胰岛素类似物研究

胰岛素类似物研究（精选10篇）

胰岛素类似物研究 第1篇

1 胰岛素的种类

1.1 速效胰岛素

速效胰岛素的显著特征就是给药后分解迅速、吸收快、见效快, 一般在餐前10 min之内肌注给药, 餐后较快达到峰值, 而且其药效持续时间较短, 在下一餐前不容易出现低血糖。速效胰岛素的药代动力学特征相对更能满足人体生理胰岛素需求以及血糖变化谱, 较适用于餐后高血糖情况严重者。目前, 速效胰岛素常见的种类有门冬胰岛素、赖脯胰岛素以及赖谷胰岛素三种。

1.2 短效胰岛素

短效胰岛素是生物合成的人胰岛素, 见效时间较速效胰岛素稍慢, 药效持续时间也稍长, 常用于餐后血糖一般高的糖尿病患者。短效胰岛素通常要求在就餐前的30 min之内皮下注射给药, 用餐后药效起效速度相对与血糖高峰较一致, 避免了餐后高血糖及下一餐餐前低血糖情况。注射较大剂量短效胰岛素时, 药物储存于皮下, 目前对于储存在皮下的胰岛素疗效和持续时间尚未有统一论断。

1.3 中效、长效胰岛素

胰岛素主要由低精蛋白生物合成, 起效较短效胰岛素慢, 且持续时间也较长, 峰值不明显, 通常作为补充性的胰岛素应用于糖尿病血糖的控制中, 作为正常胰岛素分泌的补充, 对餐后高血糖的疗效不明显[3]。中效胰岛素一般在早上或者晚上睡觉前进行皮下注射给药, 但是如果是在睡前给药, 需要预防晚间出现低血糖。长效胰岛素的种类有甘精胰岛素、精蛋白锌胰岛素、地特胰岛素, 在药物起效方面, 相比中效胰岛素而言, 其分解及吸收需要的时间更长, 可以在较长一段时间内持续起效, 一般能够在24 h内发生作用, 没有峰值。长效胰岛素给药后对人体的作用最接近正常基础人胰岛素的分泌需求, 作用平稳, 是长期外源性胰岛素的最佳选择。中、长效胰岛素七中含有恰当比例的短效胰岛素、鱼精蛋白与锌离子, 对抑制空腹血糖及餐前2 h血糖的效果较好。

1.4 预混胰岛素

由速效或者短效胰岛素配合一定比例的中效胰岛素制成的预混制剂就是预混胰岛素。皮下注射前, 需要先摇匀。预混胰岛素中的速效 (短效) 胰岛素可在餐后迅速起效, 且中效胰岛素可以有效补充人体基础性胰岛素, 控制空腹血糖[4]。同时起到速效 (短效) 胰岛素和中效胰岛素的作用, 大大降低了低血糖情况, 适用人群较广泛, 较受患者欢迎。

2 胰岛素的给药方式

注射给药是最早应用并最长应用的给药方式, 其中以皮下注射为最经典的方式[2]。临床为了进一步提高患者用药的疗效及依从性, 对胰岛素的给药途径进行深入研究, 现阶段, 口服给药、吸入给药、腹腔给药、黏膜给药、超声给药、直肠给药等是最新研究中提到的给药方式, 均具备一定疗效。

2.1 注射给药

皮下注射、静脉输注以及胰岛素泵给药是注射给药的三种常用方式。通常速效、短效、中效胰岛素给药大多采用皮下注射方式。所注射的部位与局部的血流状况是影响皮下注射给药的重要因素, 其中以腹壁的注射吸收最迅速, 臀部较慢。同时注射液的浓度、运动也会影响皮下注射的吸收。浓度高者吸收慢, 而进行适量的运动能促进吸收。静脉滴注的方式更常用于急重型糖尿病者, 或者同时并发酮症酸中毒者, 此外, 合并严重外伤或者出现感染者、围术期无法进食者, 一般给予小剂量的速效胰岛素静脉滴注[3]。胰岛素泵给药更多是用于糖尿病的强化治疗中。鉴于胰岛素泵给药可模拟生理胰岛素的分泌过程, 而且胰岛素的输入量能够随时根据患者的血糖变化值进行调整, 且输注过程中输注的部位准确, 血糖控制效果更为平稳。给药的泵有置入泵和体外泵, 一般常外出者选择置入泵更为方便。总的而言, 胰岛素泵给药方式较灵活, 操作方便, 适用人群广泛。

2.2 非注射给药

吸入给药主要指利用专门的器械雾化胰岛素, 再通过吸入达到肺部, 该方式主要优势表现在:肺泡的毛细血管其血液循环较好, 上皮细胞具有较高通透性, 且出现肝脏首过效应可能性低, 胰岛素吸入肺部能够迅速进入血循环, 并迅速起效。赵维纲等研究指出[5], 胰岛素雾化吸入给药, 血药浓度到达峰值的时间较皮下注射给药快, 起效也就更快。吸入给药安全有效, 操作也便捷, 目前, 被越来越多患者接受。经口给药是临床治疗中相当常用的方式, 方便、副作用率低, 患者使用的依从性为最高。胰岛素经口给药后, 药物在肠道中易被胃酸及各种酶分解, 可能降低疗效[6]。胰岛素较大的分子质量无法很好地穿透胃肠道的上皮细胞, 吸收较差。当前, 口服胰岛素药物的制备中大量采用了复乳、脂质体以及微球技术, 使得胰岛素口服效果的稳定有所提升。腹腔给药方式是比较新颖的胰岛素给药方式, 主要通过皮下腹膜入口装置给药。一些关于动物实验的研究表明, 腹腔给药药物是经由肝门静脉入肝, 使得肝脏胰岛素浓度比外周循环的浓度高, 这相对更符合人体胰岛素分泌过程。

3 胰岛素的合理用药

对于1型及2型需要长期服用降糖药而效果差的糖尿病患者以及合并有其他代谢性疾病、全身脏器疾病等患者, 都适宜采用胰岛素治疗[7]。治疗方案为:餐前服用速效胰岛素, 加强监测;每日在基础治疗上增加服用长效胰岛素, 要严格遵循控糖饮食方案;需要服用预混胰岛素的患者, 主餐前皮下注射给药, 1~2次/天;综合疗法, 即是结合餐时速效胰岛素及日常长效胰岛素的使用, 该方案最符合人体基础胰岛素的分泌模式, 控制血糖的效果稳定, 饮食更灵活, 但是存在多次注射、易出现低血糖的情况。

4 不良反应

临床研究提示, 胰岛素治疗糖尿病最主要的不良反应有增加体质量、低血糖两种, 用药过敏或注射部位出现脂肪萎缩情况极少[8,9,10]。出现低血糖的原因有, 剂量太大、配制混合胰岛素比例不当、使用预混制剂前没有充分摇匀、用药后未进食、增加了运动量或者同时应用其他制剂等。一般大部分的不良反应患者没有自觉症状, 可自行消失或者经过对症处理后消退, 严重者及时送医。

5 小结

综上所述, 胰岛素及其类似药物种类较多, 临床通过对患者的诊断, 给予恰当的胰岛素治疗方案, 治疗中加强监测, 出现不良反应及时处理, 建议患者合理饮食、适量运动, 指导患者正确服用药物或者使用给药器械, 如果在观察期内控制效果较差, 要及时更换药物和方案, 积极预防低血糖发生及其他不良反应发生。目前, 随着临床医学及生物技术的不断发展, 胰岛素治疗糖尿病的疗效及给药途径具有更广阔的应用前景, 值得进一步深入研究。

参考文献

[1]吴旭, 连小珂.胰岛素及其类似物初始治疗2型糖尿病的临床应用现状[J].临床军医杂志, 2009, 37 (1) :127-131.

