论文题目：经方、时方治疗癌痛的理法方药规律及机制探析
摘要：目的:本课题通过探究张仲景《伤寒杂病论》中的经方及后世各医家治疗癌痛的时方,并检索、收集、整理中医药治疗癌痛的临床研究文献,对所包含的理、法、方、药进行统计分析,总结其用药规律。同时,基于网络药理学探究身痛逐瘀汤治疗骨转移癌痛的作用机制,为指导临床实践中治疗癌痛提供数据支撑。材料与方法:1.中国知网、维普、万方数据库中以“肿瘤、恶性肿瘤、癌”分别和“癌性疼痛、癌痛”为关键词,并在检索结果里以“经方”、“时方”为主题词检索从建库至2021年6月公开发表的文献。除去重复文献,根据文献的纳入标准确定最终的纳入文章。总结出用于治疗癌痛的经方时方。2.中国知网、维普、万方数据库中以“肿瘤、恶性肿瘤、癌”分别和“癌性疼痛、癌痛”为关键词,并在检索结果里以“症状”或“证候”或“中医”或“中草药”或“中药”或“中医药”或“中西医结合”或“辨证论治”或“中医治疗”为主题词检索从建库至2021年6月公开发表的文献。除去重复文献,根据文献的纳入标准确定最终的纳入文章。对照《中医诊断学》、《实用中医辨证手册》、《证素辨证学》、《中医症状鉴别诊断学》,规范四诊信息、病机、方药使其标准统一化,对照《中国药典》、《中药学》规范中药名称,使其标准统一化,将收集到的数据录入到Microsoft Excel2013中,建立数据库,运用频数统计、关联规则、聚类分析及因子分析方法,对文献中四诊信息、病机、方药进行数据挖掘,对挖掘结果进行分析,从中提炼辨治经验、学术思想与基础处方。3.中国知网、维普、万方数据库中以“骨转移癌、骨转移肿瘤、骨转移恶性肿瘤”分别和“癌痛、癌痛”为关键词,并在检索结果里以“中草药”或“中药”或“中医药”为主题词检索从建库至2021年6月公开发表的文献。除去重复文献,根据文献的纳入标准确定最终的纳入文章,探究临床中用于治疗骨转移癌的经方时方。4.中国知网、维普、万方数据库中以“肿瘤、恶性肿瘤、癌”分别和“癌痛便秘”为关键词,并在检索结果里以“中草药”或“中药”或“中医药”为主题词检索从建库至2021年6月公开发表的文献。除去重复文献,根据文献的纳入标准确定最终的纳入文章,探究临床中用于治疗癌痛阿片类药物相关性便秘（OIC）的经方时方。5.利用中药系统药理学分析平台（TCMSP）中找到身痛逐瘀汤中的化学成分及作用靶点,构建化合物-靶点-疾病网络、药物靶蛋白与疾病靶蛋白（PPI）,然后进行GO分析以及KEGG通路富集分析。结果:1.总结出柴胡类方、附子类方、当归类方、附子类方、麻黄类方、桂枝类方、半夏类方、黄芪类方、熟地类方等八大类方。其中,柴胡类方中可选用血府逐瘀汤、柴胡疏肝散,附子类方中可选用白术附子汤、附子芍药甘草汤;麻黄类方可选用阳和汤;桂枝类方可选用芍药甘草汤,半夏类方可选用香砂六君子汤,黄芪类方可选用补阳还五汤,熟地类方可选用六味地黄丸,当归类方中可选用身痛逐瘀汤、膈下逐瘀汤用于治疗癌痛。2.文献总体结果,共搜集3872篇文献,剔除重复文献,结合文献纳入标准,最终共纳入279癌痛文献,涉及相关症状、舌、脉文献81个,（包含症状94个、舌76个、脉80个）,涉及病机、病性165个文献（包含病机、病性178个）,涉及病位123个文献（包含病位134个）,涉及方剂184个癌痛文献（包含197个方剂）。（1）四诊信息:在所有癌痛文献中,主要临床症状为神疲乏力（48.94%）、刺痛（32.98%）、纳呆（31.91%）、痛有定处（31.91%）、腰膝酸软（27.66%）、入夜痛甚（26.60%）、形体消瘦（23.40%）、拒按（21.28%）、口干咽燥（21.28%）、关节疼痛（1915%）;质有瘀点、瘀斑（42.11%）质紫暗（32.89%）、质淡（25.00%）、舌脉粗张（17.11%）、质红（17.11%）、少苔（14.47%）、体胖大（14.47%）、苔白（13.16%）、质淡白（13.16%）、苔薄白（10.53%）;细（57.50%）、弦（47.50%）、沉（41.25%）、涩（37.50%）、数（21.25%）。