微生物与人类关系密切, 它在给人类带来灾难的同时也可以造福于人类, 所以对微生物一直是生物学的研究热点[1]。近年来, 随着生物技术的快速发展, 微生物的转化在制药领域的应用取得突破性进展, 这给医药工业创造了极大的医疗价值和经济效益。
1 微生物制药及微生物药物的概念
微生物制药是指利用微生物技术实现药物产品的生产, 微生物制药以微生物发酵反应过程以及微生物机体生长繁殖及代谢过程为基础, 利用高度工程化新型综合技术及分离纯化提取技术最终制剂成型。微生物制药是工业微生物的重要组成部分, 在近年来的新药研发中, 微生物制药所占的比例越来越大。微生物药物是指微生物生命活动过程中产物次级代谢和衍生物。微生物药物的合成过程具有条件温和、环境污染小等特点[2]。微生物药物的利用最早是从抗生素开始的, 随着生物技术的发展, 微生物制药及微生物药物将会取得更大的研究成果。
2 微生物药物的发展历程
微生物最早被荷兰人于1676年发现, 显微镜下的球状细菌、杆状细菌以及螺旋状细菌证实了微生物的存在。1929年, 英国细菌学家弗莱明发现了青霉素, 这是世界上被发现的第一个抗生素, 并于10 a后应用于临床, 随后又在微生物次级代谢产物中发现了红霉素、林可霉素、卡那霉素及其他大量抗生素。到20世纪50年代, 代谢调控技术开始应用于发酵氨基酸、核酸, 微生物制药进一步发展, 而且利用细胞和固定化酶可以实现连续发酵, 大幅度提高了微生物制药的生产效率。到20世纪80年代, 基因工程、蛋白质工程、细胞融合技术等先进生物技术的发展和应用使的微生物制药进入一个新的阶段。栖身于地球的微生物种类繁多, 数量巨大, 虽然人类对微生物的研究至今已有大半个世纪的时间, 但被我们发现的微生物不及现实数量的3%, 因此对微生物的深入了解还需要一个漫长过程。
3 微生物制药的类型
目前, 微生物制药的类型主要包括微生物菌体制药、微生物转化制药、微生物酶制药、微生物代谢产物制药等[3]。微生物菌体制药是指利用菌体直接制药, 例如利用虫夏草、茯苓制成药用真菌, 利用苏云金杆菌制成生物防治制剂及SCP和活性乳制剂等。微生物转化制药是指外源化合物利用生物体系中的细胞或者酶作为催化剂实现有机合成的方法, 相比传统合成方法, 微生物转化制药具有选择性好、催化率高、生产环境污染小、反应条件温和等优点。例如, 青蒿素就是基于天然活性成分通过结构优化得到的药物。微生物酶制药是指以微生物产生的各种酶制药, 微生物产生的酶的种类有很多, 而且大多数酶具有反应条件温和、选择性好、效率高等特点, 人类恰当选育菌种、配制培养基, 并通过诱导、抑制等调控作用可生产出大量有用的酶。例如, 通过此方法制得的天冬酰胺酶有良好的抗癌作用, 纳豆激酶和链激酶可治疗血栓。另外, 还有脂肪酶、蛋白酶和糖化酶等。微生物的代谢产物有2种, 一种是初级代谢产物, 另一种是次级代谢产物。微生物的次级代谢产物是在初级代谢产物的基础上合成的, 其结构多样, 有很强的活性、广泛性以及临床有效性, 所以很多微生物的代谢产物以及衍生物在临床上被应用于治疗各种疾病, 如安斯霉素有抗癌作用, 南昌霉素可以抗鸡球虫病。
4 微生物药物的开发
