药物合成反应实验

药物合成反应实验（精选9篇）

药物合成反应实验 第1篇

关键词：药物合成反应,实验教学,课程改革

近年来, 我国在药物及其中间体的合成方面发展迅猛, 目前已经成为国内外科学技术、医药卫生、经济发展中的一个热点。与此相适应, 我校对药学院制药工程专业及药学专业的学生开设了药物合成反应课程。本课程的教学目的是使学生在学习有关基础课程后能系统地掌握药物制备中重要的有机合成反应和合成设计原理, 培养学生在实际药物合成工作中设计、分析问题和解决问题的能力[1], 并为药物化学等课程的学习奠定基础。但是, 由于药物合成反应课程本身涉及的内容丰富, 各章节的内容相对独立, 而且反应繁多, 各种类型的反应极易混淆, 因此, 在实际教学过程中教学方法的合理与否就显得尤为重要。

1 药物合成反应课程自身的特点

药物合成反应是以整体药物为目标, 以合成路线设计的原理、方法及技巧的介绍为起点, 在说明有机药物骨架的构建和基团相互转换的基础上, 深入探讨有关药物合成的反应机理、反应条件、影响因素及其应用的一门学科[2,3]。

药物合成反应是发展迅速、应用性很强的制药工程专业及其相关专业的专业主干课程。我校药学院将其作为制药工程专业及药学专业的一门基础课, 讲授64学时, 学生修完课程可取得4学分。该课程目前的参考教材为闻韧主编, 由化学工业出版社出版的《药物合成反应》。此教材共分为8章, 由于学时有限, 教材中涉及的每个章节难以面面俱到地讲解, 因此必须对教材内容进行合理取舍。

2 该课程教学存在的问题

2.1 教材内容重复

目前, 该课程使用的教材是由闻韧主编的《药物合成反应》, 教材内容中的反应类型与《基础有机化学》有重复的现象, 具体包括前7章的内容涉及卤化、烃化、酰化、缩合、重排、氧化和还原等反应。因此, 在实际教学过程中, 对重复内容的讲授就必须加大深度。

2.2 教学内容庞杂

由于该门课程自身的特点, 教材所涵盖知识面宽, 教学内容庞杂, 涉及反应类型繁杂, 且各章的反应类型间缺乏逻辑关系。因此, 造成该门课程的内容极易混淆、系统性差、枯燥乏味。学生普遍反映该门课程在学习过程中难学、难记、难掌握[1]。

2.3 考核方法单一

目前, 药物合成反应考试仍采用闭卷笔试, 这种方式虽能验证学生对理论知识的掌握情况, 但难以检验学生对知识的实际应用能力, 且学生创新思维及动手能力也无从体现。基于以上原因, 学生往往在临考前通过死记硬背来应付考试, 出现“为考而学、不考不学、就考而考”的功利现象。

2.4 教学方法陈旧

传统的教学方法是先系统讲解基础理论知识, 然后再进行实验教学。这种将理论与实践割裂的教学方法, 不仅难以达到通过实验教学强化基础理论知识的教学目的, 往往还会影响学生的学习兴趣, 教学效果也难以达到预期目标。如今的学生厌倦“填鸭式”、“灌输式”的教学模式, 大多数学生的兴趣在于实际操作, 因此, 教师应让学生动手参与, 从而掌握理论知识并加深印象。

2.5 评价体系尚需完善

在应试教育的大环境下, 与其他课程一样, 药物合成反应课程的教学评价机制以考试为基础。这种评价体系形式较为单一, 以分数评价为主;评价内容过分集中在认知领域的评价, 主要是考查学生对理论知识的掌握情况;评价对象上是注重对学生的评价。这种评价体系过于关注和强调量化评价, 忽视对学生兴趣、能力的培养, 无法促进学生创新意识及能力的发展。

3 该课程教学改革的新举措

3.1 培养绿色合成的环保意识

绿色合成是指在最大限度保护环境的前提下完成各种合成实验, 也是今后药物合成产业发展的必然趋势。在绿色合成原则的指导下, 有机合成的各种新技术不断涌现, 对教师也提出了更高的要求。特别是在讲课时, 专业课教师要经常介绍科学知识应用对社会正反两方面的影响[4], 激发起学生的社会责任感和对社会的关心, 培养绿色合成的环保意识, 注意合成设计与减少环境污染等问题。

3.2 加强创新意识培养与引导

为提高学生学习的兴趣, 激发学生参与科研的积极性, 加深对所学理论知识的理解, 培养独立思考、综合运用、创新思维等适应科研工作的能力, 鼓励师生共同从事科研工作。该课程的专业教师以PBL (Problem-Based Learning) 教学理念为指导, 结合我校实验中心设立的SRT (Student Research Training) 项目, 吸引学生参加科研, 科研课题由学生申请, 学生自己选择指导教师, 对通过“评审”的项目, 由实验中心提供一定的科研经费资助。这种对学生创新意识的培养和引导, 极大地调动了学生学习的积极性。

3.3 实验教学项目类型多样化

实验教学的项目可分为验证性实验、设计性实验和创新性实验。实验教学项目类型多样化, 不仅可以促进学生掌握基础知识, 而且能提高学生的动手能力和创造力。单纯的验证性实验或者是综合性实验, 可以帮助学生理解药物合成反应的基本概念和基础理论知识, 提高学生的综合能力。若以培养学生创新能力为宗旨, 还要通过设计性实验及创新性实验, 进一步加深学生对重要药物合成反应的理解和认识, 训练学生合理选择合成方法, 培养学生的创新能力。

3.4 教学内容紧跟学科前沿

近年来, 医药行业作为朝阳产业, 药物合成领域的文献数量激增。因此, 药物合成反应的教学内容可以改变对原有经典反应的介绍, 不断更新教学内容, 紧跟学科前沿, 使该课程具有更强的实用性和针对性, 激发学生的学习兴趣, 使学生的专业知识与时俱进。

3.5 将药物合成反应新方法融入教学

药物合成产业发展迅猛, 新理论、新方法及新成果不断涌现, 诸如绿色化学、不对称催化、微波辅助药物合成反应、手性催化剂催化合成光学异构药物等。为了适应这一形势, 不仅要求专业教师及时更新自己的知识, 而且要求教师在学生充分理解传统反应方法的基础上, 尽可能地将新的药物合成反应、先进的合成技术和方法教给学生。

3.6 利用信息技术手段辅助教学

随着信息技术在高等院校教学中的广泛应用, 信息技术手段在教学方法中显得尤为重要。基于药物合成反应课程内容的特点, 在课程部分内容的讲授上采用多媒体课件往往会收到事半功倍的效果。多媒体课件不仅使抽象的理论知识更加生动、形象和直观, 而且极大地提高了单位课时的信息量, 提高了教学效果。

3.7 双语教学符合课程特点

由于我国的药物合成自主创新尚处于发展阶段, 因此学习和参考国外经验是新型药物研发的必经之路。药物合成反应课程内的单元反应实例和药物合成进展多数来源于英文文献, 这一特点决定了该课程很有必要开展双语教学。药物合成反应双语教学的目的就是使学生在掌握专业知识的基础上, 学习必要的专业英语知识, 了解世界新药研制开发的最新信息和追踪临床新靶点药物研发的新动态等。

4 结语

综上所述, 药物合成反应作为制药工程专业及药学专业一门重要的专业基础课, 对培养学生专业技能和创新能力方面起到了不可替代的作用。通过实验教学的不断实践, 课程的教学内容、教学方法、教学评价体系以及实验教学管理等方面难免有一些需要我们继续改进的地方。所以, 只有不断认真研究, 在实践中不断摸索, 总结教学经验, 才能使该门课程的教学改革不断完善。

参考文献

[1]葛燕丽, 巨修练, 冯菊红, 等.提高药物合成反应课程教学质量初探[J].广东化工, 2009, 36 (11) :192-193.

[2]元英进, 尤启冬, 于奕峰, 等.制药工程本科专业建设研究[J].化工高等教育, 2006 (1) :12-15.

[3]赵鹏.中药制药专业药物合成反应教学方法探讨[J].宁夏师范学院学报, 2008, 29 (3) :99-100.

药物合成反应实验 第2篇

基于工作过程导向的药物合成反应的课程设计

以工作过程来设计药物合成反应的教学过程,按照职业成长过程来划分学习层次,将课堂教学与课外教学相结合,凸显了职业教育特色.

