写论文没有思路的时候，经常查阅一些论文范文，小编为此精心准备了《胶质瘤干细胞生物学论文(精选3篇)》，供需要的小伙伴们查阅，希望能够帮助到大家。【关键词】干细胞；神经干细胞；胶质瘤脑胶质瘤是医学治疗的难点之一，手术切除肿瘤不仅难度大，而且容易复发［1,2］。放疗和化疗对术后残存的肿瘤细胞虽有一定的清除作用，但疗效均不理想。神经干细胞的出现，为胶质瘤的治疗带来了新的希望。
胶质瘤干细胞生物学论文 篇1：
脑肿瘤干细胞的研究进展
[摘要]人脑胶质瘤是一种常见的颅内恶性肿瘤,约占颅内肿瘤的35%-60%(平均约44%)。虽然人类手术水平和手术技巧有了很大提高,但仍然很难攻克这一顽症。病人经过手术切除、放疗、化疗后,身体创伤很大,胶质瘤却几乎无一例外的复发。这与胶质瘤浸润性生长和远处转移的特性密切相关。最近研究发现脑肿瘤中存在着具有干细胞自我更新特性的细胞亚群即脑肿瘤干细胞(brain tumor stem cell,BTSC) 是引发肿瘤并维持脑肿瘤生长的细胞来源,在肿瘤的复发过程中起着决定性的作用。培养鉴定脑胶质瘤干细胞,对研究胶质瘤的发病机理、转移机制和复发原因有着不可替代的作用。
[关键词]肿瘤干细胞;胶质瘤
据我国城市居民中调查,颅内肿瘤患病率为32/10万,一项世界性的统计为40/10万,脑胶质细胞瘤(简称胶质瘤)是颅内肿瘤中最多的一类,接近颅内肿瘤的半数。其中恶性程度较高的胶质瘤和髓母细胞瘤以其浸润性生长的特性,手术切除效果不佳,复发率较高,预后较差。最近研究人员从脑肿瘤标本中成功分离出一种在无血清培养基中呈悬浮生长的细胞,体外培养发现这种细胞具有自我更新和繁殖能力,具有多向分化潜能,并且表达神经干细胞特异性的标记物。将其与干细胞比较后,提出了肿瘤干细胞的概念。本文将对脑肿瘤干细胞的研究现状做一综述[1,2]。
1 脑肿瘤干细胞的提出
1.1 肿瘤干细胞的提出
Reya等比较干细胞和肿瘤细胞时发现二者具有相似性的生物学特征,于2001年提出肿瘤干细胞(cancers stem cell,CSCs)学说。并推测CSCs具有正常干细胞一样的自我更新和增殖、分化能力,其来源可能是具有长期存活能力、通过基因突变和后生性变化积累逐渐向恶性化进展的正常干细胞。
1.2 肿瘤干细胞的发现
Wulf GG等人研究表明,白血病中存在有为数不多的细胞具有无限增殖、自我更新、多向分化等类似干细胞的特征。而其他细胞只有有限的增殖或无增殖能力,因而失去产生新肿瘤的能力。肿瘤研究者称上述类似于干细胞的肿瘤细胞称肿瘤干细胞。随后陆续有文献报道从人类急性粒细胞白血病、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤以及中枢神经系统肿瘤中分离得到具有干细胞特性的一类细胞,并且使其在实验动物身上实现肿瘤再现。
1.3 脑肿瘤干细胞
Hemmati等对小儿髓母细胞瘤和胶质瘤进行研究,发现存在与NSC性质相似的细胞,它们可能参与了脑肿瘤形成[3]。这些细胞在体外可形成神经球,能够自我更新,且具有多向分化潜能,在一定环境中可分化成神经元和胶质细胞,细胞比例与原肿瘤相似。不同的是,这些细胞表现出异常的增殖能力。Singh等和Yuan等发现脑肿瘤中几乎所有的细胞增殖均由一小部分表达人类干细胞标志物CD133+的细胞产生,即脑肿瘤干细胞(brain tumor stem cell,BTSC)[4,5]。在随后脑肿瘤研究中,多位学者从恶性胶质瘤中分离、培养并纯化出一些有干细胞特性的细胞,并据此提出脑肿瘤干细胞(brain tumor stem cell,BTSC)学说。
1.4 肿瘤干细胞学说
肿瘤干细胞学说认为所有的肿瘤组织并不是由均一的肿瘤细胞所组成的,在众多的肿瘤组织中,不同的细胞具有不同的增殖、浸润和转移能力,亦即肿瘤的异质性。在一些肿瘤组织中存在为数不多的但担当着干细胞角色的肿瘤细胞,这些特殊的肿瘤细胞具有干细胞的一切基本特性,包括自我更新能力、无限增殖能力和多向分化潜能,于是定义为肿瘤干细胞(tumor stem cell,TSC)[6]。
2 脑肿瘤干细胞的生物学特性[7-13]
2.1 悬浮性生长
脑肿瘤干细胞在无血清培养基(加入bFGF、EGF等生长因子)中呈悬浮状生长,并保持肿瘤细胞的未分化状态。Singh等从14例儿童脑肿瘤(包括髓母细胞瘤、星型胶质细胞瘤及室管膜瘤等)中培养出呈悬浮状生长的细胞球;Kondo等报道在包括C6胶质瘤细胞系的6个肿瘤细胞系中有4个培养出肿瘤球。
2.2 表达干细胞标记物
CD133是相对分子量为120kD的跨膜蛋白,最初作为造血干细胞标记物被人们认识,现在也是公认的神经干细胞标记物。同时,从胶质瘤或细胞系中培养出的具有无限增殖、自我更新、多向分化特性的悬浮细胞也呈阳性表达。神经巢蛋白(Nestin)是一种在神经干细胞和前体细胞中表达的骨架蛋白,研究表明上述细胞也表达Nestin。
2.3 自我增殖和更新能力