[2]张春云, 蔡永明, 张骏, 等.胰岛素及其类似物的研究进展[J].药物评价研究, 2010, 33 (6) 436-447.

[3]韩旭亮, 石俊峰, 龙丽辉, 等.胰岛素及其类似物治疗糖尿病进展[J].西北药学杂志, 2012, 27 (3) :277-279.

[4]程彦臻, 杨力, 蔡德鸿.胰高血糖素样肽-1与骨质疏松[J].国际内分泌代谢杂志, 2012, 32 (06) :421-423.

[5]邵珠林, 徐向进, 陈频.胰高血糖素样肽-1诱导干细胞定向分化[J].国际内分泌代谢杂志2012, 32 (5) :314-317.

[6]丁丽, 张锦, 张绍维, 等.胰高血糖素样肽1 (9-36) 对人脐静脉内皮细胞内皮型一氧化氮合酶的影响[J].中华医学杂志, 2012, 92 (42) :3008-3011.

[7]熊静, 莫朝晖, 谢艳红, 等.初诊2型糖尿病患者肠促胰岛素和胰高血糖素水平的变化[J].中国全科医学, 2010, 13 (35) :3951-3953.

[8]田冰, 郗光霞.胰高血糖素样肽-1与糖尿病心肌病变[J].国际内分泌代谢杂志, 2011, 31 (4) :261-263.

[9]吕婷婷, 周理兰, 韩萍.胰高血糖素样肽-1及其类似物对血管内皮保护作用的研究进展[J].临床误诊误治, 2011, 24 (12) :94-96.

胰岛素类似物研究 第2篇

昆虫保幼激素及其类似物的应用研究进展

介绍了昆虫保幼激素及其类似物应用于杀虫剂和昆虫生长调节剂的研究情况,并展望了昆虫保幼激素及其类似物的应用前景.

作 者：刘建涛 赵利 苏伟  作者单位：江西科技师范学院生命科学学院,江西,南昌,330013 刊 名：安徽农业科学  ISTIC PKU英文刊名：JOURNAL OF ANHUI AGRICULTURAL SCIENCES 年，卷(期)： 34(11) 分类号：Q96 关键词：昆虫保幼激素及其类似物   杀虫剂   昆虫生长调节剂   应用研究  

预混胰岛素类似物 第3篇

2010年新版《中国2型糖尿病防治指南》规定,2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上,如果血糖仍然未达到控制目标,即可开始口服降糖药物和胰岛素的联合治疗。一般经过两种或两种以上口服降糖药联合治疗后糖化血红蛋白仍＞7.0%时,就可以考虑启动胰岛素治疗。但是,目前我国胰岛素治疗较晚,包括患者和医生在内,都认为胰岛素是最后不得已的选择,能拖就拖,从而加快了患者并发症的进展。

及早使用,长期获益

说到很多患者拒绝胰岛素治疗,北京军区总医院内分泌科主任医师吕肖锋给记者讲述了两个患者故事。

患者A:糖尿病眼病让人生失去光彩

这是一位只有50岁的男性2型糖尿病患者,患糖尿病3年,血糖控制不理想。两年前,考虑到患者使用口服药联合治疗无效,医生建议其注射胰岛素治疗。但患者担心注射胰岛素影响日常生活及工作,拒绝了医生的治疗方案。结果,现在,这位患者并发糖尿病眼病,虽然手术,仍然严重影响了视力。

患者B:及早使用胰岛素让我安享晚年

同样是一位2型糖尿病患者,已经67岁,确诊糖尿病5年。初期血糖控制尚可,但近两年来血糖控制不理想,联合多种口服药物无效。听从医生建议,改用第三代胰岛素诺和锐30,早晚各注射一次。配合规律监测血糖。到目前为止,血糖一直十分平稳。除血压稍高外,没有其他并发症出现。

正如吕肖锋在采访中所言,及早启用胰岛素治疗,才能有效降低血糖,同时让胰岛B细胞休养生息,保护残存B细胞功能,从而延缓疾病的进展和并发症的出现。

起始治疗的理想选择

指南建议,胰岛素治疗应模拟人体生理性胰岛素分泌模式,包括基础+餐时双时相胰岛素分泌。与单用基础胰岛素不同,预混胰岛素治疗可同时满足基础和餐时胰岛素的双重需求,实现对空腹和餐后血糖的全面控制,从而成为胰岛素起始治疗的理想选择。

作为预混人胰岛素的升级产品,预混胰岛素类似物更好地模拟了生理性胰岛素分泌模式。如诺和锐30,它含有30%的速效成分,能够更快地被吸收,很好地模拟餐时胰岛素的分泌模式,控制餐后血糖效果更好,且作用持续时间短,和中效成分起效时间不重叠,这就大大降低了低血糖的发生风险;而其中70%的中效成分,作用持续时间长,可补充基础胰岛素,能有效降低空腹血糖。

良好的治疗效果、灵活的治疗方式、简便的使用方法及较高的患者依从性,都决定了诺和锐30在糖尿病的治疗上更胜一筹。

下节我们将继续探讨胰岛素类似物的临床应用。

胰岛素类似物研究 第4篇

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取本院2007年7月至2008年5月神经内科、神经外科的重症糖尿病住院患者80例作为研究对象,诊断均符合WHO1999年糖尿病诊断标准。患者不能自己进食,给予鼻饲饮食。

注:A组为使用甘精胰岛素患者,B组为使用胰岛素泵者:BMI:体重指数:与B组比较,P>0.05

注:A组为终点时甘精胰岛素用量,B组为终点时胰岛素泵基础量;低血糖次数为数为治疗期间平均每人发生低血糖次数;与治疗前比较,#P<0.05;与2组比较,*P>0.05

1.2 研究方法

将入选病例分为2组,每组40例。A组为使用甘精胰岛素(赛诺菲安万特公司)者,其中男性患者为22例,女性为18例,鼻饲饮食进食前配合使用赖脯胰岛素(美国礼来公司)以控制饮食后高血糖,B组为使用胰岛素泵者,使用赖脯胰岛素控制血糖,其中男性患者为21例,女性为19例,鼻饲进餐前给予餐时赖脯胰岛素控制餐后高血糖。以治疗10d为观察终点,比较2组治疗前后的空腹血糖、餐后血糖平均值,并以终点时甘精胰岛素剂量及胰岛素泵基础量剂量、低血糖发生次数惊醒组间比较,以此评价甘精胰岛素治疗鼻饲患者重症糖尿病患者的疗效和安全性。微量血糖监测采用强生稳豪血糖仪。低血糖为血糖低于3.9mmol/L。

1.3 统计学方法

计量资料经正态分布性检验后以均数±标准差(x-±s)表示。组间、组内比较采用配对t检验,计数资料比较采用卡方检验,所有数据均经SPSS 13.0统计软件处理,以P<0.05为差异有显著性。