作 者：祁秀秀  作者单位：常州工程职业技术学院,江苏常州,213164 刊 名：科技资讯 英文刊名：SCIENCE & TECHNOLOGY INFORMATION 年，卷(期)：2009 “”(35) 分类号：G642 关键词：工作过程导向   药物合成反应  

药物合成反应实验 第3篇

药物合成反应课程是浙江中医药大学制药工程、生物工程专业学生的必修课，该课程主要培养学生掌握化学药物（包括精细化工产品）及其中间体制备的重要有机合成反应和合成设计原理，打下必要的化学药物合成技术的专业基础，使学生能较好地适应毕业后新药研究及合成工作的需要。因此，尤其是对制药工程专业学生，药物合成反应更是作为学位课程，在该专业的培养方案中处于相当重要的地位。笔者根据多年的教学经验，对该课程有了一定的教学体会，并提出教改思路，希望能以此推动药物合成反应课程体系的完善，并能提高学生的学习主动性，使教师乐于“教”，学生喜于“学”。

一存在的问题与不足

1课时压缩，基础薄弱

制药工程、生物工程两个专业均为工科专业，化学课程虽然是基础课，但由于受到课时压缩、学分制改革等的影响，化学课程尤其是无机化学、有机化学的课时数变得很少。如：无机化学与分析化学本应是两门4学分的课程，现合并为一门5学分的课程，且在实际授课过程中，依然由上述两门课程的两位老师分别授课，彼此之间无法协调，导致无机化学老师着重讲述化学元素部分，而忽略了许多化学经典理论的传授。有机化学课程也只有4学分，老师只能把更多的精力放在化合物的性质、化学反应、影响因素上，而对反应机理、反应历程等没有时间讲透讲深。然而这两门课恰恰是药物合成反应的基础课，学生在大一、大二没有打下坚实的化学基础，导致了学生在学习本课程时会遇到较大阻力。

2无用论盛，主动性差

浙江中医药大学制药工程、生物工程专业学生均为二本、三本的学生，大学前的基础知识本身较弱，学习主动性较差。且我国大学生存在的普遍问题是：一直以来的人生目标就是考上大学，然而考上大学后，突然不知道该干嘛了。再加上当今社会的功利性目标影响深远，学生进入大学后，目的性很强，就是想要学些“有用”的知识，而所谓“有用”的知识就是能找到既稳定又高薪的好工作。药物合成反应课意味着要进制药企业，对他们来说，一是不想进企业当工人，二是很可能不会从事本专业工作，再加上丰富多彩的大学生活，社团活动、人际交往等牵涉了学生许多精力，因此学生的学习主动性、积极性更加受影响。

3知识点多，抽象难懂

药物合成反应课程系统地讲解了各种化学药物（包括精细化工产品）及其中间体制备过程中的各类重要反应，包括：卤化、烃化、酰化、缩合、重排、氧化、还原等，因此涉及了数百个化学反应。每个反应均要求掌握反应式、反应机理、影响因素、反应条件、应用特点，知识点相当多，再加上大部分反应机理都涉及立体化学的知识，这要求学生具有一定的空间想象能力。且该课程内容中穿插有不对称合成、量子化学原理、手性药物等，学生掌握起来确实比较困难。

4实验课少，操作性弱

药物合成反应课程是一门动手性非常强的课程，药物合成过程中包含有众多的单元操作，需要学生一一掌握，如：蒸馏、升华、回流、萃取、过滤，抽滤、结晶、TLC跟踪、过柱、干燥等，且要求学生能熟悉药物合成的全过程。但该课程却仅仅是一门3个学分的课程，其中，30%的学时用于实验教学，即该课程的实验学时为16学时。这使任课教师在安排实验时，只能安排3个实验，老师只能将这3个实验设计成包含尽可能多的单元操作，给学生锻炼的机会，却无法做到让学生熟悉药物制备的全过程。而这对于工科学生来说是致命的，要培养应用型人才，动手能力的培养是至关重要的。因此必须为学生创造尽可能多的动手机会，让学生在实际操作中收获经验。

二课堂教学改革思路

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1端正态度，价值引导

教学要收到好的效果，首先要解决的是学生的主动性问题。针对如今学生的学习积极性下降，技术无用论盛行等问题，任课教师要在课堂教学过程中，帮助学生树立正确的价值观、学习观。药物合成反应中涉及许多人名反应，教师可在讲授过程中，给学生讲述著名科学家的成长故事、奋斗历史，为学生树立人生的学习榜样。同时，在讲授各种药物的合成时，可具体介绍药物的生产、作用、市场等，如在讲授乙酸酐可作为保护剂酰化羟基时，介绍其用于开发毒品快速检测试剂盒，在实际生活中应用广泛等例子，可激发学生的学习兴趣及提高其对本专业前景的认识。

2课外作业，联系实际

在授课过程中，为了提高学生对本专业本课程在实际生产生活中的应用的认识和了解，除了穿插专业、课程、职业介绍外，还可布置一些课外作业，以提高学生的学习积极性和主动性。例如让学生收集不同类型药品的说明书，如：含卤素药物、头孢类药物、麻醉类药物等，了解药品的疗效、作用机制和临床应用，通过查阅文献分析药物合成所需的反应和步骤；或指定药物类别，如：巴比妥类药物，让学生寻找临床广泛使用的药物代表，设计药物的合成过程，并自制讲稿进行小组讨论；或让学生选择自己特别感兴趣的课程某部分内容进行模拟讲课；又或者让学生出模拟试卷并交换进行模拟考试等等。通过这些形式多样的作业，使学生在与课堂完全不同的环境下进行学习，不知不觉地掌握专业知识，甚至超越课本范围。

3设大实验，模拟生产

为了给学生创造更多的动手机会，笔者将药物合成反应与现代仪器分析课程的实验部分抽出合并为一门3学分的大实验课程———化学制药实验，这样增加了实验教学的课时数，使模拟生产环节的大实验的开设变成现实。目前已开设一个大实验：阿司匹林片剂的制备、表征与含量测定，该实验中包含了5个环环相扣的小实验，分别为：乙酸酐的蒸馏；阿司匹林的合成、纯化及鉴定；阿司匹林固体红外光谱定性分析；阿司匹林片剂的制备；紫外分光光度法测定阿司匹林片的含量。以上5个实验，前一个实验的产物即为后一个实验的原料，模拟工业生产环节，使学生们熟悉药物合成全过程所需经历的重要步骤。每一步小实验通过亲手操作都能获得珍贵的产品，能使学生体验解决问题的喜悦，感受到科研的乐趣。

4网络课程，课堂延伸endprint

创建药物合成反应网络课程，注入丰富的教学资源，以辅助教学。如在网路课程中加入包含本课程教师讲授的内容、重点和进度的授课教案、授课讲义，以便学生复习掌握；设置虚拟实验室，以动画模拟或视频演示的形式展示药物合成的单元操作，便于同学直观掌握；作业与模拟卷板块，教师布置作业、批改作业，学生上传作业、进行模拟考；添加课程辅助工具，向学生提供课程学习过程中所需的学习工具，如：文献阅读、实验视频播放、方程式书写软件等等，帮助学生掌握技能以便为今后撰写论文、毕业设计做准备；设置讨论版，用于方便师生、生生交流，学生们既可以互相交流学习心得，也可以向任课老师提问，更能自由地提出对本课程教学的意见和建议等。由此，网络课程从时间上和空间上对课堂教学进行了延伸，有利于学生在课后、空余以及没有教师指导的情况下进行自主地学习。

5注重过程，综合评价

为了综合地评价学生的学习成果，更客观的描述学生对本课程知识的掌握情况，本课程的考核采用形成性评价模式。考试成绩只占课程总成绩的50%；平时成绩，包括考勤，回答问题，学习态度等，占15%；实验成绩，包括学生实验基础理论、基本技能的掌握情况，产品的品相、产率，分析数据的准确度，光谱图的质量，操作的规范程度、实验报告分析等，占20%；课后作业，主要考察学生查阅文献能力，团队合作精神，ppt制作水平，语言表达能力，与课程知识点的匹配度等，占15%。通过形成性评价，能避免学生平时不努力，临时抱佛脚的现象，促使学生自始至终认真对待本课程。

总之，通过对药物合成反应课程课堂教学的改革，完善该课程体系，希望能帮助学生树立正确的价值观，增加本课程的趣味性、实用性及可接受性，提高学生的学习积极性，从而提高课程的教学质量。

参考文献

[1]马记，王彦斌，陈玉莲.制药工程专业实验课程序列化改革探讨[J].甘肃科技，2009，25（5）：139-141.