Toru Kondo等研究发现在C6细胞系中培养出的(side population,SP)SP细胞在PDGF 加 bFGF的培养条件下能自我更新和增殖产生新的SP细胞;Singh等将原代培养的肿瘤球稀释后继续培养,结果不同病理类型的肿瘤球都生成了与原来相同表型的肿瘤球,同时发现肿瘤干细胞的自我更新能力远高于作为对照的神经干细胞,且不同类型的肿瘤干细胞的自我更新能力不同。
2.4 多向分化潜能
还是Toru Kondo等证明SP细胞能分化生成SP细胞和非SP细胞,而非SP细胞却只能生成非SP细胞;同时有文献证明,本不表达分化的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的标志物的悬浮细胞球在培养基中加入血清后既贴壁生长,并形成单细胞层,同时表达分化的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的标志物如微管相关蛋白2(MAP2)、β-tubilin 3、脱质纤维酸性蛋白(GFAP)、血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)等。
3 脑肿瘤干细胞与神经干细胞
3.1 相同点
脑肿瘤干细胞与神经干细胞的培养条件相同,目前BTSC采用与神经干细胞(neural stem cell, NSC)相同的无血清培养方式,需要相同的生长因子维持;相同的生长方式,BTSC和NSC在无血清培养基中均呈悬浮状生长;相同的表面标记物,BTSC表达NSC的表面标志,如CD133和Nestin;相同的分裂生长方式,BTSC和NSC均按照对称和不对称两种分裂方式发育生长,究竟采用哪种分裂方式与干细胞所处环境相关[14]。
3.2 不同点
自我更新和增殖能力不同,Singh等发现在稀释为每孔l00个细胞时,髓母细胞瘤平均形成20.27个肿瘤球,纤维型星形细胞瘤为5.85个,作为对照的正常神经干细胞仅2.88个,这表明肿瘤干细胞自我更新能力强于神经干细胞;Galli等报道从多型胶质母细胞瘤中培养出肿瘤球,并且可连续传代80次以上(180-280天),在传代的后期更易出现悬浮球状生长且增殖速度加快,而在同样的条件下神经干细胞不能维持1个月[15,16]。
4 脑肿瘤生成细胞的来源
关于脑肿瘤生成细胞的来源,目前主要集中于三个观点:一是来源于胶质细胞,这是早在上世纪20年代由Bailey和Cushing提出的观点,认为星形胶质细胞癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生的关键所在。在神经干细胞发现之前,这一学说在胶质瘤的起源问题上占据着不可动摇的地位;二是来源于神经干细胞,胶质瘤往往不是由单一的恶变胶质细胞组成,而是多种细胞成分并存,如:神经节细胞、少突星形细胞等等。神经干细胞具有多种分化潜能和两种分裂方式,对称式分裂和不对称式分裂,当进行不对称分裂时,神经干细胞分裂为一个新干细胞和一个神经祖细胞,神经干细胞发生致瘤性分子事件时,神经祖细胞携带癌基因表达产物继续增殖并导致肿瘤发生,新干细胞则继续分裂提供源源不断的前体细胞[17]。Lubensky等以放射诱导方法证实神经干细胞或神经祖细胞的放射损害将抑制细胞的正常分化并导致肿瘤形成。三是来源于肿瘤干细胞,尚未得到证实,原因在于肿瘤干细胞的来源没有得到验证,当前研究多支持肿瘤干细胞来源于神经干细胞,理由在于上述的多种相似点[18]。
5 存在的问题
5.1 肿瘤干细胞的来源
如上所述,肿瘤干细胞是否来源于神经干细胞是当前研究的热点。神经干细胞较成熟胶质细胞更容易转化形成肿瘤干细胞的可能原因包括:①神经干细胞是未分化的幼稚细胞,在转化过程中较成熟细胞可以减少一个脱分化的过程,也就是说,相比较于成熟细胞,神经干细胞只需要更少的突变就可以转化为肿瘤干细胞。②神经干细胞有更长的生命周期,因而更容易累积各种致癌性突变的变异发生转化。
5.2 肿瘤干细胞在肿瘤中所占比例与肿瘤恶性程度之间的关系
Kondo报道了C6胶质瘤细胞系中为0.4%,Singh报道毛细胞星形细胞瘤中为0.3%,髓母细胞瘤中为25%,Galli等报道髓母细胞瘤中为1%-6%,多形胶质母细胞瘤中为9%-19%[19,20]。以上数据似乎表明肿瘤恶性程度越高,肿瘤干细胞的比例也就越大。
5.3 不同特性的肿瘤干细胞与肿瘤恶性程度之间的关系
肿瘤干细胞自我更新、增殖、分化和迁移能力的大小在临床的体现就是肿瘤的生长及播散转移速度的快慢和侵袭能力的强弱。即肿瘤的肿瘤干细胞决定了其临床恶性程度的高低。若肿瘤干细胞的上述特性强,则在临床表现为肿瘤生长迅速,容易侵犯周围组织并播散转移,肿瘤的恶性程度高。反之则表现为肿瘤生长缓慢,不易侵犯周围组织及播散转移,肿瘤的恶性程度低。
5.4 肿瘤干细胞与机体免疫系统
远处转移是恶性肿瘤的特点,肿瘤干细胞在血液中转移的过程中是如何躲过机体免疫系统的监视和攻击的?
