论文题目：基于混合方法的血塞通软胶囊干预脑梗死的临床应用特征与共识研究
摘要：研究背景脑梗死作为一种具有高致死率和致残率的脑血管事件,当前西医常规治疗方案在改善客观指标、改善患者预后方面虽已较为成熟,但患者往往伴随出现肢体运动障碍、认知障碍、口舌歪斜、言语不利等严重影响生存质量的其他症状。中医药在治疗脑梗死恢复期和后遗症期具有明显优势,且积累了丰富的临床研究证据。中成药作为治疗脑梗死的主要中医药治疗手段,品种繁多,且各具特色。但既往关于中成药的临床研究数量参差不齐,研究结果对真实临床条件下全面规范使用中成药的指导作用仍有待提升。此外,临床中针对脑梗死的治疗涉及环节众多,如何优化治疗方案,体现中成药的特色,充分发挥中西医结合的优势,同样值得研究。近年来逐渐兴起的混合方法研究和真实世界研究,为解决这些问题提供了新的评价思路。血塞通软胶囊以三七提取物——三七总皂苷为有效成分,是目前临床上常用于治疗脑梗死的药物,尤其常应用于改善相关伴随症状方面,其作用靶点全面,且具有良好的安全性。同时,作为一类从天然药物中提取的化合物,关于血塞通类制剂的基础研究已较为充分,临床研究已形成一定规模,具备了进一步提升临床使用规范性的需求和可行性,而综合各口服剂型的特点,软胶囊是目前临床应用较为广泛的剂型,与其他剂型相比,能最大限度保存挥发性物质,保持有效成分的稳定,提高生物利用度,且经济性良好,是同类药物中有代表性的品种,具备进一步研究的价值。但由于脑梗死的诊疗环节纷繁复杂,临床医师对血塞通软胶囊的认知态度及使用规范程度亦存在差异,且其真实的临床实际应用并未得到充分认识和研究。为此,有必要从多个角度针对其真实世界环境下的应用情况进行深入研究,并通过临床共识的研制,规范其临床使用细节。目的本研究立足于血塞通软胶囊临床使用过程中疗效评价及其规范使用这一实际临床问题,将真实世界研究和定性访谈相结合的解释性序列设计的混合方法引入,探索其疗效的影响因素和临床使用特点;进一步通过循证临床专家共识的研制,明确其干预脑梗死的给药方案、用药时机、剂量疗程特点以及安全性问题等,以促进其合理用药,减少用药风险,明确用药优势环节,从而提高临床疗效。方法和内容一、血塞通软胶囊干预脑梗死的真实世界数据分析1.横断面调查:基于真实世界数据的血塞通软胶囊干预脑梗死临床用药特征及与患者预后相关因素分析选取全国8家三甲中医院2014年10月8日至2020年11月22日期间住院患者数据库（HIS）中以“脑梗死（I63）”（根据ICD-10编码分类）为第一诊断的患者。采集住院期间使用血塞通软胶囊患者的电子病历相关信息,包括:患者基本信息、血塞通软胶囊使用情况（用药时点、用药时长、用药频次、剂量、每日总剂量）、脑梗死相关结局指标（如治疗后NIHSS评分改善情况）等。应用SPSS20.0统计软件对计数资料（患者基本信息、住院信息、诊断信息、诊疗情况、药物使用情况等）进行基于频数与率的描述性统计分析,运用卡方检验或非参检验探索筛选血塞通软胶囊不同使用时点、疗程、合并症、中医诊断因素患者出入院NIHSS评分变化之间的影响因素,并通过logistic回归模型对筛选的变量进行统计分析。2.定性访谈:北京某三甲中医院临床医师对使用血塞通软胶囊的认知和态度基于定量分析的结果,采用半结构化访谈对北京某三甲中医院脑病科主任医师、副主任医师、主治医师、住院医师围绕血塞通软胶囊干预脑梗死的用药时机、用药剂量、用药疗程、合并用药以及临床医师的态度进行访谈。使用Nvivo12软件对访谈资料通过主题分析法进行主题归纳,进而总结血塞通软胶囊干预脑梗死的具体优势环节,以进一步解释和补充定量研究的结果。