[2]白靖文，徐雅琴，叶非，等.化学系列网络课程设计与制作[J].大学化学，2011，26（1）：42-44.

[3]曾宇，梁生旺，曾常青.中药专业“现代仪器分析”设计性实验改革的初步探索[J].中医药导报，2009，15（6）：120-121.

[4]徐肖邢，翟春，尹凡，等.“仪器分析”网络课程的建设及实践应用[J].中国电力教育，2011，14：96-97.

[5]韩世伟，王喜臣.深化实验教学改革，提高高等中医药人才培养质量[J].长春中医药大学学报，2007，23（1）：93-94.

[6]李哲，白静.网络课程设计的组织模型与发展方向[J].北京广播电视大学学报，2011（1）：21-25.

[7]杨青.例谈高校网络课程的教学设计[J].电脑知识与技术，2011，7（11）：2727-2728.

[8]陈心忠.化学课堂教学互动非本真的表现及对策[J].化学教育，2012，11：28-30.

药物合成微反应过程刍议 第4篇

1 微反应技术概述

微反应器是一种连续流速反应器, 其宽度只有数百微米。在药物、化工、聚合物与新材料制作等领域均得到了广泛的应用, 具有产品收率高, 传质、传热速度快, 催化剂、融合剂使用量少, 操作安全性高、难度低等优势[2]。

微反应技术的开发需要考虑从实验到实际生产的各个过程, 涉及到复杂的经济、技术分析, 其最终目的在于降低生产成本, 提高生产效率, 减少对环境的污染等。

2 药物合成微反应过程分析

2.1 生物有机合成

生物有机合成是指利用生物反应将简单化合物和单质合成为复杂化合物的过程。

第一代有机合成微生物是合成生物的最简单应用, 目前, 研究人员已经利用合成生物体研制出下一代清洁可再生生物燃料与稀缺药物, 且技术已经趋于成熟。此外, 随着生物有机合成技术的不断发展, 研究人员开始认识到遗传物质的功能, 通过比较自然存在的物种与转基因物种来选择更具优势的合成方法, 在合成的安全性、效率性方面都会有长足的进步。

2.2 有机金属试剂参与的连续合成

一些活泼有机金属也是药物合成的参与者, 如有机锂试剂反应等。但部分有机金属的合成也存在较大的技术难度, 如:是否为固体金属物, 催化剂的选择, 固体沉淀等重要工序的操作[3]。对于固体生成反应, 可采用超声技术防止固体堵塞试剂管道。有机金属物参数超过有机金属试剂, 如压力、温度是否超出预定许可范围, 有机金属试剂的材质是否合适, 合成过程中是否有任何不良反应出现, 以上问题只要出现一个, 就可考虑放弃连续合成有机金属试剂。如果连续合成过程中压力、温度等条件都可行性, 则可继续进有机金属试剂的合成。

有机金属试剂的连续合成一定要在温差与压力适宜的环境下进行, 以降低成本、提高安全性和收率。

2.3 气液两相反应

绝大多的气体反应是催化反应, 反应发生在气固层面上, 传质、传热的效率会直接影响到反应进程。现阶段, 微反应器主要应用于气液两相反应、光学反应和物质合成等类型的气相反应中。

微反应系统的传质、传热效率很高, 从而易产生相对反应和速率较快的化学反应, 与气相反应不同的是, 液相反应中的液体通常都带有黏性, 而且比气体的黏性高出许多, 很容易稀释某些物体, 若要进行高密度的作业, 就必须建立规范、完善的操作方法, 在压差较高的条件下进行作业[4]。

2.4 光反应连续合成

光化学反应是一种环境友好型反应, 其具有很强的环保性, 但是若想大规模生产, 必须解决微反应器中的光源问题。

将衍生物进行光催化环加成反应, 可提高反应的效率和选择性, 但必须谨慎把握各项要素及参数。如在双Y型微反应器中研究芘的光氧化反应, 必须掌握好物料流速、照射时间、环加成产物产率等问题。

3 结语

随着时代的进步与经济的发展, 微反应器的在药物合成领域的应用必然会越来越广泛, 但是, 任何新项目的开发都会伴随着风险, 我们一定要遵循市场的规律, 进行精确的经济预算, 严格控制成本。目前, 微反应器的工艺流程、过程审核、设备、操作流程等方面还需进一步开发与创新, 最终形成一套完善的生产方法, 带来更加优质的药品, 服务广大患者。

参考文献

[1]丁涛, 王芳.微/纳反应器的研究现状及发展前景[J].化学工程师, 2010 (12) .

[2]刘冠颖, 方玉诚, 郭辉进, 顾临, 况春江.微反应器发展概况[J].当代化工, 2010 (03) .

[3]Wang, Q.A.etal.Large-scalepreparation of barium sulphatenanoparticles in a high-throughput tube-in-tube microchannelreactor[J].Chemical Engineering, 2009 (19) .

《药物合成反应》教学方法初探 第5篇

1 合成子和反合成分析理论是理解有机反应的重要工具

笔者喜欢与学生换位思考,经常回忆自己在学生时代所经历的逐步理解化学反应的过程,期望由此找出学生可能正在面临的困扰。《基础有机化学》是按官能团氧化态升高顺序编排章节的,因此,某些重要的化学反应,如亲核加成反应,散见于醇、醛酮、羧酸及衍生物、缩合反应等章节。具有相同机理的反应不便于进行整理、分析、总结,学习时常造成认知的障碍。直到研究生阶段学习了《Organic Synthesis》课程,开始深入研究合成子和反合成分析理论,才有一种相见恨晚、茅塞顿开的感觉。反合成分析是有机化学大师Corey创建的一种指导有机合成的通用方法,有人称赞他将有机合成从技术上升为艺术,实不为过。原来,我们可以把各种有机试剂分成两个阵营(a合成子和d合成子),由于两种合成子间的相互吸引,当外部条件适合时,原子之间就可能形成新键,从而得到具有一定官能团结构的复杂化合物。在教学中,先让学生了解合成子和反合成分析理论的基本概念,此时不需要对此进行深入探讨,只需将它当作理解和记忆有机反应的常规工具,目的是经过一个阶段的学习,让学生形成科学、合理的思维习惯,建立一套系统的有机反应的知识框架。

本教材第八章讲解如何运用反合成分析理论设计药物分子的合成路线。但是,由于切断和反合成分析都是建立在已知反应基础上,必须掌握足够数量的反应才能进行合理而有效的反合成分析(切断)。针对本专业学生的实际情况,我们运用合成子和反合成分析方法将前七章零碎的反应统一起来,在实际例子中渗透合成设计原理,不专门立章阐述[2]。

2 亲核体和亲电体排排队

《药物合成反应》将有机反应分为卤化、烷基化、酰基化等单元反应,相对有机化学教材来说,这种组织方式更容易使学生对有机化合物的宏观转化建立清晰的思路和明确的认识。但是,具体到某一个反应及其涉及的试剂,学生仍然无法做到举一反三,触类旁通,与相关反应建立联系。因此,我们遵循有机化合物之间相互转化的规律,将教学主线定位在从电子性质角度对遇到的试剂进行梳理和分类,识别每个反应的亲核体、亲电体和离去基团,实际上是将合成子理论贯穿于课程始末,强化对化学反应及其类似反应的理解。这些看似杂乱无章的极性亲核体和亲电体之间发生亲核反应,是最典型的、具有根本重要性的一类反应。因此,在每一章、第四章及第七章结束后,有必要引导学生总结本章及前几章出现的亲核体、亲电体,由教师在黑板上将两种试剂排成两列。纵向上比较同类试剂的异同,横向上将试剂两两匹配,师生互动,共同推断产物的官能团位置关系、反应机理、反应条件,实际上起到了温故而知新的作用。对杂原子参与成键的反应,以识别杂原子亲核体和亲电体为主线。如三苯基磷在本教材中至少出现三次,它不但与卤代烃反应用于制备Witting试剂,与卤素组合用于合成卤代烃、酯,也可与偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)组合用于Mistunobu反应,多次出现也证明了它是非常重要的磷亲核体。将三个反应归纳总结,对理解三苯基磷的电子性质及各反应的机理起到事半功倍的效果。