5.5 肿瘤干细胞的鉴定缺乏统一的标准,有待进一步完善统一的鉴定标准:当前肿瘤干细胞的分离培养都是以神经干细胞为参照物的,包括肿瘤干细胞的鉴定也是以神经干细胞的标记物为主。CD133是相对分子量为120kD的跨膜蛋白,最初作为造血干细胞标记物被人们认识,现在也是公认的神经干细胞标记物。同时,从胶质瘤或细胞系中培养出的具有无限增殖、自我更新,多向分化的特性的悬浮细胞也呈阳性表达。神经巢蛋白(Nestin)是一种在神经干细胞和前体细胞中表达的骨架蛋白,研究表明,上述细胞也表达Nestin。当前肿瘤干细胞的鉴定以Nestin和CD133为主,但研究发现,同一群肿瘤细胞中Nestin阳性的比例高于CD133阳性的比例。这说明神经干细胞的标记物与肿瘤干细胞并不完全相同。如何证明在神经干细胞培养条件下生长的悬浮细胞球就是肿瘤干细胞,体内致瘤性实验是必不可少的一步。只有在动物体内生长出与原发肿瘤同种性质的肿瘤才具有更强的说服力。寻找肿瘤干细胞特异性的标记物将是下一步研究的重点。
6 脑胶质瘤干细胞学说的意义
肿瘤干细胞假说为肿瘤的研究提供了新的思路和方向。BTSC的确凿鉴定是对脑肿瘤干细胞假说的最有力支持。
6.1 从肿瘤发生角度
肿瘤的发生是多因素、多环节共同作用的复杂过程,至今尚未在千头万绪中找到确切的致瘤因素。如果肿瘤干细胞学说得到确认,将在肿瘤的发病原因上迈出坚实的一步,把注意力从寻找肿瘤致病因素转移到肿瘤干细胞的来源上来。
6.2 从肿瘤的发展角度
恶性肿瘤的特点之一是生长失控,实验证明,并不是所有的肿瘤细胞都具有自我繁殖的能力,永生性增殖是干细胞所特有的,正是由于干细胞不断的分裂、转化,肿瘤才不断的生长。
6.3 从肿瘤的转移角度
肿瘤干细胞从肿瘤发源地脱落,播散到新的位置后,如局部微环境适合,即增殖分化形成新的肿瘤。
6.4 从肿瘤的治疗角度
当前肿瘤的治疗以手术加放疗、化疗为主,但多数容易复发,原因在于没有彻底消灭肿瘤干细胞。手术只能切除一定范围的肿瘤,对浸润性生长和远处转移的肿瘤干细胞没有得到清除,放、化疗主要针对于普通肿瘤细胞,对肿瘤干细胞的敏感性较差,另外存在于肿瘤干细胞体内的ABC复合体能将化疗药物泵出体外。
6.5 从肿瘤的复发角度
要想从根本上遏制肿瘤的复发,彻底的消灭肿瘤干细胞或关闭肿瘤干细胞癌基因的表达是一条根本途径。
7 展望
脑胶质瘤干细胞的研究目前仍处于起步阶段,存在许多尚未解决的问题,如:BTSC特异性的标记物;BTSC的鉴定;BTSC的来源;BTSC分化机制;BTSC耐药性的机制等等。随着BTSC研究的不断深入,我们对脑肿瘤的起源、转移、复发和耐药性有了新的认识,对脑肿瘤的诊断和治疗也有了新的思路,将针对于肿瘤细胞的治疗转移到针对于BTSC上来,从而达到根治脑肿瘤的目的。
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(收稿日期2009-07-21)
作者：韩 昆 万德红 丁 弘
胶质瘤干细胞生物学论文 篇2：
神经干细胞在胶质瘤治疗中的作用
【关键词】 干细胞； 神经干细胞； 胶质瘤
脑胶质瘤是医学治疗的难点之一，手术切除肿瘤不仅难度大，而且容易复发［1,2］。放疗和化疗对术后残存的肿瘤细胞虽有一定的清除作用，但疗效均不理想。神经干细胞的出现，为胶质瘤的治疗带来了新的希望。意大利米兰神经科学家Finocchiaro博士的最新研究证实，中枢神经系统的神经干细胞是治疗脑神经胶质瘤的有效手段［3］。
1 干细胞
干细胞的研究始于60年代，由加拿大科学家恩尼斯特•莫科洛克和詹姆士•堤尔提出的［4］。干细胞(Stem Cell)是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称之为“万用细胞”。干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。
2 干细胞分类
2.1 根据来源不同分类 干细胞根据来源不同分为胚胎干细胞和成体干细胞。
2.2 按能力分类 干细胞按能力可以分为以下四类：全能干细胞、万能干细胞、多能干细胞和专一性干细胞。
2.3 人体干细胞分类 全功能干细胞和多功能干细胞。