1.4 研究结果

2 组患者的一般资料,见表1,经统计分析,2 组间基线资料具有可比性(P<0.05),2组患者治疗效果比较,见表2,2组患者治疗后空腹血糖、餐后血糖均较治疗前明显下降,且有统计学意义P<0.05。1组的平均每日甘精胰岛素剂量约为2组基础量的60%,如表1、2。

2 讨论

由本研究结果可得出,对于重症鼻饲的糖尿病患者,使用甘精胰岛素或配合速效胰岛素类似物,可良好的控制血糖,不易发生低血糖。

甘精胰岛素是一种超长效的胰岛素类似物,其作用时间可持续近24h而无明显峰值[1],可用来替代基础胰岛素的使用,且与中效胰岛素相比,不易出现低血糖[2,3]。甘精胰岛素的作用特点表明,其可能安全有效的治疗鼻饲重症糖尿病。赖脯胰岛素也是胰岛素类似物,其起效时间短,药效持续时间短,更符合内源性胰岛素餐时分泌的特点,其可能有效地控制鼻饲患者的餐后血糖[4]。在应急状态下,糖尿病患者的血糖在应激激素的影响下,血糖明显的升高[5]。不能自行进食的患者多采用鼻饲支持治疗,导致血糖较难控制[6]。既要平稳的控制血糖,还要防止低血糖发生,增加了胰岛素调整的难度[6]。对于鼻饲进食的患者,降糖方式多采用胰岛素泵持续皮下注射降糖治疗,胰岛素泵调整方便,较少发生低血糖,但由于费用较高[7],限制了它的临床应用。

本研究的对象是神经内、外科的鼻饲糖尿病患者。患者在应用甘精胰岛素后,可以有效地降低空腹血糖,同时,应用超短效胰岛素类似物也可以有效地控制餐后血糖。在治疗期间,观察组的低血糖的发生率也与胰岛素泵的低血糖发生率相似。提示甘精胰岛素治疗重症糖尿病患者有效、安全。虽然,观察组胰岛素类似物剂量较大,但是,治疗糖尿病的总体费用是降低的。这对鼻饲或静脉营养的重症糖尿病的治疗,有了更多的可以选择的治疗方案。

由于本研究以观察10d为观察终点,观察时间短,所以,其对患者预后影响还有待于明确,故甘精胰岛素治疗重症鼻饲糖尿病的疗效有待大规模的前瞻性研究进一步验证。

摘要：目的 评估甘精胰岛素治疗鼻饲重症糖尿病患者的疗效和安全性。方法 将2007年7月至2008年5月我院住院的80例鼻饲重症糖尿病患者分为2组,A组给予甘精胰岛素和速效胰岛素类似物控制血糖;B组采用胰岛素泵持续泵入速效胰岛素类似控制血糖,比较甘精胰岛素的疗效及安全性。结果 治疗后与治疗前比较,2组患者的空腹血糖、餐后血糖均明显下降,2组的血糖下降程度、低血糖发生次数无明显差异。结论 甘精胰岛素可以安全、有效的治疗鼻饲重症糖尿病患者。

关键词：糖尿病,鼻饲,胰岛素类似物

参考文献

[1]Goykhman S,Drincic A,Desmangles JC,et al.Insulin Glargine:a review8years after its introduction[J].Expert Opin Pharmacother,2009,10(4):705-718.

[2]Killen J,Tonks K,Greenfield JR,et al.New insulin analogues and perioperative care of patients with type1diabetes[J].Anaesth Intensive Care,2010,38(2):244-249.

[3]Mathur SK,Bansal A,Khan ZY.Glycaemic control in type2diabetes mellitus patients undergoing major surgery:comparison of three subcutaneous insulin regimens[J].J Indian Med Assoc,2009,107(11):759-761.

[4]Freeman JS.Insulin analog therapy:improving the match with physiologic insulin secretion[J].J Am Osteopath Assoc,2009,109(1):26-36.

[5]李昌臣,刘新胜.应激与糖代谢紊乱[J].辽宁医学杂志,2003,17(6):288.

[6]周健,喻明,贾伟平,等.应用动态血糖监测系统评估2型糖尿病患者日内及日间血糖波动幅度[J].中华内分泌代谢杂志,2006,22(3):286-288.

浅谈人胰岛素类似物的应用现状 第5篇

人胰岛素类似物的特点

人胰岛素类似物有更接近于人类自身胰岛素分泌的特点，使血糖控制得到改善的同时又减少低血糖的发生，从而大大提高了糖尿病患者的达标率。人胰岛素类似物根据作用的不同，分为速效和长效两种，速效胰岛素类似物包括赖脯胰岛素(Lispro)和精氨酸胰岛素(Aspart)，可在皮下注射后迅速分解为单体吸收入血，因此可以有效地控制餐后血糖。第一个长效胰岛素类似物是甘精胰岛素(来得时)，这种胰岛素是A链21位的脯氨酸被甘氨酸替代，同时B链的第30位加了两个精氨酸分子。这样的改变导致等电点的变化，使之在注射部位溶解度下降形成六聚体，再缓慢持续分解为二聚体和单体，能较好地模拟基础胰岛素分泌，有效降低空腹血糖，同时餐后血糖也会“水落船低”，帮助患者HbAlc达标。而且来得时有平稳，无峰值的特点，每天注射一次方便快捷，在显著改善血糖控制水平的同时，低血糖反应少，从而使患者尽快安全达标。

长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)的优势

正常人在未用餐时，机体会持续恒定地分泌胰岛素，使血糖维持在正常范围内，保证大脑和其他器官对葡萄糖的需求，其分泌量占了人体一天分泌胰岛素总量的50％。因此对于糖尿病患者而言，基础胰岛素的补充非常重要。理想的基础胰岛素的特点是能模拟人体自身基础胰岛素的分泌，提供24小时基础胰岛素的需要，无峰值。甘精胰岛素(来得时)注射后其作用时间能维持24小时，平稳发挥降糖作用，还能减少低血糖的发生，尤其是夜间低血糖明显减少，为糖尿病患者的达标提供了条件。中国糖尿病指南,2006年美国和欧洲糖尿病年会都建议：当2型糖尿病患者服用1种或两种口服药不能很好地控制血糖时，就应该加用基础胰岛素。来得时是理想的基础胰岛素，帮助患者跨出胰岛素治疗第一步，实现糖化血红蛋白(HbAlc)小于7％的目标。

总之，长效胰岛素类似物能更好地模仿内源胰岛素的分泌，更好地控制血糖，同时减少低血糖的发生，为糖尿病患者提供更多、更方便、更安全的血糖控制，回归正常生活。

胰岛素及其类似物治疗糖尿病进展 第6篇

关键词：胰岛素,胰岛素类似物,糖尿病,进展

糖尿病的形成原因是由于胰岛素分泌不足和胰岛素敏感性降低, 导致蛋白质代谢、碳水化合物紊乱的疾病, 患病人数非常多。糖尿病分型:1型患者需要通过外源性胰岛素进行血糖控制, 而2型糖尿病发病多由于胰岛素抵抗, 随着病情进展, 胰岛素分泌存在不足, 因此胰岛素治疗仍然是糖尿病血糖控制的主要手段之一[1,2]。对胰岛素和其类似物治疗糖尿病的研究进展进行总结, 有助于帮助临床医师做出选择, 也可为新药物的开发提供参考。现综述如下。