3 从源头解决推断反应机理的难题

机理是有机化学思想的精髓,但合理推断反应机理一直是令初学者头疼的问题,学生在复习考研以及求职面试时经常会遇到机理题。古人云,“一叶障目,不见泰山”。本质上看,学生并未掌握如何用路易斯结构式正确表达有机化合物的结构,更不具备看到一个结构就知道其共振式结构的技能,而这两方面是写出反应机理的前提。如果我们把路易斯结构式比作有机化学的词汇,反应机理就是用这些词汇讲述的故事。共振结构式是了解化合物的化学反应性、反应位置以及观察电子在分子内分布的重要工具,它有自己的“语法”和“句法”。但是,本教材及基础有机化学教材并未对上述知识进行系统阐述,因此,我们详细、系统、集中地讲解如何画出正确的路易斯结构式,和运用共振杂化理论写出共振结构式的方法,同时加强练习,提示实践中常犯的错误和误区。有了对路易斯结构式和电子转移的熟练掌握,加上识别亲核体、亲电体和离去基团的常规训练,还需要详细描述一些重要的反应机理,如亚胺鎓盐、烯胺及缩醛的合成机理。讲述机理时我常问学生,“如果你是一个电子,你会怎样做?”,将概念拟人化和循循善诱的诠释会帮助学生拿自己做比方、从自身考虑问题,从而更容易理解概念。

有些反应表面上不同,实质上机理一样,有些转变过程表面上相似,实质上机理却不同。例如,羰基的取代反应和芳环的亲核取代被放在不同章节讲述,然而本质上二者机理相同。因此我们常按机理类型,而不按宏观上的转变来总结和组织内容,讲解反应机理。这种非常规的组织方式比用传统的结构能更好的教学生怎样推断合理的反应机理。另外,所有机理最重要的第一个反应步骤常与反应条件紧密相关,而不是整个转变过程。因此极性机理还可以进一步分为酸性和碱性条件两种,机理的第一步常见的是质子化或去质子化。诸如此类的规律虽然浅显易懂,但教材中不会给出结论,也不容易由学生自己发现,需要教师总结并给学生以提示。

4 缩合反应可以只分为两种类型

第四章缩合反应是碳骨架构成反应中具有主导地位。本教材按产物结构的官能团关系编排,将缩合反应细分为多种类型。这种编排结构不能体现出相同反应机理的反应之间的关系。除了环加成反应,其余十几种缩合反应都是极性反应,而且都有醛或酮参与其中。既然α位有氢的醛或酮在反应中既可以作亲核体,也可以作亲电体,以此为据,笔者认为可以将缩合反应简单地分成两种类型。一类是反应位置在醛或酮的α碳上,包括Mannich反应、Michael加成反应、酮的烷基化、酰基化及β-羟烷基化反应等。反应的相同之处是产物都含有羰基,不同之处是产物的第二官能团及其与羰基的位置关系不同。为了便于比较,我们将各反应产物的结构式画在同一张图上,官能团之间的位置关系一目了然。再从产物结构出发,通过反合成分析和共振理论推断出反应的原料。具体操作是切断羰基α位和β位之间的C-C键,得到羰基α碳负离子和各个不同的碳正离子。通过共振分析理论,推导出碳正离子所对应的试剂,即醛或酮之外的反应原料。这种方法不仅可以帮助学生记忆反应、理解合成子理论、共振分析理论,也是反合成分析方法的一次具体演练。另一类是反应位置在醛或酮的羰基碳上,包括Reformatsky反应、Knoevenagel反应、Darzens反应、Witting反应等。它们的共同特点是醛或酮的羰基碳接受亲核体的进攻,第一步反应都得到不稳定的碳氧负离子,由于亲核试剂、离去基团不同,碳氧负离子会转变成醇、烯烃或环氧化物等不同类型的化合物。同样地,将这几个反应的通式列在同一张幻灯片上,再比较各产物的结构,学生可以轻松地画出合理的反应机理。

药物合成反应中还介绍了一些现代有机合成中实用的新试剂,通常是针对已知官能团化合物活性不高,反应不完全等缺点而设计的具有独特结构的有机分子,旨在活化参与反应的官能团,使其转化成更优良的亲核体、亲电体或离去基团。例如羟基(-OH)不是一个好的离去基,羟基作离去基的反应通常需在剧烈条件下进行,欲使反应在温和条件下发生须进行OH的现场活化,我们对本教材涉及的几种活化方法进行归纳,从产物稳定性角度分析比较每一种方法或试剂如何达到活化羟基的目的。

综上所述,笔者以《药物合成反应》教材划分的单元反应为基础,遵循有机反应发生的内在规律,用合成子的概念将常见试剂分类,运用反合成分析理论整合机理相似的反应,并以Lewis结构式和共振结构式为源头解决学生写反应机理的困惑,目的是通过教师的归纳和总结,引导学生发现和理解有机化学反应的规律。通过本课程的学习,学生曾经认为很难理解的问题变得简单明白,极大地提高了学习的积极性和主动性,锻炼了分析问题、解决问题的能力以及药物合成设计和科研创新的能力。

参考文献

[1]闻韧.药物合成反应(第二版)[M].北京:化学工业出版社,2003:416.

提高药物合成反应教学效果浅议 第6篇

1 教材内容的适当取舍

现有药物合成反应教材版本较多,各有优缺点。我校现在所用教材为闻韧主编《药物合成反应》第三版。该教材内容是学生必须掌握的有关药物合成反应基础知识(基本概念、基本理论,以及重要反应的应用),并力求引导学生在信息化时代能较快地提高独立思考和实践能力。该教材没有安排绪论,根据以往经验,如果第一节课就讲第一章卤化反应,学生普遍感到不太适应,学起来吃力,以至于认为这门课太难,对其失去兴趣。为此,我们在教学实践中,前两节安排一章绪论,主要内容包括:药物合成反应课程与有机化学课程的联系与区别,药物合成反应的特点、研究对象;课程学习要求与目的,学习方法和学习意义;我国有机药物合成工业发展现状和展望。通过绪论的学习,学生有了学习兴趣和动力,为后面章节学习做好了准备。由于我校药物合成反应理论课时较少,只有64课时,并且《药物合成反应》涉及内容繁多,所以需要对教材内容进行适当的取舍。如基础有机化学已经讲述过的内容,我们就进行简单的复习,重点讲授反应机理、影响反应的主要因素、适用范围,以及反应类型应用的实际药物的合成,加深学生对该反应的理解和认识。例如在讲授酰化反应时,学生在基础化学中已经学习过该反应类型,我们挑选该类化学反应中具有代表性的化学反应进行讲解,主要讲授酰化剂的种类及其酰化能力的强弱,该反应的反应机理以及通过机理分析什么样的溶剂、催化剂等反应影响因素。学生通过对该反应学习,能够掌握一类酰化反应,并且对酰化反应的适用反应有了初步认识。

2 教学过程

2.1 多媒体教学和传统教学模式相结合

传统教学模式中,板书占用了大量时间,授课速度较慢,学生易于接受,课堂效果较好,缺点是课堂容量小,教学效率较低。

运用多媒体技术讲授课程内容,改变传统教学中采用传统黑板式课堂教学的模式和理念,运用多媒体技术的文字、声效和动画等强大功能,激发学生的视觉进而激发学生的学习兴趣,达到提高教学质量的目的。但多媒体教学信息量太大,转换速度快,学生思维速度跟不上教学进度,影响教学效果[4]。

因此,在课堂教学中,要充分考虑学生的基础和接受能力,多媒体和传统教学模式相结合,这样即保证了教学容量,又有利于学生接受和记忆,保证有好的教学效果。例如,比较复杂的反应机理,关键部分可以在黑板上画出来,这样更利于学生记忆。

制作多媒体课件课件要将教学目标现出来。适当改变教学顺序。将联系紧密的内容整合到多媒体课件当中。这样制作的课件内容才具有连贯性,使学生更容易接受教学内容。如在讲解Reformasky反应时,可以先讲解学生熟悉的Grignard反应,再讲解Reformaskky反应,将两个作用机理相似的反应放在一起进行讲解,起到简捷明了的效果,巩固学生的记忆,提高教学效果。