2.4 神经干细胞 关于神经干细胞的研究起步较晚，直至90年代初，Reynolds等才从成年小鼠脑纹状体分离出能在体外不断分裂增殖、具有多种分化潜能的细胞群，并正式提出了“神经干细胞(neural stem cells，NSCs)”的概念［5］。神经干细胞是干细胞的一种，是一种具有终身自我更新能力的细胞，其子细胞能分化产生神经系统的各类细胞，干细胞经过不对称分裂产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞具有有限的自我更新能力，并自发分化产生成神经元细胞和成胶质细胞等，从而生成神经元及神经胶质细胞。由于分离神经干细胞所需的胎儿脑组织较难取材，加之胚胎细胞研究的争议尚未平息，因此神经干细胞的研究仍处于初级阶段。
2.4.1 神经干细胞的特征
2.4.1.1 有增殖能力 即在一定的条件下能够不断分裂增殖，使得在体外能够大量扩增培养。
2.4.1.2 在整个生命过程中能自我维持或自我更新 所谓自我维持是指将干细胞的属性从亲代细胞传递到子代细胞，即在分裂增殖过程中子代细胞仍然维持干细胞的属性。
2.4.1.3 能通过扩增祖细胞而产生大量的后代
2.4.1.4 具有向神经组织多细胞系分化的能力 即具有分化为神经系统大部分类型细胞的能力。
2.4.1.5 损伤或疾病能刺激神经干细胞的分化 正常情况下，成年哺乳动物脑内的神经干细胞处于静息状态，在一定的信号刺激下，神经干细胞开始分裂增殖并分化为神经元或神经胶质细胞。
2.4.2 神经干细胞的获得
2.4.2.1 用逆转录病毒为载体向神经细胞内导入原癌基因 用逆转录病毒为载体向神经细胞内导入V-myc等原癌基因，使部分细胞获得持续分裂的能力。但这种方法转染率较低且获得的细胞也不稳定。
2.4.2.2 通过诱导胚胎干细胞使其分裂成神经干细胞 目前，定向诱导分化的条件还不确定。
2.4.2.3 从胎脑或成年脑中分离出神经干细胞 用特殊的无血清培养基结合一些细胞因子的作用进行体外培养。这是目前大多数研究所采用的方法。
2.4.2.4 在一定的条件下，使胶质细胞的前体细胞逆分化为神经干细胞。
2.4.2.5 脂肪组织 来自于美国Duke大学的Kristine Safford博士指出，脂肪组织中有一族细胞基质可分化成不同类型的神经细胞，且这些细胞具有中枢神经细胞和胶质神经细胞的特性［6］。该发现将有助于更多的研究人员致力于开发脂肪组织，使之成为基于细胞治疗的可靠来源。
3 胶质瘤
胶质瘤是颅内最为常见的恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的45％～50％。但临床治疗效果却不尽人意［7~10］。近来随着对神经干细胞的分离、鉴定及其在体外培养等方面的研究不断取得进展，神经干细胞由于其独特的特性，为中枢神经系统疾病的治疗提供了新的途径。
3.1 概述 胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但由于其组织发生学来源及生物学特征类似，对发生于神经外胚层的各种肿瘤，一般都称为神经胶质瘤。
3.2 分型
3.2.1 星形细胞瘤 是发生于星形细胞的肿瘤，占胶质瘤中的半数以上。星形细胞瘤可分为纤维型和原浆型两类肿瘤，在脑内呈浸润性生长，大小不一，可以侵犯1个或2个以上的脑叶，甚至经胼胝体侵入对侧大脑半球。
3.2.2 多形性胶质母细胞瘤 多发生在大脑半球，很少发生在小脑，是成年人比较多见的恶性胶质瘤，发生率仅次于星形细胞瘤。肿瘤浸润范围比较大，可以侵犯几个脑叶，或经胼胝体侵犯对侧大脑半球。瘤组织周围显著水肿，甚至液化，出现假性分界，其实质瘤细胞浸润范围远较肉眼所见广泛得多。
3.2.3 少突胶质细胞瘤和少突胶质母细胞瘤 发生于少突胶质细胞的肿瘤。患者多是中年人，也可见于儿童，主要发生在大脑半球白质内。
3.2.4 室管膜瘤和室管膜母细胞瘤 常和脑室壁和中央管有联系，多见于第四脑室、侧脑室和脊髓内，患者多为幼儿和青年人。
3.2.5 混合性胶质瘤 肿瘤是由两种或者两种以上的胶质瘤类型所组成，各占相当的分量，这种胶质瘤多见于小儿，可见于小脑及大脑内。
3.2.6 髓母细胞瘤 主要发生在小脑蚓部，可突入第四脑室内，亦可侵入周围组织，是小儿颅内较常见的恶性肿瘤。常沿脑脊液呈种植性播散。
3.2.7 脉络丛乳头状瘤 发生在脑室内脉络丛，好发于第四脑室和侧脑室，可经第四脑室侧孔突入小脑桥脑角内生长。多发生在青年人，比较少见。
