近代及现代医学进展是伴随整个生物界在理性基础上不断发展的一体化进程而取得的, 人与动物的模拟-医学动物模型还只是这一进程的初级阶段。因此, 中医动物模型的意义, 不仅在于它是一种现代形式的“比类取象”, 更重要的是它使整个生物科学成为中医学发展的基础。
肝郁模型是中医模型的一个代表, 对现代医学来说, 肝郁证具有许多中医证侯所共有的模糊的、全身性的、慢性的、虚性的、与正常体质呈渐变关系的病理特点, 这正是现代医学的病所缺乏的, 而且辨证论治表明, 肝郁证往往比病更能反应疾病的本质。对中医来讲, 肝郁证与脾虚证是两类重要的脏腑辨证。因此, 发展肝郁证动物模型, 以促进肝郁证的基础研究, 具有重要意义。
1 肝郁证动物模型的回顾
肝郁证动物模型的研究始于1971年, 38年来的基本研究思路是在造模方面, 即从造模方法的改进入手, 使得模型尽量相似于临床肝郁证。这一思路反映在造模方法从简单到复杂的明显演变过程。
在造模要素上, 最早湖南医学院用艾叶注射建立肝郁证模型[1], 同年湖南医学院第一附属医院建立CCL4急性[2]、慢性肝损伤肝郁脾虚模型, 1983年韩康玲建立损伤加甲状腺素、利血平应用肝肾阴虚模型, 1985年任小巧建立CCL4损伤加甲状腺素、利血平用肝郁证模型, 可见, 最早使用的这种方法反映了人们思维上将肝郁与现代医学的解剖脏器肝混为一淡, 造成肝脏实质性的损伤, 与肝郁证的发病机理有所不同;后来根据中医“怒伤肝, 久则郁”1991年李凤文等报告用激怒方法建立肝郁模型, 同年陈小野建立激怒加肾上腺素慢性肝郁证动物模型[3]以及肝郁证胃溃疡、肝郁证萎缩性胃炎模型, 1992年潘从清建立电击刺激犬肝郁脾虚模型, 同年吴隆建立2种小鼠特异性肝脂蛋白免疫损伤法肝郁血虚性慢性活动性肝炎模型, 1994年乔明琦建立束缚法肝郁证模型, 实际上, 肝郁并不仅产生于怒, 临床上的肝郁是由于各种不良情绪长期郁结而产生的, 其后相继出现的造模要素有;劳倦过度法、偏食 (酒醋) 法、情志刺激法、模具法[4]、多种不可预见的复合情志法等。为了模拟临床肝郁证的多病因性及怒伤肝的特点, 创建年份越晚的肝郁模型, 其造模要素数量越多。这一规律有统计学意义。
2 肝郁证动物模型的复制难点
2.1 外延式发展与内涵式发展的矛盾
中医传统理论及思维方式受时代局限, 具有本质的非实证性特点。受此影响, 肝郁模型研究的各个环节普遍存在注重概念忽视实际的倾向。解决这一问题是肝郁模型以及其它中医模型发展的前提。肝郁模型虽已步入应用, 但自身的完善和发展仍是其面临的最主要及最艰巨的任务。就肝郁模型自身发展而言, 以往那种以不断创立新的造模方法为特点的外延式发展应让位于现有的造模方法框架内完善模型的内涵式发展, 这主要指建立“怒伤肝, 久则郁”肝郁证模型和建立以实证思维为基础的肝郁模型及模型体系。
2.2 传统中医证侯模型与现代医学的疾病模型的矛盾
证侯的一些特点, 如诊断模糊、重主诉, 重舌脉, 证与病因联系的不确定性, 多病因、慢性致病、病理不明确, 情志致病, 病因粗略, 以及对人类与动物的关系, 中医与西医的关系的理解等, 都是在复制证侯模型时难以从现代医学病的模型复制经验中直接借鉴的, 这就大大增加了这一工作的难度。肝郁证动物模型研究涉及这些难点的多个方面, 并和其它证侯模型的研究经验共同证明这一障碍是可以克服的, 非根本性的。肝郁证动物模型研究表明复制中医证侯动物模型是可行的。
2.3 造模因素撤除后自然恢复快
绝大多数肝郁脾虚模型在造模停止后迅速恢复, 不能类似临床肝郁患者那样难以恢复。已经形成的肝郁脾虚的虚象是由于机体自身对营养物质的吸收、运化功能发生障碍所致, 因此, 即使外界对机体营养供给充足, 肝郁脾虚证仍然存在。迅速的自然恢复使得肝郁模型难以说明其郁证表现是由于机体自身出现的肝郁还是由于造模因素的作用。肝郁证一是形成缓慢二是病程缠绵, 难以自愈。
肝郁证外因性 (对造模因素的依赖) 较强, 内因性本身的因素较弱。造成这种情况的根本原因在于:现有造模方法未能严重损伤模型动物机体内在的正气, 从而使得造模难以脱离造模因素。这是肝郁模型需要完善的一个重要方面。
3 肝郁证动物模型的造模思路
3.1 建立实证性肝郁模型和模型体系