2.2 教学中要注意抓住实质

药物合成反应教学内容中最大的难点是涉及反应繁杂,知识点系统性差,不便于记忆,学生普遍反映难学、难记。为此,应从零散的知识中找出本质上的共性,化零为整,由点及面,最终构成知识网。有机反应的类型从实质来讲主要分为三类:亲核型反应、亲电型反应和自由基反应。分析药物合成反应,自由基类型的反应较少见,绝大多数反应为亲核或亲电两大类型。我们在教学中,将涉及的各反应按照反应机理的不同进行分类,这对正确理解反应很有帮助。为此,将多数章节都按照亲核、亲电两条主线进行讲解,对同类型的反应进行比较分析,方便学生融会贯通。如亲电性烃化反应、亲核性烃化反应,亲电性缩合反应、亲核性缩合反应,亲电性重排反应、亲核性重排反应等等。在“吃透”《药物合成反应》课程中涉及的零散知识点的基础上,提炼药物合成反应共性,从反应的本质上进行把握,站在一个更高的高度处理知识要点,化零为整,增强条理性,使学生掌握的知识系统化,更重要的是,这样的“教法”,在学生获得理论知识的同时,激发学生分析-比较-归纳的“学法”,从而大大提高学生的学习能力。比如缩合反应中有很多反应原理相似,都属于碳负离子的亲核反应。重排反应按照亲核和亲电性的反应本质归类进行研究,便于学习掌握。

2.3 搜集文献,引入新成果

医药行业是个朝阳产业,依托该产业的飞速发展,该领域的研究成果也是日新月异,所以,《药物合成反应》的教学内容不能仅仅局限于对原有经典反应的介绍,必须在整个教学过程中,跟踪学科前沿,更新教学内容,使教学内容具有更强的实用性和针对性。近年来,药物合成领域文献数量激增,仅在国内就有全国报刊索引、中文科技资料目录、国内有关专业文献、图书、国家科委的科学技术研究成果公报、中国技术成果大全、中国发明专利及有关专业的核心期刊等。在每类反应里加入文献报道的药物及中间体合成的相关应用实例与改进研究成果,使教学内容动态更新,使学生的专业知识体系与时俱进,激发学生学习兴趣。比如,微波、超声波、相转移催化剂等合成方法是近年来在药物合成中发展起来的新方法,我们多处引入这些新方法在各类反应中的应用实例,使学生在掌握经典药物合成反应的同时,也了解了该领域的最新研究成果。比如,在安排“烃化反应”内容中,加入了最新研究成果:利用微波辐射技术促进Ullmann反应合成苯并咪唑类药物中间体,完成了氮烃化反应的实例。又如,介绍Beckmann重排时,加入合成抗癫痫药加巴喷丁重要中间体的合成;介绍Hofmann重排时,补充了强心药氨力农的合成等等。为了理论联系实际应用,渗透最新成果,需要在各章介绍每类反应的同时,适时加入近几年来源于中文核心期刊及以上级别的专业期刊和相关参考书目以及外文文献的最新研究成果,使学生在闻到更多的“药味”而提高学习兴趣的同时,了解掌握该研究领域发展的最新研究成果,真正做到理论联系实际,理论指导实践。

2.4 与科研实践和生产实际相结合

心理学研究表明,注意稳定性一般以20 min为1个时间单位,也就是说,45 min的上课时间,学生的注意力很难一直连续集中[5]。而注意是学生进行学习的必要前提,也是教师顺利进行教学的重要条件。药物合成反应是一门兼顾理论性和实践性的课程,理论课的内容枯燥乏味,而非有趣的和引人入胜的,学生很容易转移注意力,而科研实践相对生动具体些,更能激发学生对学习的欲望和兴趣。因此,在课堂教学过程中,适当补充科研实践和生产实践讲解实验及药物研发方面的内容,能增加学生的兴趣和注意力。在授课过程中,还应向学生讲述它们在药物实际生产过程中的应用情况,例如活性亚甲基化合物,特别是丙二酸二乙酯在抗癫痫药物普瑞巴林、非甾体抗炎药物洛索洛芬等药物合成中的应用。在讲第三章酰化反应时,就可以提到感冒药中有效成分对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚为对硝基酚钠经还原成对氨基酚,再酰化制得。阿司匹林的合成就是采用水杨酸和乙酸酐酰化剂在浓硫酸作为催化剂的条件下发生氧原子的酰化反应得到。在课堂上,也可以结合所讲知识讲一些药物合成发展的历史。

2.5 综合性实验加强对理论的认识

药物合成的综合实验,以化学药物生产中涉及的主要合成反应的训练作为实验教学内容,包括原料安全使用技术、仪器安装、投料技术、反应监控技术、提取精制技术,产品检测技术。帮助学生理解药物合成反应有关的基本概念和基础理论知识,提高学生的综合能力。第二阶段为设计实验,进一步深化有关药物合成反应的理论和实践知识,加深学生对重要药物合成反应的理解和认识,训练学生合理选择合成方法,正确应用新试剂、新反应,培养学生的创新能力。两阶段的实验既可提高学生对基础知识的掌握,又能提高学生的动手能力和创造力,使学生对药物合成反应产生更深的认识。实验完成后,我们还可根据学生的兴趣和爱好,鼓励有能力的学生部分地参与到教师的科研工作中来。

3 结 语

合理设计教学内容是实现教学目标的关键,恰当的教学方法则对学生正确理解教学内容起到保证作用。在药物合成反应教学工作中要注意激发学生的学习兴趣,引导学生主动去学习,让学生成为知识的“主动探求者”,从而获得教学的成功。教师在探索教学方法的同时,还应努力提高自身素质,追踪学科最新发展,不断完善自己的知识结构,及时更新教学内容,以适应培养合格药学人才目标的要求。

摘要：《药物合成反应》是制药工程专业的一门专业基础课。从教学目标出发,合理取舍教材内容,采用传统教学与现代教学相结合的方法,充分结合专业实践环节,适时引入学科前沿动态等对制药工程专业药物合成反应的教学进行了探讨。在教学中注意研究学情,做好绪论讲解,重视实验教学,围绕机理,讲、练结合,可激发学生的学习兴趣,提高教学质量,增强教学效果。

关键词：药物合成反应,教学方法,制药工程专业

参考文献

[1]闻韧.药物合成反应[M].北京:化学工业出版社,2003:1-2.

[2]闻韧.药物合成反应[M].北京:化学工业出版社,1988:1-2.

[3]孙昌俊等.药物合成反应:理论与实践[M].北京:化学工业出版社,2007:1-4.

[4]夏守之,王若田,张昱.开放实验室教学改革障碍的研究[J].化工高等教育,2006(5):94-96.

药物合成反应实验 第7篇

传统的教学方法不利于高职院校实现高技能职业人才的培养目标，即以应用为目的、理论够用、重技能操作、以提升人才综合职业能力的培养目标。鉴于此，2007～2008学年，结合我院推进的“职业教育教学能力的测评”活动，笔者对《药物合成反应》的教学方法进行了探索，将“项目教学法”应用于本门课程的教学改革中，在一定程度上解决了上述难题，取得了良好的教学效果。

项目教学法简介

项目教学法的含义项目教学法是不少高职院校正在探索的一种教学方法，其基本思路是根据课程的内容和教学目标，打破原来教材的顺序，按照教学目标学习，将课程综合、细化成若干操作性强的程序设计项目，然后以具体项目为主体开展教学。项目设计时要以工作任务为中心，以典型产品(或服务)为载体，同时要融“理论知识、实践操作、素质培养”等于一体，围绕具体项目让学生进行自主探索和解决问题，教师更多地是引导、总结、评价学习效果，实现以典型产品(或服务)引领工作任务，以其为载体获得对知识、技能的掌握，并提升综合素质。

与传统教学法的不同一是以教师为主导转变为以学生为主体;二是以教材为中心转变为以项目为中心;三是以课堂为中心转变为以实践操作、完成项目任务为中心。以全面素质为基准，以能力为本位，把提高学生的职业能力放在突出的位置，构建一个开放性学习环境，给学生以足够的空间，允许学生有自己的看法，按自己的方式去学习，学中做，做中学，将学生培养成企业生产服务一线的会干活的高技能职业人。下面以《药物合成反应》为例来谈谈本课程项目化教学方案的设计。