3.3 神经干细胞治疗胶质瘤的现状 脑胶质瘤高增殖和侵袭行为是当今的治疗难点，以至于能有效地“逃避”外科手术、放疗、化疗及免疫治疗等方案，导致患者最终的不可治和死亡。目前显微手术只能做到肉眼切除，而不少呈“树根状”生长的脑胶质瘤细胞浸润到正常脑组织内，成为无法全切的根源；放疗副反应大，常引起骨髓抑制［11,12］；化疗的毒性反应大、难以跨越血脑屏障及“多药耐药”尚无法解决［13］。脑胶质瘤的神经干细胞治疗是近年最令人瞩目的研究领域。
体内、外的神经干细胞对胶质瘤细胞均有强烈的追踪能力，同时能够稳定表达外源基因的产物；用神经干细胞作载体基因治疗胶质瘤，有可能成为治疗胶质瘤的一种新的有效方法。
3.3.1 NSC治疗胶质瘤的途径
3.3.1.1 将NSC注射植入荷瘤鼠脑内 植入的神经干细胞向胶质瘤部位迁移，将肿瘤包围起来使其增长、发展局限化，并可能分泌某些因子，致使大块肿瘤缩小。Aboody等［14］研究發现，当神经干细胞植入荷瘤鼠体内肿瘤后，它们会遍布整个肿瘤，并随肿瘤向其他部位迁移。如果植入脑内远离肿瘤的部位，神经干细胞也会穿过正常组织向肿瘤部位迁移。神经干细胞在迁移的过程中一旦发生不对称分裂，会产生一个祖细胞和一个神经干细胞，祖细胞会不断分化成熟，到达目的地后分化为一个功能细胞。目前对神经干细胞具有向肿瘤趋向性迁移的机制还不十分清楚，可能与肿瘤细胞所释放的某些因子或被肿瘤所破坏的脑组织释放的某些因子有关。
3.3.1.2 作为载体运送治疗基因 神经干细胞具有很强的分裂、增殖、自我更新及与正常脑组织整合的能力，可作为运送治疗基因的理想载体，利用神经干细胞具有向胶质瘤迁移的特性对胶质瘤进行基因治疗。应用神经干细胞作为载体介导基因治疗可采用多种目的基因，如肿瘤信号传导因子、细胞周期调节因子、促凋亡基因、血管生成移植因子免疫增强基因及肿瘤坏死因子等。
3.3.2 NSC治疗胶质瘤的优势 理论上讲，任何一种中枢神经系统疾病都可归结为神经干细胞功能的紊乱。脑和脊髓由于血脑屏障的存在，使之在干细胞移植到中枢神经系统后不会产生免疫排斥反应。神经干细胞在神经发育和修复受损神经组织中发挥着重要的作用。
神经干细胞治疗胶质瘤有两大优势：一是直接采用神经干细胞移植可以修复和代替受损的脑组织，能够重建部分环路和功能。二是利用神经干细胞作为基因治疗载体，用于颅内肿瘤和其它神经疾病的基因治疗，可弥补病毒载体的一些不足。
神经干细胞作为胶质瘤基因治疗的载体有以下好处：一是可以稳定表达外源的杀伤基因，对肿瘤细胞起到持续的杀伤作用。二是神经干细胞可以和正常脑组织整合，修复由于肿瘤的侵袭作用所受损的脑组织。这可能与脑内的神经干细胞具有向胶质瘤迁移的特性有关。
3.3.3 神经干细胞应用于基因治疗存在的问题
3.3.3.1 神经干细胞数量少，体外培养时易分化 如何获得大量的保持其分化潜能的神经干细胞，还需要进一步研究。
3.3.3.2 建立永生化的神经干细胞系 虽可提供细胞数量上的保证，但存在潜在的致瘤性问题。
3.3.3.3 加强人神经干细胞的研究迫在眉睫 目前神经干细胞的研究对象绝大多数为大鼠和小鼠，而鼠与人之间的种属差异是显而易见的。
3.3.3.4 转染目的基因的长期稳定表达及调节问题
3.3.3.5 神经干细胞迁移的机制及调控仍不十分清楚
3.4 神经干细胞治疗胶质瘤的前景 脑胶质瘤是医学治疗的难点之一，手术切除肿瘤困难，且术后容易复发。由于神经干细胞具有迁移的特性，利用神经干细胞的这种特性，可以通过神经干细胞携带并向脑部释放药物以达到治疗胶质瘤的目的。但目前对神经干细胞自身所具有的诸如增殖、分化以及对胶质瘤细胞的追踪能力等调控机制仍不清楚，对移植后神经干细胞的迁移速度、分化方向等尚缺乏有效的调控手段，使移植治疗的效果受到一定的限制。此外，神经干细胞的来源、分离、培养及鉴定等还有许多工作要深入开展，如果能从自体中分离诱导出神经干细胞，有可能解决神经干细胞的来源问题。
4 结论
不管怎样，神经干细胞的出现毕竟为胶质瘤的治疗树立了一个新的里程碑，相信随着人们对神经干细胞和胶质瘤了解的不断深入，最终一定会利用神经干细胞达到控制并最终治愈胶质瘤的目的。
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（收稿日期：2010-11-09）
