长年高血压病、糖尿病、高血脂患者, 更加重气阴亏耗。因此, 上海市名老中医王左教授认为, 脑出血的基本病因在于阴虚为本, 阴不制阳, 肝阳化火灼伤脉络而出血。中药生地具有养阴生津、凉血止血的功效。既养阴, 又止血, 既治标, 又治本, 尤适用于脑出血的治疗。传统煎剂既费时, 又不可控制质量, 保证疗效, 不适应于脑卒中的救治。因此研制成生地注射液, 进行了一系列的研究观察, 取得了初步成效[5,6,7,8]。

抗凝血药 第8篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2009年5月~2010年12月我院收治的56例ACS患者(ACS组,包括不稳定性心绞痛29例、急性心肌梗死27例),将56例健康体检者设为对照组。ACS组(56例):男32例,女24例;年龄34~75岁,平均年龄为(56.3±8.5)岁;对照组(56例):男35例,女21例;年龄32~74岁,平均年龄为(55.1±9.2)岁。两组在性别、年龄等方面无统计学差异,具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

检测两组抗凝指标(AT:A、PC:A、TPS:A)、凝血指标(PT、APTT、FIB)及纤溶指标(D-D、Fg、LPa)。AT:A及PC:A测定采用发色底物法,根据标准曲线计算出AT:A及PC:A的含量;采用酶联免疫法检测TPS:A;PT、APTT、FIB采用凝固法,遵循散射光比浊法,百分比终点测试法原理;D-D测定采用胶乳增强型免疫比浊法,通过含有标本与胶乳试剂反应的试管时测得反应的浊度OD值,结合反应的曲线,对照标准曲线可计算出标本中D-dimer的浓度;Fg及Lpa采用酶联免疫法进行测定。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS统计软件对数据进行分析。两组间比较采用配对资料的t检验;率的比较采用χ2检验。设P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组AT:A、PC:A、TPS:A、PT、APIT值均显著低于对照组(见表1,2),其差异有统计学意义(P<0.05);观察组FIB、D-D、Fg及LPa值显著高于对照组(见表2,3),其差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

ACS包括不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和心源性猝死,是国际公认的急性心血管疾病,病死率高。其发生机制主要为斑块破裂[6]伴血栓形成和(或)血管痉挛,引起冠状动脉急性闭塞或狭窄程度的急剧加重。即冠状动脉斑块的易损性或不稳定性,是临床发生ACS的病理基础,正确认识易损斑块(指冠脉局部的情况,如斑块的颜色、钙化情况、纤维帽的厚度、脂质核的大小等),及时识别或检出易损斑块并给予积极有效的干预,对于临床有效预防ACS具有十分重要的意义。而目前认为,凝血和抗凝平衡一过性失衡[7],在斑块-血液相互作用是造成ACS很有可能的重要因子,故应从寻找“易损斑块”转向发现“危险病人”。危险病人是从病人的整体情况考虑,抗凝及凝血机制紊乱是危险病人的特征之一[8],常检测的代表性的指标有AT:A、PT、APIT、FIB、D-D等,随着以上指标的异常病人未来发生心血管事件的危险随之增高。

注:与对照组相比,*P<0.05

注:与对照组相比,*P<0.05

注:与对照组相比,*P<0.05。

抗凝血酶(AT)是血浆生理性抑制物中最重要的一种抗凝物质,对凝血酶的灭活70%~80%由它完成,AT缺乏是发生静脉血栓的常见原因之一。AT:A检测,为临床血栓形成的风险评估和抗凝溶栓治疗监测提供科学依据。血栓前状态和血栓性疾病时,血液抗凝作用减弱,AT:A表现病理性降低。PT、APTT及FIB均为凝血相关指标[9],其中PT及APTT的延长以及FIB的增高均代表血液高凝状态,极易导致血栓形成,而D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后,再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物,是一个特异性的纤溶过程标记物,故D-D含量降低也可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志[10~12]。