二、血塞通软胶囊干预脑梗死的临床应用专家共识的研制依据《中华中医药学会中成药临床应用专家共识制修订技术要求（试行）》的制定程序构建血塞通软胶囊临床应用专家共识。首先通过梳理血塞通软胶囊说明书、文献预检索、专家访谈的形式,设计《血塞通软胶囊干预脑梗死的临床应用专家共识》临床问题调研问卷。收集初步问题清单后,进行第二轮问卷调研,对第一轮收集的初步问题进行重要性评分,得到临床问题清单,由专家组采用名义组法投票,对最终纳入的临床问题进行PICO逻辑构建,形成共识问题。之后通过系统检索7大中英文常用数据库,纳入有关血塞通软胶囊干预脑梗死的随机对照试验,使用Cochrane Handbook5.1.0版RCT偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估,以及采用Review Manager 5.4软件进行Meta分析,对血塞通软胶囊干预脑梗死的循证证据进行综合评价。进而将某一临床问题形成的证据质量与推荐强度相结合构成推荐意见,无高质量研究（RCT）支撑的临床问题,参考其他类型研究及专家意见形成共识建议。以定性研究为主的步骤主要为:专家访谈、临床调研等;以定量研究为主的步骤主要为:证据综合及评价。结果一、血塞通软胶囊干预脑梗死的真实世界数据分析1.横断面调查HIS系统导出西医第一诊断脑梗死且中医第一诊断中风的患者共471人次,其中西医诊断为脑梗死（急性期）37例,脑梗死（恢复期）12例,其余422例诊断为脑梗死,无明确分期。1.1用药特征分析:在471例脑梗死患者中有155例患者有明确的用药时点、用药天数、药品用量及用药频率,经过统计发现脑梗死患者血塞通软胶囊的用药时点在入院后1天的占比最高为69.67%（108例）,其次为入院后2-5天开始服用血塞通软胶囊的脑梗死患者,占比为12.30%（19例）;用药天数在7-14天的占比最高为50.82%（79例）,其次为连续服用15-30天的患者,占比24.59%（38例）;每次用量在1粒的占比最高59.84%（93例）,其次是每次2粒占38.52%（60例）,每次3粒的例数最少;用药频率为一天两次（BID）的占比最多81.29%（126例）,其次是一天三次（TID）的17.42%（27例）,一天一次（QD）的例数最少。1.2预后相关因素分析:471例脑梗死患者中,入院出院NIHSS评分共155例有效数据（其他316例用药数据不完整）。运用单因素分析卡方检验及非参检验筛选出用药时点、糖尿病、肢体运动障碍、言语障碍、血瘀情况5个自变量,将其纳入逻辑回归方程,最终得到合并糖尿病和血瘀情况,是使用血塞通软胶囊脑梗死患者用药后NIHSS评分改善的独立影响因素。与非糖尿病患者相比,糖尿病患者更容易出现NIHSS评分的变化（OR=2.968,95%CI 1.381-6.379,P＜0.05）;与无血瘀患者相比,血瘀患者更容易出现NIHSS评分的变化（OR=2.414,95%CI 1.199-4.861,P＜0.05）2.定性访谈参与访谈的11位脑病科临床医师中,高级职称2人,副高级职称1人,中级职称3人,初级职称2人;硕士研究生学历2人,博士研究生学历6人;中医背景5人,中西医结合背景3人。定性资料的结果显示,共获得5个主题,27个编码。2.1临床医师关注的问题主要为:①抗血小板聚集情况;②除说明书标明的脑梗死恢复期外,能否用于脑梗死急性期;③临床使用的不良反应等。2.2概括访谈结论主要为:①血塞通软胶囊可适用于脑梗死的急性和恢复期治疗,尤其是伴随有中医血瘀证的患者;②该药物不良反应较少,治疗周期应按照说明书使用;③血塞通软胶囊干预脑梗死的疗效指标主要为抑制α2-AP、抗血小板聚集、改善血管炎症、提高患者神经功能恢复等;④血塞通软胶囊的优势主要体现于其经济性、便捷性以及软胶囊剂型的生物利用度高。