（2）病机情况:所有癌痛文献中,主要病机频次由高到低排序为气滞血瘀（29.70%）、血行不畅（18.18%）、肾精亏虚（15.15%）、痰瘀互结（14.55%）、气虚血瘀（7.88%）、正气内虚（7.27%）、经络瘀阻（6.67%）、邪毒内侵（6.67%）、阳气不足（6.67%）;主要病位为肾（41.46%）、肝（30.89%）、脾（18.70%）、经络（15.45%）、肺（13.01%）;主要病理因素为血瘀（54.55%）、气滞（35.76%）、瘀（21.82%）、气虚（21.21%）、痰（21.21%）、毒（15.15%）、精亏（15.15%）、阳虚（13.33%）、阴虚（12.12%）、正虚（7.27%）。（3）处方用药:所有癌痛文献中,药物出现频次排在前10位的是延胡索（48.22%）、甘草（41.12%）、当归（39.59%）、黄芪（35.53%）、白芍（30.96%）、白术（30.46%）、柴胡（28.93%）、川芎（28.93%）、茯苓（28.93%）、党参（27.92%）。核心药对有桃仁-红花、延胡索-乌药、莪术-三棱、枳壳-桔梗、没药-乳香、五灵脂-蒲黄、柴胡-枳实、延胡索-川楝子、白术-党参、蜈蚣-全蝎、茯苓-白术、延胡索-香附。常用中药组合有:桃仁、红花、当归;当归、赤芍、柴胡;当归、赤芍、甘草;白术、茯苓、黄芪;白术、陈皮、党参;陈皮、半夏、甘草;没药、乳香、延胡索;当归、红花、桃仁、川芎;当归、赤芍、川芎、延胡索;红花、赤芍、桃仁、柴胡、川芎;当归、红花、赤芍、桃仁、延胡索等,这些核心药物配伍可包含的经方、时方有血府逐瘀汤、桃红四物汤、膈下逐瘀汤、柴胡疏肝散、芍药甘草汤、香砂六君子汤等。3.骨转移癌痛文献总体结果,共搜集434篇文献,剔除重复文献,结合文献纳入标准,最终纳入相关骨转移癌痛文献95个（含方剂95首）。所有骨转移癌痛文献中,排在前十位的高频药物为熟地黄（47.37%）、补骨脂（44.21%）、骨碎补（44.21%）、全蝎（36.84%）、甘草（34.74%）、当归（33.68%）、黄芪（32.63%）、蜈蚣（28.42%）、延胡索（27.37%）、牛膝（25.26%）。核心药对有:滋阴补肾类熟地黄-山药、熟地黄-山茱萸等;补肾壮阳类补骨脂-骨碎补、鹿茸-白芥子;祛风湿通络类羌活-秦艽、牛膝-秦艽、桃仁-秦艽;活血化瘀止痛类红花-桃仁、当归-川芎、当归-红花、牛膝-五灵脂、当归-五灵脂等;行气活血止痛类牛膝-香附、桃仁-香附等息风止痉;通络止痛类全蝎-蜈蚣、全蝎-地龙等;健脾益气类黄芪-党参。最常使用的角药和四味中药组合为桃仁、红花、川芎、当归、甘草、秦艽、香附、牛膝、五灵脂、熟地等常互为组合,频度较高。4.癌痛阿片类药物相关性便秘（OIC）文献总体结果,共搜集468篇文献,剔除重复文献,根据文献纳入标准,纳入OIC文献78个（含方剂78首）,所有OIC文献中,排在前十位的高频药物为枳实（43.59%）、地黄（42.31%）、玄参（42.31%）、厚朴（38.46%）、火麻仁（38.46%）、当归（35.90%）、黄芪（35.90%）、麦冬（33.33%）、白术（29.49%）。OIC核心药对有大黄-芒硝、大黄-厚朴、大黄-枳实、枳实-厚朴等大承气汤组成部分;玄参-麦冬、地黄-玄参等增液汤组成部分;大黄-火麻仁、火麻仁-白芍、大黄-苦杏仁、厚朴-苦杏仁等麻子仁丸组成部分;槟榔-乌药、大黄-槟榔、大黄-木香等六磨汤组成部分。角药和四味中药治疗OIC常以大黄、厚朴、枳实、芒硝、玄参、麦冬、地黄、火麻仁、苦杏仁、火麻仁等常互为组合,频度较高。5.利用中药系统药理学分析平台（TCMSP）检索身痛逐瘀汤活性成分得到川芎7个、当归2个、红花22个、没药45个、牛膝20个、甘草92个、羌活15个、秦艽2个、桃仁27个、香附18个,删除重复的活性成分,保留127个。骨转移癌痛的靶点拥有6499个,身痛逐瘀汤与骨转移癌痛共有111个靶点蛋白。身痛逐瘀汤治疗骨转移癌痛的化合物-靶点-疾病网络,得到共有111个节点和2408条边,包括1个疾病结点,10个药物结点。