（本文編辑：陈丹云）
作者：李志 武晓龙 秦丽娟
胶质瘤干细胞生物学论文 篇3：
大黄素抗肿瘤作用研究进展
[摘要]大黄素是大黄的主要有效成分之一，具有消炎、抑菌、抗病毒等作用，近年来研究发现其具明显抗肿瘤作用且毒副作用较低而备受关注。该文根据近5年来对大黄素抗肿瘤作用的研究，主要从抑制肿瘤生长、抑制迁移侵袭、联合用药增强疗效、辅佐化疗增敏减毒4个方面论述，以期为进一步研究提供参考。
[关键词]大黄素；抗肿瘤；机制
大黄素（emodin）是中药大黄的主要有效成分之一，在虎杖、何首乌等中药中含量也很丰富。大黄素是一种酪氨酸激酶抑制剂，其化学名称为1，3，8三羟基6甲基蒽醌，分子式为C15H10O5，相对分子质量为270.23，现代药理研究发现大黄素具有消炎、抑菌、抗病毒作用，同时能抑制肿瘤生长，抗肾间质纤维化及利尿而保护肾脏，防治脂肪肝以及抗氧化、保护心血管系统等多种生物学功能[1]。近年来的研究发现，大黄素对肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤均有抑制作用，其机制与抑制肿瘤细胞增殖、促进其凋亡、抗血管生成等多种途径相关，同时，大黄素与现临床上使用的抗肿瘤药物及放化疗等均具有较好的协同作用，鉴于大黄素具有抗肿瘤作用且毒性较低，因此，大黄素是应用于临床肿瘤治疗的潜在有效药物。本文就近几年大黄素抗肿瘤作用及其机制的研究进展归纳总结。
1抑制肿瘤生长
细胞增殖与凋亡的平衡被打破，导致细胞不受凋亡调控而异常增殖是肿瘤区别于正常细胞的重要特征，因此，抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡是肿瘤治疗的一个重要策略。此外，由于肿瘤细胞的高代谢性，肿瘤区的乏氧状态常诱导血管生成，抗新血管生成亦是肿瘤治疗的重要方法。
肿瘤细胞的恶性增殖涉及多种调控途径，而大黄素能通过多靶点抑制其增殖。PoojaT等[2]发现大黄素通过抑制Wnt信号通路发挥抑制结直肠癌细胞作用，它既能下调TCF/LEF转录活性，亦能抑制其下游靶点βcatenin，TCF7L2，cyclinD1，cMyc，snail，vimentin，MMP2，MMP9，同时还下调Wnt共激活物P300并上调其抑制物HBP1表达，此外，该课题组还发现大黄素对Wnt信号通路的调节与活性氧簇（ROS）有关。在头颈部鳞癌细胞中，大黄素能直接抑制上皮间质化（epithelialmesenchymaltransitionEMT）的调节分子TWIST1进而抑制EMT诱导肿瘤的发生，且该过程与βcatenin及Akt信号通路亦相关[3]。异常激活的信号转导和转录激活因子3（STAT3）是促进肝癌细胞增殖、转移及血管生成的重要转录因子，大黄素能通过抑制cSrc，JAK1/2激酶并促进酪氨酸磷酸酶SHP1的表达从而抑制STAT3的激活，该结论在动物体内实验中亦得到证实[4]。
除了抑制增殖，大黄素还促进肿瘤的凋亡，其机制主要包括细胞外、线粒体及内质网等3个途径，LiWY等[6]发现大黄素能在基因水平上通过调节凋亡相关基因的表达而促进乳腺癌细胞凋亡，具体来说，它促进了Fas配体（FASL）的表达并下调MCL1，CCND1和CMYC的表达，通过细胞外途径诱导乳腺癌细胞凋亡[5]。在肺癌细胞中，大黄素亦是通过FASL/FAS途径诱导细胞凋亡。在另一研究中，SubramaniamA等[7]则发现大黄素抑制肝癌亦是通过细胞外途径，但其具体机制是通过TNF相关的凋亡诱导配体TRAIL通路起作用，同时上调的还有死亡受体DR4和DR5，进一步研究发现，该过程与ROS的产生相关。在结直肠癌细胞研究中发现，大黄素则是通过线粒体途径诱导其凋亡的，通过改变线粒体膜电势致细胞色素C（CytochromeC）释放到细胞质，下调Bcl2及上调Bax从而降低Bcl2/Bax比例最终导致结直肠癌细胞凋亡[8]。XieMJ等[9]则进一步发现该途径与ROS升高及P53过表达有关。此外，胰腺癌、神经母细胞瘤亦可通过线粒体途径诱导细胞凋亡[1011]。对于宫颈癌HeLa细胞株来说，Emodin上调了其Caspase9，8和3，同时CytochomeC，Apaf1，Fas，FasL及FADD等蛋白分子表达亦上升，说明Emodin既通过细胞外途径又通过线粒体途径诱导HeLa细胞凋亡[12]。