阿德福韦酯可以减少因长期服用拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎而产生的YMDD变异株, 并能显著抑制病毒, 增加HBe Ag的血清转换率[1], 改善患者生活质量。替比夫定可HBV DNA多聚酶的活性;通过整合到HBVDNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止, 从而抑制乙肝病毒的复制。本研究对17例失代偿性肝硬化患者使用替比夫定加阿德福韦酯的治疗, 现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
17例慢性乙型病毒性肝炎肝硬化患者来自于我院2007年1月至2010年8月期间住院患者, 均符合2000年8月西安中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会联合修订的慢性乙型病毒性肝炎失代偿性肝硬化诊断标准, 肝硬化分级按Child-Pugh改良分级法[2]。患者接受拉米夫定治疗在2年以上, 生化学、病毒学指标均已应答, 免疫学指标部分应答[3], 因YMDD变异出现肝炎活动, 肝功能失代偿加重, 经采取拉米夫定加服其他抗病毒药物, 辅以护肝治疗3个月病情不能控制。男女比例15∶2;年龄41~67岁。17例患者均出现肝功能失代偿, Child-Pugh评分均为C级;病毒学检测:乙型肝炎病毒呈高载量 (HBVDNA>107copeis/m L) , YMDD变异。
1.2 治疗方法
替比夫定 (600mg/d) 联用阿德福韦酯片10mg/d, 治疗至48周。
1.3 观察指标
采集治疗前、治疗第12、24、48周时的血清标本, 检测HBV DNA (荧光定量PCR法) , 同时观察、记录患者的症状、体征变化及不良事件, 定期进行肝功能、肾功能、甲胎蛋白、血常规、尿常规等指标的检测及腹部B超检查。
1.4 疗效判断
(1) 病毒学应答:指血清HBVDNA水平≤105拷贝/m L, 或较基线下降≥2log10拷贝/m L以上。
(2) 生化学应答:指血清ALT和AST恢复正常。
(3) Child-Pugh评分:降级或积分下降≥2分为显效或有效。
(4) 血清学应答:指血清HBe Ag转阴或HBe Ag血清学转换。
(5) 综合评估:显效为 (1) + (2) + (3) + (4) ;有效为 (1) + (2) + (3) ;无效为 (1) 或其它3项未达标。
1.5 统计分析
治疗前后的肝功能、Child-Pugh评分数据采用配对t检验, P<0.05为统计学上有显著性差异。
2 结果
2.1 病毒学及血清学应答
治疗过程中17例病人其中5例患者在用药10周后HBVDNA载量开始下降, 其余12例患者在治疗14周后HBVDNA载量开始下降, 治疗24周后HBVDNA拷贝数降至≤105拷贝/m L、≤103拷贝/m L的比例分别为100% (17/17) 、47.06% (8/17) , 治疗48周HBVDNA拷贝数降至≤103拷贝/m L的比例为88.24% (15/17) , HBVDNA≤103拷贝/ml作为阴性标准。血清HBe Ag的阴转出现在治疗12周后, 治疗24周3例患者出现HBe Ag阴转, 无HBe Ag血清转换;治疗48周17例患者9例出现HBe Ag阴转, 3例患者出现HBe Ag血清转换。
2.2 生化学应答
17例患者治疗12、24、48周ALT及AST复常率分别为:41.18%、29.41%;52.94%、41.18%;88.23%、76.47%。总胆红素明显下降, 血清白蛋白逐渐上升。
2.3 Child-Pugh评分变化情况
治疗24周后Child-Pugh积分明显下降, 64.71% (11/17) 患者由C级降为B级, 其余的患者虽然仍是C级, 但积分均下降≥2;治疗48周, 94.12% (16/17) 患者积分降级, 其中1例为A级。
2.4 不良事件
观察组出现恶心2例、头痛头晕1例、皮疹1例、血肌酸激酶 (CK) 升高5例, 均较轻微, 未影响治疗, 在随后的治疗中, 症状消失, CK逐渐下降并恢复正常。未发现肌肉关节疼痛。有2例出现一过性的血清肌酐轻度升高, 2周后血清肌酐恢复正常, 其余患者无明显不良反应。
2.5 综合评估
显效率52.94% (9/17) , 有效率100% (17/17) 。
3 讨论
拉米夫定广泛用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗, 在治疗慢性乙型肝炎引起的失代偿期肝硬化中也取得满意疗效[4], 但治疗过程可出现YMDD变异, 且与用药时间呈正相关。有报道238例患者在应用阿德福韦酯治疗在96周时其发生率仅为0.8%[5]。本研究观察了17例慢性乙型病毒性肝炎失代偿性肝硬化患者, 在接受拉米夫定治疗过程中取得明显疗效后, 因乙肝病毒产生YMDD变异, 出现HBVDNA复阳, 肝炎活动肝功能失代偿, 经评估17例均为CPS-C级。对此我们采用替比夫定 (600mg/d) 和阿德福韦 (10mg) 联合治疗作为治疗措施, 17例治疗24周结果显示HBVDNA的拷贝数降至≤105copei/ml、≤103 copei/ml的比例分别为100%, 47.06%;ALT复常率随治疗时间延长而提高, 黄疽消退明显, 白蛋白逐渐升高, 腹水消除达88.24% (15/17) , Child-Pugh积分下降、分级降低, 疗效尚满意, 为因YMDD变异后“肝功能恶化”提供了较为可靠的治疗手段。目前已上市的核苷类药物中, 替比夫定在病毒学、生化学、组织学改善等方面具有明显的优势[6]。在采用替比夫定和阿德福韦联合治疗过程中, 我们观察到大多数患者 (12/17, 70.58%) 在治疗4周后HBVDNA就明显下降, 显然起效相对较快, 与Peter等在阿德福韦临床验证中观察到HBVDNA的基线在用药的16周才明显下降的报道相比, 提示换用替比夫定可使HBVDNA快速下降缩短病程。
本次研究入选的17例患者, 均圆满的完成了治疗观察, 治疗过程中替比夫定和阿德福韦酯联合应用显示出良好的耐受性, 未见严重不良反应。
摘要：目的 观察替比夫定联合阿德福韦治疗在接受拉米夫定治疗过程中出现YMDD变异失代偿肝硬化的疗效和安全性。方法 17例慢性乙型病毒性肝炎失代偿性肝硬化患者, 在接受抗病毒治疗期间出现YMDD变异, HBVDNA复阳, 肝功能失代偿, Child-Pugh评分C级。采用替比夫定 (600mg/d) 与阿德福韦酯10mg/d联合治疗1年。结果 17例治疗24周显示HBVDNA的拷贝数明显下降, Child-Pugh积分下降。结论 替比夫定联合阿德福韦酯治疗在接受拉米夫定用药过程中出现YMDD变异失代偿肝硬化的患者中表现出良好的疗效和安全性。
关键词：慢性乙型肝炎,替比夫定,YMDD变异,阿德福韦酯,肝硬化
参考文献
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