1 胰岛素分类

1.1 速效胰岛素

常见的速效胰岛素有赖谷胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素3种。通过快速分解、快速吸收, 达到比普通胰岛素更短的到达峰值时间, 见效也比普通胰岛素更快, 但作用时间相对较短[3]。上述胰岛素在餐前10min皮下注射给药, 可在餐后很快到达峰值, 控制血糖, 并且由于其作用时间短, 在下一餐前出现低血糖的情况比较少见。速效胰岛素非常符合人体胰岛素需求, 血糖变化谱也与人体生理相近。速效胰岛素的主要作用人群为餐后高血糖患者, 可起到优秀的餐后血糖降低作用[4,5]。

1.2 短效胰岛素

短效胰岛素均属于人工合成胰岛素类, 与速效胰岛素相比调整了见效时间与药效持续时间的平衡, 餐后血糖稍高的糖尿病患者在餐前30min皮下注射用药, 可在血糖高峰时达到药效起效的效果, 有效的避免了餐后高血糖, 下一餐前低血糖的不利情况[6~8]。

1.3 长效胰岛素

长效胰岛素是由低精蛋白生物合成的胰岛素, 起效较前两种胰岛素更慢, 且拥有更长的持续时间, 用药后药物峰值不明显, 在血糖控制治疗中作为补充性胰岛素使用, 胰岛素分泌不足的患者可应用长效胰岛素作为补充。该类型的胰岛素对餐后高血糖的控制效果不明显, 主要用于控制基础血糖, 给药时间一般在入睡前或者起床后, 入睡前给药需要注意夜间低血糖情况发生[9]。长效胰岛素有地特胰岛素、甘精胰岛素、精蛋白锌胰岛素, 3种胰岛素均需要很长的时间分解吸收, 并且缓慢的发生作用, 在一段时间之内持续起效, 控制血糖, 且很少观察到药物浓度峰值, 一般可在24h内生效。这3种长效胰岛素是最接近基础正常人胰岛素分泌需求的药物, 平稳的作用是其优势, 可作为长期外源性胰岛素给予[10,11]。

1.4 混合胰岛素

速效、短效胰岛素配合适宜比例的中效胰岛素进行预混制作而成的预混胰岛素可保证在补充基础性胰岛素的同时有效地控制餐后血糖, 可以说既具有速效胰岛素的起效快优点, 也具有持续控制血糖的作用。只是混合比例需要进行详细研究, 且需要根据患者情况给予。该方法适用人群很广泛, 医师患者接受程度较高, 进一步研究价值很大[12~14]。

1.5 其他胰岛素及其类似物

1.5.1 艾塞那肽:

艾塞那肽可以与人体许多部位的GLP-1受体结合, 增加胰岛素分泌, 调节葡萄糖。并且通过减少用餐后胰高血糖素的分泌, 减少肝脏输出的葡萄糖, 减缓胃部排空, 减缓餐后葡萄糖与血肿升高的速率, 方便机体进行处理。艾塞那肽也是首个获准的GLP-1类似物的药物。国内研究者杨放[15]等进行了一项艾塞那肽治疗2型糖尿病患者的研究, 将艾塞那肽加入二甲双胍降糖方案, 并进行疗效比较, 结果显示两组患者经治疗8周和16周时HbA1c、FBG和PBG均降低 (P<0.05) , 并且治疗组血糖各参数相对于基线的改变与对照组有显著差异 (P<0.05) ;治疗8周时两组血糖控制达到ADA降糖目标的百分率无显著差异 (P>0.05) , 治疗16周时治疗组控糖达到ADA降糖目标的百分率显著高于对照组 (P<0.05) 。说明了艾塞那肽在血糖控制中的有效作用。

1.5.2 普兰林肽:

普兰林肽是人工合成的胰淀素的一种, 目前作为胰岛素对待, 胰淀素和胰岛素均存在于β细胞中, 分泌比例比胰岛素更低。普兰林肽可以对餐后过高的胰高血糖素进行抑制, 同时减少吸收的食物, 减轻体质量, 也具有胃排空减缓作用, 降低葡萄糖进入血中的速率[16]。普兰林肽治疗糖尿病在国内研究较多, 辛菲[17]等进行了一项普兰林肽联合甘精胰岛素治疗糖尿病的观察, 其中加用普兰林肽的观察组2hPG、HbA1c、BP、FBG等指标的下降幅度较对照组更大, 并显示出了统计学差异, 说明普兰林肽对2型糖尿病的治疗具有有利作用, 效果优于胰岛素单独使用, 但文中也指出了普兰林肽作为长效人胰岛素类似物, 可以模拟生理性基础胰岛素的分泌, 但在糖尿病患者的治疗中仅有辅助治疗作用, 并不能单独使用或替代胰岛素使用。其疗效在新型药物中较为稳定且确切。

2 胰岛素给药方式

2.1 注射

注射胰岛素是最早应用的也是应用时间最长的一种方式, 以皮下注射给药最为经典。适用于速效、中效胰岛素[18,19]。但皮下注射受到注射部位和血流状况的影响, 腹壁注射吸收迅速, 臀部则较慢, 且皮下注射的吸收还会受到注射液的浓度、运动等因素的影响, 因此进行适量的运动有助于吸收。静脉注射胰岛素也是常见的给药方式, 特别是对于急重症糖尿病患者, 给药剂量较大、浓度高, 见效也较快。另外目前注射泵也是一种较为优秀的注射给药方式, 可以根据患者的血糖变化调整药物输出量, 并且输入位置准确, 药效受到的影响较小, 使控制血糖效果更加稳定[20]。

2.2 非注射给药

经过对胰岛素给药途径的深入研究, 发现其他途径给药可能具备注射给药所没有的优势。例如吸入给药, 吸入给药指利用专用器械雾化吸入胰岛素, 这样做的好处在于通过吸入直达肺部, 肺部毛细血管具有良好的血液循环, 上皮细胞通透性较高, 仅有极低的可能性出现肝脏首过效应, 进入肺部的胰岛素可快速进入循环系统, 起效较快, 达到峰值的时间较皮下注射更快, 且安全无创, 患者易于接受。而胰岛素的口服给药途径目前也有所研究, 虽然口服是患者最容易接受的给药方式, 但口服给药依然存在药物经过肠道中的胃酸、酶分解影响疗效的问题, 同时胰岛素分子质量较大, 决定了其难以穿透胃肠道上皮细胞, 吸收效果可能受到一定的影响, 目前经过研究, 制备的胰岛素口服药剂采用脂质体、微球、复乳等技术, 提升了口服效果的稳定性[21,22]。胰岛素也可以采用腹腔给药, 这种给药方式较为新颖, 需要借助皮下腹膜入口装置, 这种给药途径主要优势在于更加符合人体胰岛素分泌过程。

3 合理使用胰岛素

胰岛素对于需要长期服用降糖药物的糖尿病患者而言是十分适宜的, 胰岛素的使用规则一般为速效胰岛素在餐前皮下注射, 加强血糖监测, 避免低血糖, 同时每日适量给予长效胰岛素, 增强对基础血糖的控制。在胰岛素给予过程中, 需要配合饮食管理、运动治疗等方案。而采用混合治疗、综合疗法的患者需要注意血糖的稳定。胰岛素的使用不良反应主要为低血糖、体重增加两种, 也有部分患者用药后注射部位出现脂肪萎缩[23~25]。主要是由胰岛素配伍比例不当、用量过大、用药后未进食、运动量增加等情况引起, 不良反应发生后需要进行积极的对症处理。