同是某一种肝郁 (肝郁化火与肝郁脾虚) 的模型, 造模方法差异很大, 造模结果也可看出有明显不同, 如夹尾激怒模型与CCL4模型结果有很大差别, 植物神经功能改变不一, 溃疡性结肠炎的肝郁脾虚型更是与其它肝郁证型比较有独特的病理。不同类型的肝郁模型, 其造模结果也有许多共同之处, 但是也有许多不同之处, 都说明应该在各种肝郁模型中造模结果间进行精细的比较, 既求同, 又求异, 以实际的同异构成模型间的联系而形成体系。肝郁模型与临床肝郁证也应进行同样的比较。
目前肝郁模型研究在这方面可以说是阙如的。在模型与临床关系上, 只探讨相似部分;各模型的造模结果则未见比较研究, 其根本原因就在于在脾虚模型研究中, 以概念上的同异联系, 代替、掩盖实证上的同异关系。近年已有对此问题的思考并开始模型间比较, 实际上在临床上肝郁证内同样有开展比较研究的可能性与必要性。
3.2 建立复合因素肝郁模型和模型体系
肝郁证病因是概括性较强的概念。由这些概念产生具体造模方法的过程存在着非实证性理解的问题, 肝郁证的形成是多因素的, 反应在肝郁证模型上就是复合因素造模。但这一概念是笼统的, 在理解上应做具体分析。 (1) 群体多因素与个体单因素。对一个证侯来说, 不同的人或群体有不同的致病原因, 多种病因均可造成。但是对于具体某一个人或某一群体来说, 病因则可能是单一的。如对抑郁的患者来是哦, 肝郁的原因可能主要是情绪, 对溃疡性结肠炎的患者来说, 可能肝郁的病因是由于脾虚造成的。 (2) 多因素与单因素的等价性。优势多因素并不能带来与单因素本质上的不同, 而只是相当于加大了单因素的作用量。对以非特异性损伤为特点的肝郁证来说, 更有可能如此。这说明肝郁的单因素造模的可能与可行。 (3) 复合因素造模应有各单因素造模作对照, 以确认各因素在复合因素中是否其作用, 以及起何种作用, 绝大多数复合因素肝郁模型没有这种对照研究作为基础。从经验层次看确实需要研究的问题。
3.3 建立肝郁证证病结合模型
证病结合模型模拟临床辨证辨病相结合的情况, 其实质是一类中西医结合模型。证病结合模型研究促进对病、对证、对完整疾病 (证病统一体) 的认识及相应模型的发展。病与肝郁证的相关是普遍的, 因此肝郁病证结合模型是有待大力开展研究。同时, 证病结合增加了模型的变量, 使得研究的复杂性和提供的信息量均大幅度增长。肝郁证证病结合模型有几种可能的造模途径。 (1) 病即有证, 如甲状腺功能亢进与阴虚;慢性溃疡性结肠炎与脾虚。 (2) 对一个病不同的造模方法使之有不同的证。 (3) 由病致证, 如感染性休克在其演变过程中分别发生热厥证, 热厥气脱证, 元气外脱证等。 (4) 由证致病, 如体虚、痰湿、血瘀等可导致多种疾病。其五, 病与证分别发生而有时间上的同时性。如在肝郁模型基础上对动物接种肿瘤细胞而形成肝郁证肿瘤模型。目前的大多数肝郁病模型绝大多数运用第五种方法, 其它方法尚有待利用。
总之, 在建立中医证侯动物模型时, 应在掌握实验动物特性及对模型证的表现能力的基础上, 对欲复制模型的原证型进行深入研究, 必须大力开展临床研究及文献整理研究, 肝郁证是个文化概念, 肝郁与神经、内分泌、免疫、循环、消化等关系密切相关, 因此, 研究肝郁证实质时, 应该开展多系统、多指标的综合研究, 注意整体性;加强模型在行为学方面的研究和肝郁证可逆性的研究, 建立具有反证功能药物评价标准, 从中医病因病机出发, 立足于临床实际, 这样才能复制出真正意义上的符合中医理论的稳定性好, 实用性强的中医证侯模型, 从而促进中医学术的发展。
摘要：综述了肝郁动物模型的制备方法:药物造模法和情志刺激造模法、药物加情志刺激造模法及复合情志造模法;肝郁证具有许多中医证侯所共有的模糊的、全身性的、慢性的、虚性的、与正常体质呈渐变关系的病理特点, 这正是现代医学的病所缺乏的, 因此, 发展肝郁证动物模型, 以促进肝郁证的基础研究, 具有重要意义。
关键词：肝郁证动物模型,造模思路
参考文献
[1] 皱移海, 黄韧, 连至诚, 等.实验动物学[M].广州:暨南大学出版社, 1999:167, 180.
[2] 陈国桢, 金益强, 李学文, 等.肝郁脾虚的理论与实验研究[J].湖南医学院学报, 1979, 4 (3) :131～143.
[3] 须惠仁, 陈小野, 向丽华, 等.肝郁证的动物模型研究-激怒刺激对大鼠血液流变学的影响[J].中医杂志, 1991, 32 (6) :161.
[4] 吕志平, 刘承才“.肝郁”大鼠血浆TXA2、PGI2水平与肝微循环变化及逍遥散作用[J].中国微循环, 2000, 4 (3) :161.