通过筛选,核心活性成分为Glycyrol（甘草酚）、isorhamnetin（异鼠李素）、Inermine（吲哚胺）、Medicarpin（美迪紫檀素）、formononetin（芒柄花黄素）、euchrenone（欧芹酮）、Sitostero（谷甾醇）、hederagenin（蛇床子素）。GO生物富集分析共得到GO条目129个,主要参与的生物功能有蛋白连接、基因转入等。KEGG通路富集分析共分析到通路132条,其中包括PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、IL-17信号通路、p53信号通路、NF-κB信号通路、Toll样受体信号通路、T细胞受体信号通路等。结论:1.临床治疗癌痛时,可根据患者体质或出现的类方方证,结合具体临床表现辨症施治选择类方中的具体方剂进行治疗。癌痛兼见肝郁气滞证可选用柴胡类方血府逐瘀汤、柴胡疏肝散;兼见阳虚寒凝型证可选用附子类方白术附子汤、芍药甘草附子汤;兼见寒痰凝滞之疽证可选用麻黄类方阳和汤;兼见血虚、肝脾失调证可选用桂枝类方芍药甘草汤;兼见脾胃不和证可选用半夏类方香砂六君子汤;兼见气虚证可选用黄芪类方补阳还五汤;兼见肾阴虚证可选用熟地类方六味地黄丸;兼见血瘀证可选用当归类方身痛逐瘀汤、膈下逐瘀汤。2.癌痛病因复杂,正虚为发病之本,痰、瘀、毒为发病之标;以实证“不通则痛”和虚证“不荣则痛”为病机;早起为标实证、中期为虚实夹杂证,晚期以虚证为主;主要证型包括肝肾阴虚证、阳明实证、脾气虚证、血瘀证、阳虚寒凝证、气虚证、血虚证、肝郁气滞证;常牵涉肺、脾、肝、肾等四脏及经络等病变部位;常见病理因素有血瘀、气滞、痰、寒凝、癌毒、气虚、血虚、阳虚、阴虚;针对“不通则痛”,治疗以气血为纲,常用理气活血化瘀之法,兼以疏肝理气、活血化瘀、清热解毒、健脾化湿及散寒祛痰以祛邪;针对“不荣则痛”,以补益之法,根据虚损的程度不同,有“益气”、“养血”、“滋阴”“温阳”之别,予益气养血、温补脾肾、滋补肝肾为先,总治则为“扶正”、“祛邪”。通过综合用药规律分析,总结出常用到的经方、时方有血府逐瘀汤、桃红四物汤、膈下逐瘀汤、柴胡疏肝散、芍药甘草汤、香砂六君子汤等。3.骨转移癌痛多由因瘀血或个体兼挟风湿,经络痹阻致疼痛居多,常使用到桃红四物汤和身痛逐瘀汤,活血祛瘀、祛风除湿以达到宣痹止痛的目的。总结出熟地类和当归类时方,兼见肾阴虚证可选用熟地类方六味地黄丸,兼见血瘀证可选用当归类方身痛逐瘀汤。4.OIC患者中阳明腑实证便秘可用大承气汤以峻下热结通便,肠胃燥热者为脾约便秘居多,可用麻子仁丸泻热行气通便,津枯肠燥证便秘可用增液汤来增水行舟,润燥肠道。5.基于网络药理学,得到身痛逐瘀汤中防治骨转移癌痛的核心活性成分有甘草酚、异鼠李素、吲哚胺、美迪紫檀素、芒柄花黄素、欧芹酮、谷甾醇、蛇床子素等。身痛逐瘀汤通过多种成分、多个靶点、协同调控PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、IL-17信号通路、p53信号通路、NF-κB信号通路、Toll样受体信号通路、T细胞受体信号通路等发挥防治骨转移癌痛的作用。
关键词：癌痛;骨转移癌痛;阿片类药物相关性便秘;经方;时方
学科专业：中西医结合临床
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英文摘要
英文缩略词表
前言
论文一 经方、时方治疗癌痛的文献研究
材料与方法
结果
讨论
小结
论文二 中药内服治疗癌痛的理法方药规律研究
材料与方法
结果
讨论
小结
论文三 中药内服治疗骨转移癌痛的方药规律研究
材料与方法
结果
讨论
小结
论文四 中药内服治疗癌痛阿片类药物相关性便秘的方药规律研究
材料与方法
结果
讨论
小结
论文五 基于网络药理学研究身痛逐瘀汤防治骨转移癌痛
材料与方法
实验结果
讨论
小结
结论
本研究创新性的自我评价
参考文献
综述 中西医治疗癌痛的机理研究进展
参考文献
个人简介
致谢