《药物合成反应》项目化教学方案设计

确定课程的总体培养目标制药专业的培养方案 (原称教学计划) 是学院教学的宏观目标, 其微观目标就是每一门课程的总体培养目标。结合《药物合成反应》课程在该专业培养方案中的地位和作用, 以职业岗位的需求为依据, 确定本课程的总体培养目标, 并用具体的、可检验的语言对全课程进行全面而系统的描述。然后将其分解成更为细致的能力目标、知识目标、素质拓展目标。具体如下: (1) 总体目标:能利用各类药物合成反应 (氧化、还原、酯化、缩合、酰化、烃化、水解反应) , 初步设计化学原料药或药物中间体的小试实验方案, 并且能在实验室按小试方案制备出化学原料药或药物中间体, 并且能对小试过程做出评价。 (2) 能力目标: (1) 能运用网络、文献资料、工具书、教材查阅到给定的小试产品的相关信息 (性质、合成) 。 (2) 能对所收集的信息进行综合分析, 运用相关的有机化学基本原理设计合成路线。 (3) 能根据所设计的合成路线拟定小试方案。 (4) 能根据拟定好的方案制定工作计划与实施步骤;制备出合格的化学原料药或药物中间体产品。 (5) 能正确评价拟定的小试方案并修改完善。 (3) 知识目标: (1) 理解药物合成反应 (氧化、还原、酯化、缩合、酰化、烃化、水解反应) 的原理, 熟悉药物合成反应的方法、影响因素、注意事项。 (2) 掌握化学原料药或药物中间体方案确定的方法。 (3) 掌握小试方案的评价原则和方法。 (4) 素质拓展目标: (1) 具备与人合作、交流的能力。 (2) 具备创新精神和诚信意识。 (3) 具备综合分析问题的素质与能力。 (4) 具备环境保护意识、安全意识。

设计项目化教学的课程内容

项目化教学内容及时间安排。 (1) 项目化学教学课程内容设计的原则。教师要根据课程的总体目标, 以职业活动为导向, 以素质为基础, 突出能力目标, 以学生为主体, 以项目为载体, 以实训为手段, 设计出融知识、能力、素质为一体的课程内容。 (2) 项目是设计重点。由于项目是训练学生职业岗位综合能力的主要载体, 因此, 项目的设计最能考验教师的功力和水平, 项目设计的好坏在很大程度上决定了课程教学的成败, 所以设计项目是项目化教学的难点与重点。设计项目时, 可以学生未来的职业活动为导向, 同时, 教师结合自己所熟悉的职业岗位, 改造原有课程的内容和顺序, 从以知识的逻辑线索为依据转变为以职业活动的工作过程为依据, 精心策划、挑选, 设计出合适的项目, 每个项目都要涵盖相应的知识、技能、素质。 (3) 循序渐进, 逐渐过渡。《药物合成反应》课程共84学时, 另有2周综合实训。考虑到循序渐进的学习原则和药物合成实验的安全性, 我们在设计项目时, 由引领项目渐渐过渡到主导项目, 最后是由学生独立完成的自主项目。通过项目1～6的训练, 让学生理解药物合成反应的典型反应原理, 掌握重要的单元操作技能, 最后通过项目7的综合训练, 让学生掌握综合技能。在训练过程中, 素质教育贯穿始终。设计的《药物合成反应》课程内容如1表所示。

项目内容完成的工作步骤每一个大型项目确定以后, 再将该项目分成若干个工作任务 (或子项目) 作为训练步骤进行训练, 每一个工作任务都将训练学生的单项能力。教师在课上不再是仅仅讲授一本书, 而是带领学生去完成一个个任务, 学生在兴高采烈地跟随教师完成这些任务的过程中, 就能练出办事和解决问题的能力, 练出自学的能力, 并学到相关的知识, 获得实际成果, 最终学生会产生由衷的成就感和自信。以项目1为例:肠道驱虫药中间体“对氯苯甲酸”的制备, 分成四个工作步骤来完成。 (1) 查阅资料, 制定初步的方案。学生在教师的指导下到图书馆CA室、工具书室进行检索, 网上检索。检索结束, 学生讨论、小结, 以小组为单位制定初步的方案。教师根据报告进行考核评价。 (2) 确定方案。由各组选派代表或由教师指定人员汇报制定的初步方案, 同时必须阐述资料来源、可行性、理论依据。如有遗漏, 组内其他成员可以进行补充;教师进行提问、根据汇报情况当场打分。然后, 教师引导学生, 根据工艺的安全性、经济性、环保性原则讨论并与教师一起评价, 最后学生比较、选择、确定出可行的对氯苯甲酸制备方案。要求学生课后写出具体的方案实施报告。教师要对每一个可能选择出来的小试初步方案进行提前预想, 这就需要教师具备扎实的功底, 以防止学生绕走太多弯路;在知识引入中, 尽量围绕项目展开;对知识相对容易看懂的内容提示学生以自己学习为主, 而对相对较难理解的内容进行集中的必要的解释, 如催化氧化、化学氧化反应的原理、影响因素、注意事项等。 (3) 学生实施方案。学生按最终实验方案制备对氯苯甲酸产品。此步骤是学生动手制备产品, 可以验证试验方案的优劣 (反应安全性等) 。涉及药品的安全使用、反应过程的控制。教师要先介绍或提醒学生自学。涉及的各种性能参数, 提示学生先自己查找。教师讲解试验报告格式, 试验报告按要求写。最后结束后, 教师总结出现的问题并进行相应的知识、技能的拓展。 (4) 对方案进行评价。各组对已完成的实验从过程、产率、纯度等方面进行陈述, 说明不足之处。然后, 学生进行小组讨论, 再以小组为单位提交优化改进方法, 教师点评, 拓展、提升补充相关理论知识。最后布置下一个项目的任务。

考核方案

考核方式对“项目化教学”活动的开展有很强的导向作用, 除了首先要将教学目标准确定位之外, 所设计的项目中一个个任务要能顺利实施, 必须要有科学合理的考核方案来保障, 否则, “项目化教学”又会回到传统的教学法路上去。传统教学法的考核由三部分组成, 平时成绩 (占30%) 、期中考试 (占30%) 和期末考试 (占40%) , 期中和期末考核方式大都是书面理论笔试考核, 只注重学生对理论知识的记忆、理解, 对学生操作动手能力的评价不重视或忽略, 即使有对学生平时实验的考核, 所占分数比例也较小。因此, 这种考核方式不利于全面判断一个学生综合职业能力的水平, 不利于提高学生平时学习的积极性。“项目教学法”的考核方式是多样化的, 本课程的考核为:总成绩=∑7个项目的成绩×70%+期末考试成绩×30%。“项目化教学”的考核要突出对平时过程的考核, 也就是要将考核渗透到每一个项目中, 因此, 7个项目的总成绩所占比重很大。期末考试主要是系统地考核学生对理论知识、解决问题的综合能力的掌握情况, 可以是开、闭卷相结合。每一个项目考核的方式多种多样, 如有学生、组长、教师的评价;有查阅资料、汇报方案、回答问题方面的评价;也有知识体系、实验动手操作的评价、综合素质的评价等。具体如表3所示。

综上所述, 职业教育培养的是面向市场的高技能职业人, 不是面向考场的读书人。实施“项目化教学”是职业教育教学改革的一个很好的尝试, 它把课程内容从以教师讲授和课本知识为载体, 转变成以完成项目任务为载体;在完成项目中一个个任务的过程中, 学生由被动听讲转变成主动参与操作, 积极参与新知识的探索;教师也由讲解为主转变成积极引导、创造学习环境条件为主;并通过科学的可行的考核方式促进、保障项目的实施。当然, “项目化教学”改革要得以实施, 还需学院相关的配套改革来配合和保障, 如实践教学条件、师资队伍、管理政策 (工作量计算、评价标准) 等, 这些还需要我们今后不断尝试和探索。

参考文献

[1]吴建.项目化教学在VB程序设计教学中的探索与实践[J].文教资料, 2005, (30) .

[2]皮连根.高职汽车检测与维修技术专业项目化教学探索[J].职教论坛, 2007, (12) .