二、血塞通软胶囊干预脑梗死的临床应用专家共识的研制1.通过梳理血塞通软胶囊说明书、文献预检索、专家访谈,设计临床问题调研问卷,通过二轮问卷调研后,由专家组投票及PICO逻辑化,最终形成10个临床问题。分别为:（1）血塞通软胶囊用于脑梗死患者的适宜用法用量及疗程?（2）血塞通软胶囊在辨证使用时（瘀血痹阻脉络证中风）,相对于只针对疾病使用,是否疗效更优?（3）血塞通软胶囊长期用于中风后遗症患者时,较之短期应用,安全性如何?（4）血塞通软胶囊与常规治疗联合应用于脑梗死患者,较单纯应用常规治疗方案,是否可以起到改善神经功能,改善长期生活质量等康复作用?（5）血塞通软胶囊长期应用于脑梗死患者,较之短期应用,是否可改善包括降低脑梗死复发率等的预后?如能改善脑梗死患者的预后,与服药疗程是否相关?（6）血塞通软胶囊与双抗（阿司匹林/氯吡格雷）联用治疗脑梗死患者,与单独使用双抗药物相比,是否存在协同作用?（7）血塞通软胶囊用于脑梗死患者的用药时机?（8）血塞通软胶囊与常见药物联合应用于适应症时,较单纯应用常规治疗方案,疗效是否优于常规治疗?（9）血塞通软胶囊联合阿司匹林等抗血小板药物应用于脑梗死患者时,与单独使用阿司匹林等抗血小板药物相比,是否能降低出血风险?（10）血塞通软胶囊是否存在明确注意事项,如用药（配伍）禁忌、特殊人群用药及其他临床用药注意事项?2.通过对7大中英文常用数据库文献检索,共获得文献2715篇,经查重、阅读题目及摘要剔除不相关文献后,最终纳入12项血塞通软胶囊干预脑梗死的临床研究,共1297例受试者,其中试验组692例,对照组605例。同时纳入一项已完成但尚未发表的3072例的RCT研究及一份较为全面的经济学评估报告。纳入研究的偏倚风险均为低风险,通过Meta分析,联合血塞通软胶囊较常规用药,可降低患者1年内复发率;降低NIHSS评分、CSS评分,增加ESS、BI评分,改善神经功能;提高ORR;且血塞通软胶囊联合常规治疗组在降低不良反应发生率方面有优势。使用GRADE工具将纳入文献26个结局指标从5个方面（偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚）评估证据等级,以极低与低质量为主。然后,将某一临床问题形成的证据质量构成推荐意见;针对暂无证据推荐的临床问题,参考其他类型研究及专家意见形成共识建议。3.依据证据的综合评价,通过名义组法形成的推荐意见/共识建议及强度:（1）推荐血塞通软胶囊联合西医常规治疗用于改善脑梗死患者神经功能缺损。（强推荐证据等级:极低）（2）推荐血塞通软胶囊联合西医常规治疗用于改善缺血性脑卒中患者日常生活能力。（强推荐证据等级:高）（3）推荐血塞通软胶囊与阿司匹林等抗血小板药物联合使用,尚未发现增加缺血性脑卒中患者出血风险。（强推荐证据等级:高）（4）药品说明书中不良反应仅提及少数患者服药后可出现轻度恶心、胃胀,既有数据显示血塞通软胶囊出现“严重”不良反应较少,不良反应程度多为“一般”,主要为胃肠系统症状、皮肤及神经系统症状,临床使用中可注意监测。（强推荐证据等级:低）（5）血塞通软胶囊的经济性优势取决于患者对健康产出的支付意愿,当患者支付意愿大于95.6元的时候,血塞通软胶囊联合西医常规治疗脑梗死方案具有成本效果优势,建议使用。（强推荐证据等级:高）（6）建议血塞通软胶囊联合西医常规治疗用于缺血性脑卒中病急性期及中风恢复期、后遗症期。（共识建议）（7）建议血塞通软胶囊根据药物说明书,用于瘀血闭脉络型缺血性脑卒中患者。