头孢菌素类抗生素是目前临床应用最多的广谱抗生素之一, 在上个世纪七十年代于美国、日本、意大利等发达国家开始进行生产。头孢唑林钠属于第一代头孢菌素。该药物虽然已研制出多年, 但由于其价格适宜且治疗效果较好, 故目前临床上应用仍较广泛。头孢唑林钠生产中会产生的一种中间体被称为TDA, 即7~氨基~3[2~ (5~甲基~1, 3, 4~噻二唑) ~硫甲基]~3~头孢~4羟酸。对TDA进行精制提纯是需要通过溶剂化作用而进行的, 被称为TDA溶剂化。合成头孢唑林钠的TDA溶剂化物是这个过程产生的一个中间体, 头孢唑林的收率及质量与该物质的质量好坏与否有直接关系。既往对于所产生TDA溶剂化物并没有质量要求, 原工艺往往将湿品直接用于唑林酸缩合反应后处理这一工序, 从而使该工序经常出现絮状物增多, 产品难以进行分层, 导致生产周期增加, 无法保证质量及收率。故对于TDA溶剂化物的生产工序我们急需要进行改进。
1 实验方法
取TDA共21g于溶剂中分散, 搅拌的同时需要控制温度并将一定量盐酸滴入, 此后进行搅拌并降温一定时间后再加入溶剂使结晶析出, 进而再完成抽滤、洗涤以及真空干燥等步骤。
2 实验结果
2.1 干湿品的质量差异
将同一批号的湿品及干品用A、B进行表示。经过干燥后的TDA溶剂化物出现失重, 由于水分的减少从而使比旋度 ([A]20℃D) 、吸收系数 (E1%1cm) 都会出现提高, 使得下一步的唑林酸缩合反应后处理工序不再出现难分层的情况。具体见表1。残余的水及溶剂会在真空干燥这一工序被抽走, 从而使无水反应不会因此而产生影响。
2.2 反应温度对收率的影响
在20~25℃时TDA溶剂化反应平均收率为109.43% (以重量计) , 平均收率在温度升到30~35℃时会变为110.82% (以重量计) 。具体见表2。当反应温度升高时, TDA分子布朗运动会加快, 过多的分子碰撞使得TDA更容易分散, 从而能够更完全盐酸化, 收率也因此大量提高。但TDA会因为过高的温度出现破坏从而影响整个反应。
2.3 气体保护对收率的影响
对于气体保护的影响的研究需要在其它条件稳定的情况下进行。先用无气体保护的产品, 即H1115 批至H1119 批, 所得其平均收率为110.82%, 而应用气体保护的产品为H1123 批至H1127 批则平均收率为111.39%。具体见表3。所得结果显示应用气体保护方法于TDA溶剂化过程更有利于反应进行。无论是头孢菌素类成品还是其中间产物都可能受到酸碱条件的影响而发生变化, 性质不稳定, 应用气体保护的方式使氧气对反应的影响消失, 产品避免分解。在实际生产中应用此类方法对于熔媒回收再利用率有大幅度提高, 并有助于安全防火。
2.4 反应收率同样也会受到盐酸用量的影响
根据化学平衡原理可明确, 反应物浓度增加可对正反应有加速的作用。本研究结果显示收率最高时盐酸∶TDA为1∶2 (ml/g) 。具体见表4。过量盐酸应用对于反应只有负面作用。做为头孢唑啉钠中间体, TDA稳定性不佳, 它可由于酸性物质过量而造成破坏, 从而使物质出现降解。
2.5 洗涤方式的影响
本研究将既往工艺的一次性洗涤改为现在的两次洗涤的方式, 其前提是洗涤量不变。其中第一次洗涤为打浆洗涤, 第二次洗涤工艺是浸洗, TDA溶剂化物在这个过程中颜色会发生变化, 由原来的6#降低为5#。
3 结论
对于干燥后的TDA溶剂化物, 我们对它的质量提出相应标准, 即是从干燥失重、水份、比旋度、吸收系数及色泽这几方面进行制定。我们确定合理的盐酸用量, 提高反应温度, 采用气体保护工艺, 对洗涤方式进行改进。溶剂化物经过上述一系列工艺变化使得收率提高2%。TDA溶剂化物经过质量控制, 解决了反应中絮状物过多而难分层的问题, 使得生产周期大幅度缩短, 产品质量及收率明显增高, 降低成本并获得更好收益。
摘要：TDA溶剂化物是头孢唑林钠生产的中间体, 本研究主要是针对于该物质生产工艺进行改进。本实验中采用方法如下:第一步将TDA进行真空干燥, 第二步调节反应温度使其升高, 第三步对盐酸用量进行优化达到最佳。将气体保护工艺用于整个反应过程, 从而大幅度提高TDA质量并提高收率高达2%。
关键词：头孢唑林,TDA,溶剂化物,工艺
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