SuiJQ等还发现Emodin能将乳腺癌细胞阻滞在G0/G1期，同时在转录水平抑制雌激素受体ERα的表达而在非转录水平通过下调cyclinD1和Bcl2的表达及PI3K/Akt信号通路蛋白的表达而发挥抑增殖及促凋亡效应[13]，另一研究则发现大黄素在ERα蛋白而非转录水平发挥作用的[14]。而在前列腺癌中其作用靶点则主要是雄激素受体[15]。此外，大黄素还通过抑制新血管的生成而抗肿瘤，ZhangJ等[16]通过宫颈癌裸鼠移植瘤模型发现大黄素低剂量组（20mg·kg-1），高剂量组（40mg·kg-1）及顺铂（3mg·kg-1）的抑瘤率分别为15.83%，46.92%，51.22%，高剂量组及顺铂组能显著降低微血管密度（MVD），缺氧诱导因子1α（HIF1α），血管内皮生长因子（VEGF），巨噬细胞游走抑制因子（MIF）及Bcl2的表达，同时上调Bax的表达，因此，大黄素抑瘤作用与减少新生血管、降低MIF表达及促进肿瘤细胞凋亡有关。在另一实验中，MaJ等通过体内外实验发现大黄素能通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）及VEGFR2发挥抗乳腺癌血管生成及转移的作用，其机制与下调Runx2转录活性有关[17]。
此外，KimJ等还从肿瘤细胞干性角度发现大黄素能抑制脑胶质瘤干细胞的多能性而发挥抑瘤作用，其机制与抑制Notch信号通路、非磷酸化的βcatenin及磷酸化的STAT3蛋白，同时通过与热休克蛋白90（Hsp90）相互作用降解表皮细胞生长因子及其突变体（EGFR/EGFRvIII）有关[18]。从表观遗传学的角度，ChaTL等发现膀胱癌细胞与正常细胞相比，组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）水平较低而组蛋白H3S10磷酸化（pH3Ser10）水平则较高，而Emodin能逆转上述过程并干扰肿瘤发生相关基因如脂肪酸结合蛋白4（FABP4）等的表达而具有潜在的防治作用[19]。
2抑制肿瘤迁移侵袭
肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的重要因素，因此，寻找具有抗肿瘤转移的潜在药物具有重要意义。大黄素能通过多种信号通路抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。SunY等[20]在体外实验中发现大黄素能降低MMP2，MMP9和尿激酶型纤溶酶原激活因子（uPA）及其受体的表达而抑制乳腺癌的侵袭和转移，同时抑制p38和ERK1/2分子活性，但对MMPs的组织抑制物TIMP1，TIMP2却几乎没影响，该结论在体内实验得到验证。JiaX等[21]则从肿瘤的微环境探讨发现大黄素能降低信号转导和转录激活因子6（STAT6）表达进而抑制M2巨噬细胞的募集及极化，从而抑制乳腺癌细胞的转移。大黄素亦能抑制头颈部鳞癌的侵袭，其机制与其在mRNA和蛋白水平上调Ecadherin并下调波形蛋白（vimentin）的表达，同时阻断TWIST1与Ecadherin启动子的结合从而抑制Ecadherin转录相关。另外，鉴于趋化因子在肿瘤迁移侵袭中的重要作用，大黄素亦可通过抑制趋化因子受体CXCR4进而下调趋化因子CXCL12的表达，终致肝癌细胞迁移侵袭能力下降[22]。促肝细胞再生磷酸酶3（PRL3）是现已发现与结直肠癌转移相关的少数特异性表达分子之一，属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族（PTP）成员。临床研究表明大多数结直肠癌的转移标本中PRL3的转录水平均明显增加，而该基因在正常细胞中极少表达或不表达，因此，抑制PRL3是抑制结直肠癌转移的潜在途径，这已在体外实验中得到初步证实[23]。
此外，大黄素还能抑制脑胶质瘤、胰腺癌、舌癌等多种恶性肿瘤的迁移及侵袭[18，2425]。
3联合用药增强疗效
药物是目前肿瘤治疗的主要手段之一，但由于许多抗肿瘤药物特异性较差，常常在抑制肿瘤细胞的同时累及正常细胞，具有较大副作用，且多数价格昂贵。因此，近年来从价格低廉的中草药中寻找毒副作用小的抗肿瘤药成为研究热点[26]。结合现代实验研究，大黄素与多种抗肿瘤药具协同作用。