氟化反应在药物合成中的应用 第8篇

关键词：氟化反应,喹诺酮,含氟芳香化合物,药物合成

从20世纪30年代初期氟里昂问世以来, 有机氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。由于氟原子体积小、电负性大、电子云密度高, 故含氟化合物具有许多应用上的特异性, 如含氟高分子材料具有高的耐化学性和热稳定性, 而氟原子或含氟基团的引入, 使有机化合物的模拟性、渗透性、电子效应、阻隔效果显著增强, 从而使含氟药物的药效增强、作用持久、副作用降低, 因此, 近年来含氟农药、医药的开发研究倍受世界各国的重视[1,2,3,4]。本文重点介绍氟化反应在药物中间体尤其是在喹诺酮类药物中间体合成中的应用。

1962年第一个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸的问世, 开辟了全合成抗菌药物的新领域。经过四十多年的发展, 已经先后出现了环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星等一大批广谱、高效、低毒性的优秀品种, 在临床上广泛应用于治疗呼吸道、肠道、泌尿道、外科、妇科、眼科、耳鼻喉科等各种感染性疾病。这类药物分子结构 (1) 的基本特点是喹啉环的4位有酮基、6位连接氟原子 (R6=F) 、7位为环胺基。

由于氟与芳香环的结合, 不仅改变了分子内部电子云密度的分布, 而改变其活性, 而且能提高化合物的溶脂性。6位氟取代与无取代的相应化合物比较, 它与DNA促旋酶结合能力提高2-17倍, 对细胞渗透力提高1-70倍[5]。6位氟原子的引入通常在母环形成之前应用适当的含氟烃作为起始原料, 如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星分别用3-氯-4-氟苯胺, 2, 4-二氯-5-氟苯乙酮和2, 3, 4-三氟硝基苯作为起始原料。但有时也可在母环形成之后, 使6位氨基通过Schiemann反应而在6位引入氟原子[6,7]。但此时通常热分解收率较低, 故此法除非别无选择时, 一般不易采用。下面重点对作为医药中间体的含氟芳香化合物的合成进行介绍。

含氟芳香化合物是医药、农药、染料等精细化学品的重要中间体, 其制备主要有两种方法。

芳胺重氮化/热分解法 (Balz-Schremann反应)

这种方法对于电子云密度较高的芳胺 (如苯胺、对甲苯胺) 具有较高的收率, 但当苯环上有羟基、羧基存在时, 由于重氮盐的水溶性较大, 收率会下降。

卤素交换法氟化

这种方法主要用于电子云密度低或者容易发生亲核取代的芳香化合物 (如含硝基、腈基的氯代芳烃等) , 芳环上的吸电子基诱导和共轭作用使邻、对位上的碳原子的电子云密度降低, 易受F-的进攻。该方法最早用于医药合成的是5-氟尿苷的制备, 它是抗肿瘤药物。二氟苯萨是止痛药, 由2, 4-二氟苯胺制备;Flurbiprofen为消炎药, 由邻氟苯胺而得[8]。

合成喹诺酮类药物的重要中间体2, 4-二氯氟苯就是由该方法制备的, 而氧氟沙星也是由通过该方法制备的2, 3, 4-三氟硝基苯合成的[8]。

此反应多采用相转移催化剂如冠醚、季铵盐、四苯基膦盐、聚乙二醇等。如合成诺氟沙星的重要中间体3-氯-4-氟苯胺就可以在相转移催化剂作用下经氟化反应制备。3, 4-二氯硝基苯在四甲基氯化铵作用下, 发生氟化反应, 生成3-氯-4-氟硝基苯。由于4位氯在硝基对位, 易被氟取代, 反应在120℃、二甲基亚砜中进行3.5h后, 转化率达到99.8%, 选择性为99%[9,10]。硝基经还原得到中间体3-氯-4-氟苯胺[8]。但是, 含βH的季铵盐在卤素交换氟化反应条件下容易发生分解[11]。为防止催化剂由此产生的量的减少和失活, 一个较好的办法是使反应进行得越快越好, 为达到这个目的, 微波加热得以应用。研究发现微波加热可以使卤素交换氟化反应速度提高到常规油浴加热的6-21倍, 产物的产率也有所提高[12,13,14]。如利用微波加热合成上述的3-氯-4-氟硝基苯时, 反应进行5分钟收率就达到92.1%[15]。

含氟芳香化合物作为喹诺酮类合成药物的重要中间体, 除在6位引入氟原子外, 同时也能在5位和8位引入氟原子。通常在喹诺酮母环形成之前引入5位氟原子, 由于受4位羰基和3位羧基强的-I效应的影响, 5位F容易发生亲核取代, 与不同的亲核试剂反应, 即可把各种不同类型的取代基引入5位[7,16]。8位上的氟原子也是在母环形成之前引入底物分子中的。大量试验证明, 8位引入氟原子可增加体内活性, 近年来所开发的具有优秀活性的斯帕沙星等8位皆有氟取代[17]。

含氟芳香化合物同样也被引入喹诺酮类药物的1位氮原子上。1位氮原子上引入对氟苯基或2, 4-二氟苯基, 导致抗菌谱的进一步扩大, 抗革兰阳性菌的活性进一步增强, 这是继1位氮原子上引入环丙基之后又一次推动了喹诺酮类药物的飞速发展。Difloxacin、Temafloxacin、妥舒沙星等一大批各具特点的优秀品种不断涌现, 它们的1位氮原子上皆是对氟或2, 4-二氟苯基[17]。

氟原子还被引入与1位氮原子相连接的环丙基上, 7位环胺中也有氢被氟原子取代的报道。这些氟化反应往往需要特殊的氟化试剂, 因而需要对氟化反应进行更深入的研究。目前已发展出三个很有意义的有机氟化学新反应系列:其一是“亚磺化脱卤反应”。科研人员在合成一种新型含氟单体时, 发现了一个能把全氟烷基卤化物一步转化成对应的亚磺酸盐的新反应, 称之为“亚磺化脱卤反应”。他们进一步深入研究了反应机制及其适用范围, 使该反应体系发展成为一系列有机化合物氟烷基化的新方法, 从而能方便地合成一些含氟烷基取代的天然产物。其二是“金属及过渡金属引发的有机氟化学反应”。在深入开展全氟磺酸及其衍生物反应、二氟卡宾反应和三氟甲基化反应过程中, 发现了有趣的单电子转移的机制, 进而把当代有机化学重要的理论之一单电子转移反应应用于许多氟有机合成化学中, 并且对阴阳离子基在有机氟化学的作用和应用以及含硫有机氟化合物的合成和应用等方面进行了深入系统的研究, 取得一些好的结果。其三是“氧化还原体系引发下氟卤烃的化学研究”。科研人员发现了新的合成方法, 拓展其应用范围, 合成了多种类型的含氟的合成块和天然类似物。这三个系列的研究结果为把含氟基团引入有机分子提供了有效方法, 对合成新型含氟医药和含氟农药具有重要意义。

由于氟化物作为医药、农药等往往具有其它药物所无法比拟的优点, 因此有机氟化学现在已经渗透到有机化学各领域, 科研人员力求在有机化合物中引入氟元素, 以获得有特殊活性的有机医药和农药产品, 比如, 生物有机化学工作者, 通过一步氟化反应, 研制出抗癌药物5-氟尿嘧啶脱氧核苷, 并实现了产业化生产;天然有机化学研究室的科技人员, 合成了含氟医药中间体, 为人类健康服务。总之, 随着科技的飞速发展, 氟化反应将在药物合成中发挥越来越重要的作用。

参考文献

[1]Furch JA, Kuhn DG, Hunt DA.Amidrazones and their use as insec-ticidal and acarixidal agents[P].US:5420165, 1992.12.29;EP:604798.1994.07.06. (CA1994, 121:102030)

[2]陈德化, 黄健华.含氟芳香、杂环化合物的开发与进展[J].有机氟化工, 1995, 23 (1) :12-17.

[3]蔡强, 龚红, 田健.略论我国有机氟工业的发展[J].现代化工, 1997, 17 (4) :3-5.

[4]徐国耀, 叶志翔.对我国含氟芳香化合物应用领域及潜在市场的分析[J].精细与专用化学品, 1999, 7 (20) :7-9.

[5]郭惠元, 顾慧儿.吡酮酸化学 (上) [J].中国抗生素杂志, 1995, 20 (2) :85-90.

[6]Matsumoto J, Miyamoto T, Minamida A, et al.Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents.2.Synthesis and structure-activity relationships of1, 6, 7-trisubstituted1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent[J].J Med Chem, 1984, 27 (3) :292-301.