胰岛素类似物研究 第7篇

关键词：糖尿病,胰岛素类似物,用药分析

近年来糖尿病患病率和糖尿病患病人数急剧上升, 糖尿病及其并发症给人类健康和社会发展带来了严重的负担。2007-2008年, 中华医学会糖尿病学分会 (CDS) 组织工作人员, 对全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。调查结果我国20岁以上成人糖尿病患病率为9.7%, 成人糖尿病患病人数达9240万人次, 我国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家[1]。胰岛素在糖尿病治疗中发挥着重要作用, 胰岛素制剂也在不断改进和发展。为了解胰岛素及其类似物的应用现状, 笔者对我院2009-2011年度各种胰岛素的使用情况进行了统计、分析, 现报道如下。

1资料与方法

1.1 资料来源

本文数据来源于我院信息科“医院管理信息系统”, 2009年1月-2011年12月胰岛素类药物相关信息, 包括药品名称、规格、用药数量、销售金额等。

1.2 方法

限定日剂量 (DDD) 值参照《新编药物学》 (第16版) 、药品说明书, 并结合临床用药习惯确定;用药频度 (DDDs) =某药的年用量/该药的DDD值, DDDs越大说明该药的使用频率越高;日均费用 (DDC) =某药的年销售金额/该药的DDDs, DDC表示患者应用该药的平均日费用。

2结果

2009-2011年我院胰岛素及其类似物使用情况汇总见表1;2009-2011年我院各类胰岛素销售金额及其构成比见表2;2009-2011年我院胰岛素及其类似物销售金额、DDC、DDDs及DDDs排序见表3。

3讨论

由表1可见, 我院注射用胰岛素品种、类别较齐全, 包括动物源性胰岛素、生物合成人胰岛素及近年来研究开发的胰岛素类似物。胰岛素类似物包括超短效的门冬胰岛素、赖脯胰岛素、长效的甘精胰岛素及预混胰岛素类似物。从用药总量来看, 门冬胰岛素30注射液、预混30R位居前列, 普通胰岛素除用于糖尿病治疗外, 还用于外科围术期的血糖控制, 加上价格低廉, 故住院患者使用较多。甘精胰岛素能很好地模拟正常人生理的“基础”胰岛素分泌, 每天用药1次, 可稳定发挥降糖作用长达24h, 但该药属自费药品, 不在医保范围内, 临床上使用受限制, 用量较少, 不列入表3的讨论分析。

由表2可见, 2009-2011年胰岛素类药物的年销售总金额呈逐年上升趋势, 提示糖尿病患病人数正逐年增加, 且患者病情逐渐加重, 胰岛β细胞功能明显受损, 因此做好糖尿病的防治工作刻不容缓。三类胰岛素中动物胰岛素、生物合成人胰岛素销售金额所占构成比逐年减少, 而胰岛素类似物的构成比在逐年增加, 且均占据了胰岛素类药物销售金额总量的3/4。普通胰岛素主要成分为猪胰岛素的灭菌水溶液, 属第1代动物源性胰岛素, 皮下注射后吸收很不规则和易发生变态反应性疾病、且易耐药等, 临床中逐渐被纯度高、产生抗体少的第2代生物合成人胰岛素所替代。20世纪90年代末, 在对人胰岛素结构和成分的深入研究中发现, 对肽链进行修饰: (1) 利用基因工程技术, 改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合; (2) 改变等电点; (3) 增加六聚体强度; (4) 以钴离子替代锌离子; (5) 在分子中增加脂肪酸链, 加大与白蛋白的结合, 均有可能改变其理化和生物学特性, 从而研制出更适合人体生理需要的第3代胰岛素——胰岛素类似物[2]。超短效胰岛素类似物在模拟餐时胰岛素分泌模式上获得了重大进展, 而超长效胰岛素类似物使全天血糖得到良好控制并降低低血糖的发生率[3]。由于上述优势, 胰岛素类似物的研发及应得到了临床认可。

由表3可见, 门冬胰岛素30注射液、预混30R、精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液 (25R) DDDs较高, 提示预混型胰岛素使用频率较高。预混型胰岛素较符合生理性胰岛素分泌, 即持续性基础分泌保持空腹状态下葡萄糖的产生和利用相平衡、进餐后胰岛素分泌迅速增加使餐后血糖水平维持在一定水平, 预防餐后高血糖的发生。诺和锐30笔芯DDDs连续3年列第一, 该药是一种模拟生理性胰岛素分泌的双时相的胰岛素类似物, 含有30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白结晶门冬胰岛素。与预混人胰岛素相比, 诺和锐30笔蕊具备起效迅速、作用时间长的特点, 每天注射2～3次, 能较好地控制餐后血糖和空腹血糖。另有文献[4,5]报道, 将2型糖尿病患者随机分为门冬胰岛素30注射液组和预混30R组, 观察治疗前后空腹及餐后2h血糖、糖化血红蛋白、体质量指数 (BMI) 等指标。结果显示应用门冬胰岛素30注射液和预混30R治疗2型糖尿病 (T2DM) 患者均取得较好效果, 门冬胰岛素30注射液组控制餐后及空腹血糖的优势更明显, 低血糖发生率更低, 患者依从性更好。

与口服药治疗相比, 胰岛素治疗涉及更多环节, 如药物种类选择、治疗方案、注射装置、注射技术、自我血糖监测、根据血糖监测结果采取相应行动治疗措施等。胰岛素治疗比口服药治疗更要求医务人员与患者相互合作。临床医师和药师加强对患者糖尿病相关知识的宣教和用药指导, 是保证患者治疗效果的有力措施。目前, 胰岛素制剂品种趋向多样化, 临床医师需根据患者的病理、生理情况, 并结合患者的生活方式、经济条件等合理选用, 制定个体化治疗方案, 也可联合口服降糖药, 增加胰岛素敏感性, 逐步减少胰岛素用量及不良反应。

参考文献

[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南[M].2010年版.北京:北京大学医学出版社, 2011:1-2.

[2]唐欣, 陈淑萍.胰岛素类似物研究进展[J].临床荟萃, 2008, 23 (2) :145.

[3]张美玲, 叶佐武.我院降糖药应用现状与趋势[J].中国药房, 2009, 20 (14) :1054.

[4]宗海军, 董吉祥.门冬胰岛素30和预混人胰岛素30R治疗2型糖尿病的疗效比较[J].苏州大学学报 (医学版) , 2010, 30 (5) :1080-1081.

