论文题目：构建系统药理学模型筛选中药复方治疗脑卒中的有效及协同成分
摘要：脑卒中是一种急性脑血管疾病,主要分为缺血性卒中和出血性卒中。脑卒中是全球范围内第二大死亡和致残原因,造成了巨大的社会和医疗负担。目前,用于脑卒中急性期治疗和预后康复的有效药物仍然匮乏。中药复方治疗脑卒中有着悠久的历史,一些中草药及其天然产物已被证明对脑卒中的治疗和康复有显著的疗效。由于中药复方成分复杂、小分子化合物种类繁多,目前仅有少量中草药的提取物和活性化合物得到了发掘和验证。对中药复方有效活性成分之间的协同作用,研究也不深入。鉴于这一现状,本研究旨在综合生物信息学和系统药理学方法构建新的网络计算模型,筛选并验证中药复方中治疗脑卒中的有效成分,探究其中可能起协同增效作用的活性小分子。为中药方剂的优化和其协同增效的二次开发提供方法学参考。主要包括以下两个部分:（1）苏合香丸治疗脑卒中的有效成分筛选苏合香丸（Su He Xiang Wan,SHXW）作为收录于中国药典的成方制剂,也是在中风急性期使用的温行开窍的经典方。本研究收集了多个中草药数据库记录的苏合香丸主要成分及其小分子化合物数据,并进行初步过滤。综合脑卒中转录组数据、中风致病基因、化合物-靶点预测和蛋白-蛋白交互网络数据,构建化合物-靶点-致病基因网络并通过多目标优化模型来筛选苏合香丸中醒神开窍、保护神经细胞的关键成分,对新颖性的小分子化合物的有效性和安全性进行初步验证。（2）涤痰汤、血府逐瘀汤和小续命汤治疗中风的协同增效研究在中医临床实践中,由于脑卒中的复杂性和患者状态的变化,多个方剂的配合使用是常见的用药方式。然而,这些方剂中的协同增效成分尚不清楚。本研究以涤痰汤（Di-Tan decoction,DTD）、血府逐瘀汤（Xue-Fu Zhu-Yu Decoction,XFZYD）和小续命汤（Xiao Xu-Ming Decoction,XXMD）为例,从数据库收集草药及其化学成分并进行ADMET过滤,对每个化学成分进行靶点预测并构建每个方剂的化合物-靶点互作网络,使用协同推荐算法进行网络优化。而后,通过分子对接、化合物相似性分析和方剂-草药-化合物-靶点-通路复合网络筛选可能发挥协同增效的作用的活性小分子。利用氧-糖剥夺/再灌注（oxygen-glucose deprivation/reperfusion,OGD/R）验证活性小分子的有效性和协同效果,结果显示槲皮素、黄芩苷和人参皂苷Rg1能够单独并协同增加细胞活力。本研究通过综合系统药理学和化学信息学方法,构建了中药方剂特异性的化合物-靶点互作网络,并通过构建优化模型筛选了一批对治疗脑卒中有潜在作用的小分子化合物,最后对部分化合物进行了初步的评估和验证。本研究为中药方剂有效成分的筛选及协同性研究提供了一种新的方法学参考,为后续深入的药理机制研究提供了重要信息。
关键词：脑卒中;中药;小分子化合物;系统药理学;复方优化;协同增效
学科专业：神经外科（专业学位）
摘要
ABSTRACT
第1章 绪论
1.1 脑卒中概述
1.1.1 脑卒中的分类
1.1.2 脑卒中的危险因素
1.1.3 脑卒中的治疗
1.1.4 脑卒中后的病理生理过程
1.1.5 脑卒中相关的分子机制
1.2 脑卒中的中医学诊疗
1.2.1 脑卒中的中医学理论基础
1.2.2 中药治疗脑卒中的临床应用
1.2.3 中药治疗脑卒中的研究进展概况
1.3 系统药理学的研究进展
1.3.1 系统药理学概述
1.3.2 系统药理学研究方法
1.3.3 系统药理学在中药研究中的应用
第2章 通过多目标优化算法筛选苏合香丸治疗脑卒中的关键成分
2.1 研究背景和目的
2.2 材料和方法
2.2.1 苏合香丸中的草药和化合物
2.2.2 筛选苏合香丸中的活性化合物
2.2.3 药物靶点预测
2.2.4 脑卒中病理相关基因的采集
2.2.5 化合物-靶点-病理相关基因(C-T-P)网络构建
2.2.6 脑卒中的转录组数据分析
2.2.7 C-T-P网络优化
2.2.8 GO和KEGG富集分析
2.2.9 计算病理相关基因的作用强度
2.2.10 计算通路累积的作用强度
2.3 研究结果
2.3.1 草药和化合物组成分析
2.3.2 构建C-T-P网络
2.3.3 基于MOO模型优化C-T-P网络并筛选关键靶点
2.3.4 MOO模型可靠性的验证
2.3.5 基于作用强度筛选的关键化合物
2.3.6 关键通路的识别和潜在机制研究
2.4 讨论
第3章 通过协同过滤算法筛选涤痰汤、血府逐瘀汤和小续命汤治疗脑卒中的协同增效成分
3.1 研究背景和目的
3.2 材料和方法
3.2.1 方剂中的草药及小分子化合物的收集
3.2.2 中草药活性化合物的获取及ADMET可药性筛选
3.2.3 脑卒中相关靶点的收集
3.2.4 小分子化合物的靶点预测
3.2.5 化合物-靶点网络构建
3.2.6 基于协同过滤算法的计算模型
3.2.7 相关靶点的GO和KEGG通路富集分析
3.2.8 关键小分子化合物和靶点蛋白的结构建模和分子对接
3.2.9 关键小分子化合物的协同打分
3.2.10 氧/糖剥夺一再灌注(OGD/R)模型
3.2.11 细胞活力测定
3.2.12 实验材料
3.3 研究结果
3.3.1 三个方剂中活性化合物的收集和整理
3.3.2 协同过滤前后网络的靶点组成分析
3.3.3 协同过滤前后网络的拓扑性质分析
3.3.4 协同过滤前后网络中靶点的功能分析
3.3.5 基于过滤后的C-T网络筛选关键通路和靶点分析
3.3.6 构建方剂、草药、关键化合物、靶点和通路的多层次网络
3.3.7 关键化合物的协同打分
3.3.8 探究分数靠前的化合物促进神经细胞存活的协同效果
3.3.9 分析具有协同增效作用的化合物和靶点蛋白的结合模式
3.4 讨论
第4章 结论与展望
参考文献
附录1 英文缩写词
附录2 ADMET筛选后苏合香丸的化合物组成
附录3 活性化合物和的病理相关基因的作用强度
附录4 涤痰汤、血府逐瘀汤和小续命汤中每种草药的化合物数量
附录5 ADMET筛选后涤痰汤的化合物组成
附录6 ADMET筛选后血府逐瘀汤的化合物组成
附录7 ADMET筛选后小续命汤的化合物组成
附录8 来自文献检索的草药中的重要化合物
附录9 活性化合物的SMILE式和靶点预测结果
附录10 与中风最相关的六个关键KEGG通路
附录11 关键通路上的63个靶点的对接参数
致谢