药物合成反应实验 第9篇

研究式教学是近年来发展起来的一种融知识传授、能力培养和素质提高为一体的创新教学模式[1]。该方法的特点:对教学理念和教学手段进行革新,落实学生在教学过程中的平等身份和主体地位,充分调动学生研究、探讨问题的主动性和积极性,注重提高学生独立思考、发现新知识以及分析和解决问题的能力,培养学生的自主学习意识、团队协作精神、综合实践能力和勇于探究未知的创新思维能力[2,3]。近年来,我们客观分析了我校军事药学专业课程《药物合成反应》传统教学存在的弊病,并将师生双向互动、研究式教学法应用于该课程教学实践,为培养具有军事医学特点的药学本科人才进行有益的探索,取得了良好的教学效果。

1 《药物合成反应》的传统教学现状

《药物合成反应》是我校军事药学专业本科生必修的专业课程。它是以无机化学、有机化学及药物化学等为基础,重点介绍药物制备中常用的有机合成反应和合成设计原理的一门课程。该课程传统课堂教学主要存在两方面的问题:首先,在理论知识教学上,由于涉及的知识点涵盖面宽、章节间缺少规律性联系,而且人名反应繁多,反应机理也因反应条件而异,各种类型的反应极易混淆,因此,传统“老师讲,学生听”的单向“灌输式”、“填鸭式”教学使学生普遍觉得信息量大且繁杂、枯燥乏味、抽象、难学而严重影响学生的学习积极性;其次,在实验教学上,虽然让学生亲自动手做药物合成实验,但实验内容是单一的验证性实验,而且也是教师先讲解实验流程和注意事项, 然后学生在教师指导下完成实验操作,在教学的整个过程中学生属于被动参与,其思维能力并没有被充分启发,过分强调学生的实验操作能力的培养而忽略了其实验设计能力的培养,学生设计和解决问题的能力并没有得到太大的提高,也影响其实践的积极性和主动性,很难培养学生的创新能力和综合实践能力。因此,传统的教学方式不利于学生自主学习和创新思维能力的培养。另外,对军事特需药品的合成研制方面的教学内容严重缺失。

2 《药物合成反应》的研究式教学实践

针对《药物合成反应》传统教学存在的问题,首先调整了课程教学内容和考核形式,然后采用研究式教学法,因而从根本上调动了学生研究、探讨问题的主动性和积极性,培养了学生独立分析和解决问题的能力,激发了学生自主学习的兴趣,提高了其创新能力和军事素质,促进了人才培养,保证了教学质量和效果。

2.1 优化教学内容和形式,强化军事特色

军事医学院校以培养具有军事特色的医药学专业人才为宗旨。能否服务和保障我军平时和战时的用药需求是衡量和评价军医大学药学本科学员培养效果的唯一标准;忽视了军事特色,也就偏离了军队药学教育的真正目标。为了适应国际和国内新形势的发展,在重视“军为民用”的同时,更需强调“姓军为兵”。据此,从注重强化军事特色和培养学生创新能力两个角度优化了课程的教学内容和形式。

一是在理论知识教学内容中,增加了军队特需药物如恶劣自然环境下作战防治药物包括神经毒剂防治药、疟疾防治药、抗真菌药物、高山病防治药、冻伤防治药和抗疲劳药等的合成研究实例介绍。

二是在实验教学内容上,从专业培养目标出发,除了设置基础实验如“解热镇痛药阿斯匹林的合成”和综合实验如“中枢抗胆碱药盐酸苯海索的合成”,培养学生的基本合成操作技能外,进一步增设了研究型自主设计实验内容,主要依托指导教师的科研方向和课题,引导学生自主选择内容较为前沿、难度适中的课题如“抗真菌或抗肿瘤药物的合成”等,仅仅给出总体要求和相关提示,将任务提前二个月布置,并组织学生进行文献查阅、实验方案设计及可行性分析,最终分组独立实施实验方案并完成论文撰写,组织学生论文报告会,从而培养学生的自主实验设计能力,激发学生的创新意识,同时也提高了学生的专业外语、文献综述、交流表达能力。

三是在实验教学的基础上,组织学生利用课余时间参加课外科研实践、社会调查和理论研究活动,使学生在实践中丰富理论知识,提高能力,达到拓展学生的知识面,增强学生的适应能力和创新能力的目的。

四是把课堂和实验室作为练兵场,在浓厚的军事特色氛围中激发学员自主学习的热情,增强独立思考、独立工作的能力,使其逐步成为综合素质好、创新能力强、具有军事医学特长的药学高级专门人才。

2.2 实施研究式教学实践,培养学生自主创新意识和团队协作精神

研究式教学是借鉴科学研究的方法,与学校课堂教学的实际结合起来,创造性地推出的一种新的教学方法,是教师与学生双方以平等参与者的身份,以集体讨论去发现新知识为主要形式的探讨、研究、切磋的教学方法。研究式教学方法的突出特点是:教师的指导性强,学生的参与性强,教学双方的讨论性、辩论性强,思维的独创性强,教学的民主性强等。其本质就是要充分调动学习主体研究,探讨问题的主动性、积极性,让学生通过自己的独立思考,发现新知,培养分析问题和解决问题的能力,从而培养学生的创新思维能力。

在《药物合成反应》课程教学实践中,首先,在课前系统认真地准备与课程内容相关、难度合适的若干个典型药物,将学生相应分为若干个小组,要求每个学生通过课外学习和文献查阅,对自己选定的药物进行深入的合成路线设计研究。然后,教师组织学生进行课堂报告,对药物合成路线中所涉及的各种单元反应机理、影响反应的主要因素、常用试剂及其应用范围等基本知识逐一讲评,并分析各种合成路线的优劣。其中,每个小组成员之间可以互相讨论,但每个人必须独立完成一个从检索资料、搜集文献、拟定合成路线的完整过程。在学生准备过程中,教师与学生随时取得联系,了解他们的困难,并适当给予帮助和鼓励,引导他们围绕专题去寻找、综合和处理资料,与此同时,鼓励学生发出自己的声音,并将学生的不同意见作为进一步学习和讨论的材料。这种探究过程既锻炼了学生的合作意识与言语组织能力,也使学生了解了该药物研究领域的研究方法,形成了对科研的感性认识。通过“探究式”教学的训练,学生学习的主动性、分析问题的全面性和严谨性明显增强,文献检索能力也得到了很大的提升,学习更加积极也更具有方向性和目的性;开拓了学生的眼界,丰富了知识面;取得了改革前无法达到的学习效果。

2.3 改革课程考核形式,优化课程评价体系

从有利于引导学生主动学习,有利于学生积极开拓思路和激发创新思维的目的出发,在《药物合成反应》课程成绩考核评价过程中,摒弃了传统的学生成绩评价中“一考定全局”的终结性评价模式[4],而实行课堂教学与课外自主学习相结合的全程评价体系,采用多样化的考核方式,学生学业成绩的构成实行多元化,将各种形式的平时考查成绩包括查文献、写综述论文、课堂专题报告、课后书面练习和期末考核成绩按一定比例综合成为课程总成绩,特别重视学生的创见与研究成果。课程考核评价方案在开课时公开地告诉学生,甚至引导学生参与方案的制订过程。让学生能够主动参与评价,及时了解自身在建构知识体系的过程中取得的成绩,又能真实地意识到自身存在的不足,找到进一步努力的方向,使考核评价成为一个继续学习的过程,充分体现学生在自主学习中的主体地位,从而从根本上达到“为学而考、以考促学、终身学习”的真正目的。

3 结语

总之,随着研究式教改措施在《药物合成反应》课程教学内容、方法和考核形式的实施,其教学效果的改善非常明显,特别是学生自主学习意识的增强,学习成绩、学习积极性明显提高,分析问题的方法、思路都得到了很好的优化,学生能够积极地参与科研活动,接触到很多前沿的研究领域,拓展了学生的专业知识面,学生的创新能力及团队协作精神等综合素质显著提高。但是,研究式教学改革仍有很多地方需要进一步改革和摸索, 如成绩评价体系和教学策略仍需要进一步完善。

参考文献

[1]喻国华.研究式教学模式探究[J].教学与管理,2006(2):74-75.

[2]魏淑慧.研究式教学与学生创新思维能力的培养[J].山东师范大学学报(人文社会科学版),2008,53(5):68-72.

[3]何丽君,何丽霞.高等学校研究式教学策略的研究[J].高等理科教育,2007(4):37-39.