胰岛素类似物研究 第8篇

关键词：2型糖尿病,胰岛素类似物,腹部手术

糖尿病患者需要手术的机会大于非糖尿病患者。在接受外科手术的中老年患者中,10%～15%为糖尿病患者。围手术期血糖控制目标虽然目前尚无统一的控制标准及方法,但越来越多的研究者认为,较好地控制血糖,可减少术后感染机会,促进伤口愈合,减少手术的并发症,降低病死率。糖尿病的存在增加了腹部外科手术的危险性和复杂性,因此,正确掌握糖尿病患者的围手术期处理非常重要。为此,笔者通过对普外科行腹部手术治疗的2型糖尿病患者应用胰岛素类似物与常规胰岛素的比较,探讨了应用胰岛素类似物在控制血糖方面的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年6月至2009年6月在笔者所在医院普外科住院治疗的择期手术的2型糖尿病患者45例。糖尿病诊断符合1999年WHO的诊断标准。其中男25例,女20例,年龄(57.2±17.3)岁,病程(10.1±6.8)年,糖化血红蛋白(9.4%±2.8%)。其中有肝脏肿瘤6例,胆囊结石8例,胃肿瘤25例,结肠肿瘤6例。

1.2 药品与仪器

胰岛素选择丹麦诺和诺德公司的门冬胰岛素(诺和锐)、速效胰岛素(诺和灵R)、中效胰岛素(诺和灵N),甘精胰岛素由德国安万特公司提供。胰岛素剂量均为100 IU/ml。血糖监测使用拜耳公司拜安捷型血糖仪。

1.3 方法

随机分为两组:甘精胰岛素与门冬胰岛素皮下注射组(G组)20人,常规胰岛素多次胰岛素注射组(MSII组)25人。所有患者入选时常规测定空腹血糖(FBG)及餐后2 h血糖(2 h PG)、尿酮体、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)、腰臀比、肝肾功能及电解质。此外有关糖尿病的并发症,包括心血管疾病、肾脏功能、神经系统及眼底检查也进行了评估。入组时分析发现两组间临床资料无统计学差异(P>0.05)。

两组均在术前停用口服降糖药,用胰岛素控制血糖,血糖平稳后,即空腹血糖在7 mmol/L以下,餐后2 h血糖在10 mmol/L以下方可手术治疗。G组:甘精胰岛素在晚9时30分睡前皮下注射,3次餐前10 min皮下注射诺和锐。手术前后需禁食时只予以睡前甘精胰岛素皮下注射。MSII组:给予多次皮下胰岛素注射,选择诺和灵R三餐前30 min皮下注射,晚9时30分睡前皮下注射诺和灵N。手术前禁食时停止皮下注射胰岛素,术后禁食时给予静脉补液加胰岛素调节血糖。两组术中通常给予葡萄糖+胰岛素+氯化钾溶液滴注,即葡萄糖溶液,加入短效胰岛素(葡萄糖:胰岛素为2～4 g:1 U)及氯化钾(20 mmol/L=1.5 g/1000 ml)。如:5%葡萄糖500 ml+诺和灵R 8～10 U+10%KCl 7.5 ml。术中监测血糖使血糖控制在6.7～11.1 mmol/L。

1.4 观察指标

术前术后血糖达到FPG<7.0 mmol/L、2 h PG<10.0 mmol/L所需时间、胰岛素每日用总量、低血糖(<3.9 mmol/L)情况等。每天监测晨空腹、三餐后2 h及睡前血糖,有低血糖反应立即测血糖,必要时测凌晨3:00血糖。

1.5 统计学处理

应用SPSS 11.5统计分析软件作统计学分析,计量资料均以均数±标准差()表示,组间数据比较采用t检验,率的比较用χ2检验。

2 结果

两组患者经胰岛素治疗后各点血糖比较:G组的空腹及餐后的血糖比MSII组控制得好,接近目标值(P<0.05);G组在血糖手术前后的达标时间及低血糖发生率方面也优于MSII组(P<0.05),两组在住院总天数、术后并发症发生率方面没有统计学差异(P>0.05),见表1。

注:与MSII组比较,*P<0.05

3讨论

围手术期血糖的良好控制是手术成功的重要影响因素,对手术的康复水平、预后有积极的促进作用。目前围手术期糖尿病患者血糖控制指标世界无公认标准。多数研究认为,择期手术者,血糖应控制在6～11 mmol/L。需要急诊手术者,必须先处理急性并发症,待生命体征稳定后再施行手术。

现今对于围手术期糖尿病患者的血糖控制,国际上并没有公认十分满意的方法。低血糖是血糖控制的严重障碍。低血糖会诱发心脑血管疾患,严重低血糖会引起病死率升高[1]。静脉泵入胰岛素是一个较为常用的选择,但是由于其繁琐的调节和给患者带来的不便,虽然理论上血糖能够在严密监测下控制得较为理想,但在实际操作中往往由于监测不及时而不能发挥它的优势。有学者用皮下胰岛素泵持续泵入胰岛素(CSII)控制血糖收到了很好的治疗效果[2],但在我国由于经济问题及操作复杂等因素难以广泛应用。皮下多次注射常规胰岛素和短效胰岛素的静脉滴注,是临床上最常用的方法,但患者往往血糖波动幅度较大。

人的胰岛素分泌分为基础和餐时胰岛素分泌。甘精胰岛素是一种长效胰岛素类似物,其作用可持续近24 h且无峰值,有替代基础胰岛素的效果,与NPH比较更不容易出现低血糖的不良反应[3]。曾有学者在心血管外科对甘精胰岛素和NPH进行了对比研究,发现二者在控制血糖方面相似,但NPH发生的低血糖率要高[4]。门冬胰岛素也是一种新型胰岛素类似物,与人胰岛素比较吸收速率要快,其模式更接近生理状态,即模拟了第一时相胰岛素分泌,可在餐前立即注射,无胰岛素叠加效应,能更理想地控制餐后血糖,还不容易出现下一餐前低血糖。现已证实,甘精胰岛素和速效人胰岛素类似物合用夜间低血糖发生率显著低于中效人胰岛素与短效人胰岛素合用的治疗方案[5]。

腹部手术后患者在肠道通气前要求禁食,随着病情的好转过渡到流食、半流食,并且要求少食多餐,最后恢复到正常饮食。糖尿病患者由于长期糖尿病可引起胃肠功能紊乱,加上手术可导致解剖关系改变,部分神经支配被阻断等,造成患者腹部不适、恶心、呕吐等症状,病情变得更加复杂,血糖波动较大。具有减缓血糖波动作用的阿卡波糖,作用于肠道,术后不可采用,同样普通胰岛素作用时限又满足不了机体需要,这给2型糖尿病患者的术后治疗带来了很大的困难,而胰岛素类似物的出现却能够较好地解决这个问题。甘精胰岛素能给机体提供基础胰岛素,在患者禁食期间,每天1次皮下注射,可以良好控制基础血糖,且发生夜间低血糖的风险较小,比应用输液泵控制血糖患者更容易接受[6]。在患者进餐不规律时餐前应用门冬胰岛素,可方便地做到随时进餐随时应用,与普通短效胰岛素相比更加灵活和方便,且同样不容易出现低血糖,患者也易于接受。本文研究也证实了这一点,即在控制空腹血糖和餐后血糖及血糖达标时间和低血糖发生率方面胰岛素类似物组要优于普通胰岛素组。

综上所述,甘精胰岛素联合门冬胰岛素用于2型糖尿病腹部手术患者的围手术期血糖控制是完全可行的,并且具有不易发生低血糖、调整时间较快的优点,可以快速、有效、安全地控制血糖,保证了手术的顺利进行,减少了术后并发症,使患者平安度过围手术期。由于注射时间灵活、患者易于接受,而且操作简便,值得在临床推广应用。

参考文献

[1]Goff DC Jr,Gerstein HC,Ginsberg HN,et al.Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus:current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes(ACCORD) trial.AM J Cardiol,2007,99:41 -201.