目前, 微生物药物的开发技术主要集中于基因工程技术、组合生物转化技术、组合生物合成技术、RNA聚合酶功能修饰技术等。基因工程技术是在微生物药物生物合成原理基础上对已有的微生物药物产生菌进行分子水平改造而获得微生物新药。可以将一种特殊的酶基因可以通过基因工程技术克隆到另一个具有相同化学结构的抗生素产生菌中, 由此基因工程菌所产生的杂合抗生素虽然与二亲株的产物属于同一类型, 但有不同于二亲株产物。组合生物转化技术是通过组合转化产生结构多样性的化合物, 应用于该技术的酶或者微生物需要有特殊的转化功能。组合生物转化技术的应用可以从已知的化合物中获取新的衍生物, 让简单的化合物复杂化、有效化。例如, 让7种酶参与岩白菜内酯的两轮催化, 结果可获取的衍生物超过600种。组合生物合成技术可以将参与微生物次级代谢产物合成过程的酶进行基因转换, 产生新的非天然基因簇, 最终可获取多种新的“非天然的天然化合物。”组合生物合成技术在红霉素的重组与改造和聚酮类化合物的组合生物合成应用中均取得了显著成果, 目前该生物合成技术已成为国内外药物领域的研究热点。RNA聚合酶功能修饰技术的应用主要是为了调节抗生素的合成水平, 通过RNA聚合酶的作用促成DNA向RNA的转录, 有效地完成基因表达, 所以该技术具有基因表达调控作用。
5 微生物药物的实际应用
人类对微生物的研究最早是从抗生素开始的, 抗生素是最广泛的微生物药物之一, 不仅可以抗细菌性感染, 而且有免疫调节以及抗肿瘤等作用, 抗生素在临床应用中发挥着重要作用。癌症是一种威胁患者生命的疾病, 死亡率非常高, 近年来其发病率不断升高, 尤其我国大陆癌症发病率几乎占了全球的1/2。近年来, 微生物药物开始应用于抗癌领域, 如丝裂霉素C、放线菌素D等微生物药物在抗癌治疗中的应用发挥了重要作用。心脑血管疾病是指心脏血管和脑血管的疾病, 是威胁人类健康的主要杀手之一, 如今从为生物次级代谢产物中发现了洛伐他汀和普伐他汀, 这种抑制剂可抑制胆固醇合成过程, 后经过化学合成获取了一系列可以有效治疗高血脂症的他汀药物。即肿瘤和心血管疾病之后, 糖尿病同时也是威胁人类健康的一大杀手, 而且其发病率呈逐渐上升趋势, 严重威胁着人们的身体健康。如今德国研制出来的米格列醇以及日本研制出来的伏格列波糖已经应用于糖尿病的临床治疗。
6 结语
相比传统制药, 微生物制药工业具有条件温和、环境污染小、原料廉价等优点, 有利于实现环境资源的可持续利用, 而且对新药的开发有积极推动作用。总之, 微生物制药将成为医疗领域的重要组成部分, 有着非常广阔的发展前景。
摘要：微生物制药是一种新型制药技术。近年来, 随着生物技术的快速发展, 国内外在微生物制药催生生物药物即微生物药物方面的研究均取得了突破性成就, 这对开发微生物资源以及医药产业的发展及创新有着重要意义, 微生物技术在未来社会发展中将占有重要地位。阐述微生物制药及微生物药物的概念、微生物药物的发展历程, 并对微生物制药现状以及微生物药物的实际应用进行探讨。
关键词：微生物制药,微生物药物,研究进展
参考文献
[1] 李晶, 江静雯, 刘文军, 等.生物制药产业的研究现状及趋势[J].生物产业技术, 2010, (6) :36-41.
[2] 王立红, 赵云英, 赵昌晶, 等.微生物制药技术的研究进展[C].//第四届京津冀一体化畜牧兽医科技创新研讨会暨“瑞环杯”新思想、新方法、新观点论坛论文集.2014:191-193.
[3] 陶阿丽, 苏诚, 余大群, 等.微生物制药研究进展与展望[J].广州化工, 2012, 40 (16) :17-19.