ThackerPC等通过联合具抗肿瘤作用的中药单体姜黄素及大黄素，发现两者可协同通过TGFβ信号通路干预人宫颈癌细胞而发挥抑制其增殖及转移的作用。TGFβ信号通路可促进EMT而影响肿瘤发生发展，该实验发现姜黄素联合大黄素可下调TGFβ受体Ⅱ，PSmad3及Smad4的表达，同时抑制其下游效应因子cyclinD1，p21和Pin1，此外还下调了与该通路有交叉作用的Wnt/βcatenin中βcatenin的表达，最终发挥抑瘤作用[27]。与此同时，姜黄素联合大黄素还能通过调控miR34a的表达修饰，进而下调Bcl2和Bmi1致乳腺癌细胞凋亡[28]。MaJ等则发现大黄素能促进细胞ROS的产生，进而通过ROS介导下调多药耐药性蛋白1（MRP1）的表达，从而增加耐药性卵巢癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性[29]。吉西他滨作为晚期胰腺癌化疗的标准用药，其耐药性已成为制约其疗效的重要因素，在现有的体内外研究中，大黄素亦能改善胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性，其机制亦是通过下调多耐药受体MDR的表达，同时和NFκB信号通路相关[3031]。核苷酸切除修复交叉互补基因1（ERCC1）在修复损伤的DNA及维持遗传信息的完整性中起着重要作用，其高表达与多种肿瘤的发生及发展过程有密切关，同时也是影响化疗药物导致的肿瘤细胞损伤的主要因素。实验研究发现，大黄素正是通过抑制ERCC1表达而抑制非小细胞肺癌的增殖[32]。大黄素与奥沙利铂联合亦可抑制肝癌细胞HepG2高表达的ERCC1，同时也抑制了成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）和细胞外调节蛋白激酶（pERK1/2）的表达[33]。在乳腺癌的研究亦存在着相似的机制[34]。
此外，端粒酶抑制剂3′叠氮3′脱氧胸腺核苷（AZT）联合大黄素能将慢性粒细胞白血病K562/ADM细胞阻滞于S期，同时下调多耐药（MDR1）mRNA及p糖蛋白的表达，具有较好协同抗慢性粒细胞白血病作用[35]。而survivin在多种肿瘤细胞中高表达，是抗肿瘤药物的重要靶点，联合靶向Survivin的shRNA能协同地抑制卵巢癌细胞survivin的mRNA和蛋白表达，从而发挥抑制肿瘤增殖并促进其凋亡的作用[36]。除此之外，大黄素亦有协同5FU等其他抗肿瘤药物的效用[37]。
4辅助放疗增敏减毒
放疗亦是肿瘤治疗的重要手段之一，但是，由于肿瘤细胞突变导致其对放疗耐受从而降低放疗的效果，而放疗对正常细胞的损伤则是其主要副作用之一，结合现代研究，大黄素可以增强放疗的效果同时减轻其副作用。
HwangSY等[38]发现emodin（10μmol·L-1）联合放射（10Gy）能有效抑制肝癌细胞系HepG2的增殖，大黄素能降低细胞缺氧引起的放射抵抗，其机制与激活凋亡信号通路如剪切聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶1（PARP1）以及下调组蛋白去甲基化酶JMJD1A和JMJD2B有关，而JMJD1A和JMJD2B是缺氧诱导因子1（HIF1）下游的靶基因。此外，大黄素亦还能增强脑胶质瘤干细胞对放疗的敏感性[18]。
在另一研究中，SharmaR等[39]发现大黄素能有效清除伽马射线引起的脾细胞过量的氧自由基（ROS和NO），减轻放射引起的DNA损伤，抑制细胞凋亡及坏死，减轻放疗导致的损伤，因此是一种潜在的放疗辅助药物。
5小结与展望
综上所述，大黄素是一种有效的抗肿瘤单体，其能通过抑制细胞增殖、促进凋亡、抗新血管生成及抑制侵袭转移等发挥抗多种肿瘤细胞作用，其作用方式具多靶点、多途径的特点。同时大黄素能联合多种抗肿瘤药物起协同作用，还能增加肿瘤细胞对放疗的敏感性并减轻其副作用，因此具有较好的临床应用潜能。然而，尽管现代研究对大黄素抗肿瘤的机制有了一定认识，但仍有待进一步深入研究，且从实验研究到临床应用的转化仍有很长一段路要走。
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[责任编辑马超一]
作者：林玩福 汪晨 凌昌全