[2]牛学琴,徐勉,杜娟,等.胰岛素泵在糖尿病患者围手术期的应用.中国糖尿病杂志,2004,12(4):267-268.

[3]Wang F,Carabino JM,Vergara CM.Insulin glargine:a systematic review of a long - acting insulin analogue.Clin Ther,2003,25(6): 1541 -1577.

[4]Renuka R,Yeldandi,Alexander lurie,et al.Comparison of once - daily glargine insulin with twice - daily NPH/regular insulin for control of hyperglycemia in inpatients after cardiovascular surgery.Diabetes technol ther,2006,8(6):609 -616.

[5]Rosenstock J,Dailey G.Massi - Benedetti M.et al.Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine:a meta - analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes.Diabetes Care, 2005,28(4):950-955.

胰岛素类似物研究 第9篇

1.1 一般资料

选择2005年9月至2008年4月在本院外科住院并手术的2型糖尿病 (T2DM) 患者30例, 其中男17例、女13例, 年龄30～76岁, DM病程0～9年, 患者手术疾病为普通外科13例、骨科8例、脑外科7例、泌尿外科1例、妇产科1例。

1.2 方法

以病人自愿的原则据不同给药方法随机分为2组: (1) 中性可溶性人胰岛素组 (No R组) 共15例, 男9例、女6例;平均年龄 (44.47±12.47) 岁, 病程 (3.87±2.26) 年, 平均体重 (65.63±8.68) kg, 入院时空腹血糖 (FBG) 为 (16.89±3.48) mmol/L, 餐后2h血糖 (PBG) (21.75±3.94) mmol/L; (2) 速效胰岛素类似物组 (InA组) 共15例, 男8例、女7例, 平均年龄 (45.40±12.08) 岁, 病程 (4.80±2.48) 年, 平均体重 (67.87±9.77) kg, 入院时FBG为 (18.23±3.55) mmol/L, PBG (22.58±4.55) mmol/L。2组临床资料有可比性, P>0.05。NoR组采用诺和灵R胰岛素置于MiniMed 507-C胰岛素泵内, InA组采用诺和锐亦置于MiniMed 507-C胰岛素泵内。两组均按实际公斤体重×0.44计算初始24h胰岛素总量, 取1/2为基础量, 1/2为餐前大剂量。基础量除以24得出每小时基础率, 餐前大剂量按早2/5、中2/5、晚1/5分配。NoR组餐前大剂量于餐前30min输注, InA组餐前大剂量于餐时输注。每天监测血糖 (三餐前, 三餐后2h, 睡前及3Am快速血糖) , 用稳步倍加型血糖仪监测, 据血糖值调整基础率及餐前大剂量, 待血糖控制在FBG 5.56～8.33mmol/L, PBG 8.33～11.1mmol/L左右可实施手术, 若术前不能进食, 及术中术后禁食阶段, 则单纯采用基础率来控制血糖。观察期间, 若血糖<4.0mmol/L, 由经治医师作出相应处理。两组患者均在手术后1周停用胰岛素泵, 并比较2组患者用泵治疗期间平均FBG及平均PBG值, 术前控制血糖达标所需时间, 平均药物剂量, 体重, 平均住院日, 低血糖发生率, 泵的适用性及其他不良事件。

1.3 统计学处理

所有数据计量资料以, 间数据比较用t检验, 率的比较用四格表χ2检验。所有统计学计算均在SPSS10.0软件包中完成。

2 结果

2.1 用泵治疗期间平均FBG及平均PB G值比较

用泵治疗期间两组患者空腹及餐后血糖均得到了良好的控制, 但InA组餐后血糖优于NoR组 (P<0.05) 。

2.2 术前控制血糖达标所需的时间比较

前控制血糖达标所需的时间InA组短于NoR组 (P<0.05) 。

2.3 平均药物剂量比较

2组间无明显差异。

2.4 平均体重比较

组数据比较无明显差异, 但NoR组治疗后体重较治疗前明显增加 (P<0.05) , InA组治疗后体重较治疗前无明显变化。

2.5 平均住院日

2组间无明显的差异。

2.6 低血糖发生率

组胰岛素泵治疗中均未观察到严重的低血糖事件。患者有轻度低血糖症状如出汗、心慌、饥饿、头晕、乏力或指尖快速血糖<2.8mmol/L, 在InA组有1例次, NoR组有6例次, 两组比较具有显著性差异 (χ2=4.66, P<0.05) 。

2.7 泵的适用性

胰岛素泵治疗中, 7d左右更换导管1次, 2组均未发现无法解释的泵故障、导管因气泡而堵塞管路、导管泄漏和局部皮肤感染等情况。

2.8 其他不良事件

2组病例均未发生酮症, 亦未发生切口感染。

3 讨论

糖尿病手术的风险大, 故良好的血糖控制是糖尿病患者安全度过围手术期的关键。使用胰岛素泵持续皮下输注胰岛素, 是目前糖尿病患者强化治疗的先进手段。在糖尿病患者围手术期间应用胰岛素泵可缩短手术准备时间, 理想控制血糖, 低血糖及其他并发症发生率低, 是安全、有效的治疗方案。新型速效胰岛素类似物 (Insulin Aspart) , 将人胰岛素B链上的第28位脯氨酸改为门冬氨酸, 使其能迅速解离成单体发挥作用, 可较好的摸拟和替代餐时胰岛素的分泌。皮下给药吸收快于以同样方式给药的可溶性人胰岛素。

4 结语

速效胰岛素类似物用于糖尿病围手术期胰岛素泵治疗中, 和中性可溶性人胰岛素相比, 可更好的改善餐后血糖的控制, 缩短术前血糖控制达标所需的时间, 对体重影响小, 低血糖发生率低, 患者有较好的耐受性, 并具有良好的泵适用性, 值得推广。

参考文献

[1]许曼喜.糖尿病学[M].上海:上海科学技术出版社, 2003.

[2]Man B.Insulin pump therapy and rapid acting insulin:What have learned[J].Int Clin Suppl, 2001.

[3]朱杰.胰岛素泵治疗糖尿病围手术期患者28例疗效观察[J].山东医药, 2006.