（共识建议）（8）对于中风患者,可考虑应用血塞通软胶囊联合西医常规治疗用于降低1年内脑卒中复发。（共识建议）（9）对于中风患者,血塞通软胶囊的用法用量需遵照说明书,一次2粒,一日两次。建议4-8周为1个疗程,并根据患者病情选择疗程时长。（共识建议）（10）除药品说明书提及的产妇慎用、孕妇禁用外,建议以下患者慎用:①有出血倾向者及有凝血功能障碍患者慎用。②产妇、经期妇女慎用。③过敏体质者、肝肾功能异常者应谨慎使用。④使用过程中应注意肝功能的检测。⑤心痛剧烈且持续时间长者,应做心电图及心肌酶学检查,并采取相应的医疗措施。如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用,使用前请咨询医师或药师。（共识建议）（11）除药品说明书提及的产妇慎用、孕妇禁用外,建议添加禁忌人群为:对人参及三七过敏者;对本品及所含成分过敏者;出血性疾病急性期。（共识建议）结论1.解释性序列混合方法设计适用于血塞通软胶囊干预脑梗死真实世界数据及相关临床问题的研究,能够提示血塞通软胶囊干预脑梗死具有较好的疗效与安全性,其应用的优势在于:能从一定程度上弥补回顾性真实世界研究混杂偏倚多、统计分析难度高、结果解释复杂程度高的缺点,提升数据的利用程度,尽可能地分析和解释与临床诊疗相关的影响因素。真实世界数据分析的结果提示,合并糖尿病或血瘀证的脑梗死患者,经治疗后神经功能缺损改善更显著。2.通过临床应用共识的研制,明确了血塞通软胶囊干预脑梗死的优势在于可以改善临床症状和神经功能缺损,提高患者生活质量;并可联合西医常规治疗用于降低1年内脑梗死复发。在临床应用时,血塞通软胶囊应与常规治疗方案联合应用,可以更好地改善神经功能,提高日常生活能力;建议辨证为瘀血痹阻脉络证的脑梗死患者使用,可用于脑梗死病急性期及中风恢复期、后遗症期;用药方案应遵照说明书的用法用量,由决策者依据患者病情调整疗程长短;在与阿司匹林等抗血小板药物联合应用时,尚未发现增加出血风险;同时,血塞通软胶囊具有较好的安全性和经济性。
关键词：混合方法研究;脑梗死;血塞通软胶囊;真实世界研究;半结构化访谈;专家共识
学科专业：中医内科学
摘要
Abstract
英文缩略词
研究技术路线图
第一部分 文献综述
综述一 不同剂型血塞通制剂干预脑梗死的研究现状
1. 不同剂型血塞通制剂的制备工艺研究
2. 不同剂型血塞通制剂的药代动力学特征
3. 不同剂型血塞通制剂干预脑梗死及其相关疾病的临床应用情况
4. 不同剂型血塞通制剂联合用药情况
5. 小结
参考文献
综述二 混合方法研究的现状及其在中医药临床研究领域的应用
1. 混合方法研究概述
2. 混合方法研究方法
3. 混合方法研究在中医药临床研究中的应用
4. 混合方法研究在中医药临床研究中的应用优势与不足
5. 小结
参考文献
第二部分 血塞通软胶囊治疗脑梗死的疗效相关因素分析
前言
研究一 基于血塞通软胶囊HIS数据的脑梗死患者特征及预后相关因素分析
1. 方法
2. 研究技术路线图
3. 结果
4. 讨论
参考文献
研究二 定性研究:北京某三甲中医院临床医师对使用血塞通软胶囊的认知和态度
1. 方法
2. 研究技术路线图
3. 访谈提纲
4. 结果
5. 讨论
参考文献
第三部分 血塞通软胶囊干预脑梗死的临床应用专家共识的研制
前言
一、临床问题的构建
1. 资料与方法
2. 结果
二、证据的综合评价
1. 资料
2. 方法
3. 结果
三、推荐意见与共识建议的形成
1. 资料与方法
2. 结果
讨论
参考文献
结语
1. 研究结论
2. 创新点及研究意义
3. 不足及展望
致谢
附录及附件