胰岛素类似物研究 第10篇

2型糖尿病占所有糖尿病病例的90%~95%, 它是一种由于胰岛β-细胞功能下降和胰岛素抵抗而引发的进行性疾病[2]。胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷以及α细胞胰高糖素不适当分泌是导致2型糖尿病患者胰岛素及胰升糖素比例失调的重要原因[3]。

在食物等营养物质的刺激下, 肠道L细胞合成分泌的一种具有葡萄糖依赖性的肠促胰素 (Incretin) 即为GLP-1 (胰高血糖素-1) 。它主要通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞不适当的胰升糖素的分泌、延缓胃排空和抑制食欲等方式控制机体血糖水平。GLP-1应用的安全性主要体现在当患者血糖浓度下降到55mg/d L以下时, GLP-1刺激胰岛素分泌的作用终止。所以GLP-1几乎不会引起低血糖的发生风险[4]。

肠促胰岛素类似物是一类较新的降糖药物, 包括GLP-1受体激动剂与GLP-1类似物。根据作用时间长短分类, GLP-1受体激动剂及类似物可分为短效和长效制剂。长效制剂相对于短效制剂对延迟胃排空作用较弱, 主要通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌, 从而更好地控制患者的空腹血糖。目前常用的短效制剂有艾塞那肽、利司那肽 (lixisenatide) , 长效制剂有利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、阿必鲁肽 (albiglutide) , 度拉糖肽 (dulaglutide) 等等。

GLP-l受体激动剂作用主要分为两个方面:1) 抑制胃酸分泌和胃肠道蠕动、延缓胃排空、降低食欲及食物的摄入;2) 作用于中枢神经系统 (尤其是下丘脑) 产生饱腹感使体重指数下降。众多临床研究证实, 不论是单独使用GLP-1受体激动剂, 还是联合其他口服药降糖药, 胰岛素;也不论是针对病程较短还是较长的患者, GLP-1都能够有效控制患者血糖。在意大利一项关于205名糖尿病患者, 为期两年的的门诊跟踪随访调查显示, 利拉鲁肽每日一次注射能够安全的将患者的Hb A1c平均下降1%, 并且能给病人的血糖, 体重, 血压, 腰围带来长期的获益[5]。

Bunck等应用艾塞那肽与甘精胰岛素在为期一年的注射治疗过程当中, 比较了两组间对糖化血红蛋白的控制、精氨酸刺激C肽释放及体重控制的比较。研究证明, 两组之间对糖化血红蛋白的控制相似;但艾塞那肽组使患者精氨酸刺激C肽分泌量是甘精胰岛素组的2.46倍 (95%CI2.09~2.90, P<0.0001) ;相对于甘精胰岛素组, 病人的平均体重下降4.6kg (P<0.0001) , 具有明显的统计学差异。且艾塞那肽组患者β细胞功能的各项指标得到明显的改善。[6]

GLP-1的应用还能使患者获得降糖以外的其它获益。研究显示, 利拉鲁肽持续应用2年能够持续有效的控制患者体重, 同时心血管疾病发生风险也得到了改善, 且代谢综合征患病率下降59%[7]。Scholte等[8]在一项为总数为108例患者的临床研究中证实, 艾塞那肽 (exenatide) 组治疗在使受试人群心肌梗死面积直接减少的同时也使病人的心肌血流量得到提高, 且减轻ST段抬高型心肌梗死的缺血再灌注损伤, 此外, GLP-1的使用能改善内皮功能、使氧化应激的发生得到合理的控制[9]。已有研究证实, GLP-1能够改善T2DM患者的血压, 主要是降低患者的收缩压。推测其降压机制可能与其通过抑制肾脏血管紧张素Ⅱ诱导的细胞外信号调节激酶的磷酸化, 抑制肾脏对Na+的重吸收, 从而达到利尿、促进肾钠排泄的作用;同时可能通过对血管内皮的直接作用, 增强NO依赖的血管扩张引起血压的下降。

随着人口老龄化, 老年2型糖尿病患病率逐年上升, 利拉鲁肽及艾塞那肽在老年2型糖尿病患者的应用也日益增多。LEAD系列研究证实, 利拉鲁肽对于65岁以上及65以下的2型糖尿病患者, 均能在良好控制血糖的同时, 起到减重的作用, 而且低血糖的风险低。美国糖尿病门诊进行了一项关于针对65岁及以上2型糖尿病患者患者起始艾塞那肽或甘精胰岛素对比的长达12个月的跟踪随访, 结果显示艾塞那肽能显著降低糖化血红蛋白, 体重, BMI, 收缩压[10]。

GLP-1受体激动剂的主要不良反应是胃肠道反应, 并呈剂量依赖性, 荨麻疹等变态反应少见, 症状通常为大多数患者可以耐受的轻至中度的不良反应。但是, 为尽可能避免可能发生的风险, 建议有胰腺炎病史和疑诊胰腺炎的患者慎用该类药物。

因为持续的GLP-1受体在人体甲状腺活化的长期后果目前仍不清楚[11], 有鉴于此, 美国利拉鲁肽的药品说明书中提示, 对于有甲状腺癌或多发内分泌瘤综合征病史患者, 不建议使用GLP-1受体激动剂治疗[12]。

在有关GLP-1周制剂的研究中, AWARD-6是一项随机、开放标记、平行分组的研究。它主要针对用于2型糖尿病患者的治疗, 研究方法为在已接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中比较Dulaglutide (每周一次) 和利拉鲁肽 (每日一次) 对于血糖控制的影响。据研究结果显示, 每周一次的Dulaglutide达到主要研究终点, 即非劣效于每日一次的利拉鲁肽 (1.8mg) , 评估指标为从基线至26周的糖化血红蛋白的下降幅度。

需要指出的是, 目前的很多大型研究都是针对艾塞拉肽和利拉鲁肽的, 而其它的GLP-1特别是周制剂的研究则相对较少, 其疗效性及安全性尚需进一步证实。对于何时起始GLP-1的治疗, 以及如何选择GLP-1的种类, 都是值得探讨的问题。鉴于GLP-1良好而全面的降糖效果, 相信在不久的将来, 会有更多的患者使用该类药物, 并从中获益。

参考文献

[1]Yang W, Lu J, Weng J, et a1.China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.Prevalence of diabetes among men and women in China.N Engl Med, 2010 (362) :1090-1101.

[2]Matthaei S, Stumvoll M, Kellerer M, Haring HU.Pathophysiology and Pharmacological Treatment of Insulin Resistance.Endocrine Reviews, 2000, 21 (6) :585-618.

[3]Coke B.Islet cell function:alpha and beta cells-partners towards normoglycaemia.Int J Clin Pract Suppl, 2008 (159) :2-7.

[4]García, MJ, Reinoso, RF, Sánchez Navarro A., Prous JR, Clinical pharmacokinetics of statins.Methods and Findings in Experimentaland Clinical Pharmacology, 2003, 25 (6) , 457-481.

[5]P.Ponzani, Minerva Endocrinologica, 2013 (38) :103-112.

[6]MC Bunck, M Diamant, A Corner, et, al, One-Year Treatment With Exenatide Improvesβ-Cell Function, Compared With In-sulin Glargine, in Metformin-Treated Type 2 Diabetic Patients[J].Diabetes Care, 2009 (32) :762-768.

[7]Astrup A, Carraro R, Finer N, et al.Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide[J].Int J Obes (Lond) , 2012, 36 (6) :843﹥854.

[8]Scholte M, Timmers L, Bernink FJ, et al.Effect of additional treatment with Exenatide in patients with an Acute Myocardial Infarction (EXAMI) :study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials, 2011, 12 (1) :240.

[9]Clarke SJ, Mc Cormick LM, Dutka DP.Optimi singcardioprotection during myocardial ischaemia:targetingpotential intracellular pathways with glucagon-likepeptide-1[J].Cardiovasc Diabetol, 2014, 13 (1) :12.

[10]Manjiri Pawaskar, Qian Li, Matthew W.Reynolds, Current Medical Research&Opinion, 2012, 28 (6) :991-997.

[11]Bjerre Knudsen L, Madsen LW, Andersen S, et al.Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation[J].Endocrinology, 2010, 151 (4) :1473-1486.