论文题目：有机催化的吡唑啉酮和β-三氟甲基-α,β-不饱和酮的不对称Michael加成反应
摘要：在100多年前,吡唑啉酮类化合物已经被人类作为药物而应用,后又被相继应用在农药学等方面。吡唑啉酮有不同的反应位点,如C3位具有亲电性、C4位具有亲核性、吡唑啉酮的羰基氧具有亲核性等性质,还有三种互变异构体（CH形式、NH形式、OH形式）。由于其不同的反应位点,吡唑啉酮可以参与许多反应,比如:Michael加成、Mannich加成、Michael/Mannich、Michael/Conia-ene串级环化、Michael/Hemiketalization环化、Aza-Friedel-Crafts等反应。近年来,吡唑啉酮参与的不对称催化反应已经有很多报道,但是C3位芳基取代的吡唑啉酮所参与的不对称催化反应的相关报道相对来说是较少的。由于氟原子具有较强的电负性,在药物分子中引入氟原子可以改变原有药物的性质,可以提高药物分子的亲脂性,代谢稳定性和生物可利用度等。因此,报道了C3位芳基取代的吡唑啉酮和β-三氟甲基-α,β-不饱和酮参与的不对称Michael加成反应,能够得到连续的叔碳和季碳手性中心的Michael加成产物。选用1,3-二苯基-4-甲基-1,4-二氢吡唑-5-酮和4,4,4-三氟-1-苯基-丁-2-烯-1-酮作为模板反应,通过对肽酰胺叔胺手性催化剂、溶剂、温度、底物的量等条件的筛选,可以以较好的对映选择性和非对映选择性（up to 95%yields,up to 97%ee,and＞20:1 d.r.）获得包含吡唑啉酮和三氟甲基片段的手性化合物,同时这些化合物具有连续的四级和三级碳的立体中心。此外,该反应体系也适用于吡唑啉酮的C3位为芳基或烷基取代的底物。确定好反应条件后对吡唑啉酮及β-三氟甲基-α,β-不饱和酮反应底物类型分别进了扩展,都取得了较高的对映选择性,非对映选择性及产率,证明了该反应体系具有良好的普适性,同时也开展了克级产物制备的实验,得到了92%ee,＞20:1 d.r.,95%yield的产物。当对手性产物进行了进一步的衍生,可以得到ee值和d.r.值保持的衍生化产物。吡唑啉酮及β-三氟甲基-α,β-不饱和酮的不对称Michael加成反应的报道,可以以高立体选择性获得包含吡唑啉酮及三氟甲基片段的化合物提供了一种新的方法。
关键词：不对称催化;Michael加成反应;三氟甲基;吡唑啉酮
学科专业：化学
摘要
ABSTRACT
第一章 前言
1.1 吡唑啉酮类化合物活性的研究
1.1.1 解热镇痛的活性
1.1.2 抑制HIV-1整合酶的活性
1.1.3 抑制促分裂原活化蛋白(MAP)激酶的活性
1.1.4 抗氧化性和镇痛活性
1.1.5 预防和治疗PD-L1/PD-1相互作用相关疾病的活性
1.2 构建手性吡唑啉酮类化合物的方法
1.2.1 Michael加成反应类型
1.2.2 Mannich反应类型
1.2.3 Aza-Friedel-Crafts反应类型
1.2.4 串联环化反应类型
1.2.5 胺化反应类型
1.2.6 其他加成反应类型
1.3 含立体三氟甲基基团类活性药物简介
1.3.1 HIV-1逆转录酶抑制剂
1.3.2 单胺氧化酶抑制剂
1.3.3 色氨酸羟化酶抑制剂
1.3.4 组织蛋白酶K抑制剂
1.3.5 GlyT1转运蛋白抑制剂
1.4 构建含有立体三氟甲基基团类化合物的方法
1.4.1 通过氟试剂构建含立体三氟甲基基团化合物
1.4.2 对含有三氟甲基基团的底物进行立体选择性的控制
1.5 本章小结
第二章 课题的提出与设计
第三章 有机小分子催化的吡唑啉酮和三氟甲基不饱和酮的不对称Michael加成反应
3.1 反应条件优化
3.1.1 催化剂类型的筛选~α
3.1.2 溶剂类型的筛选~α
3.1.3 反应物当量的筛选~α
3.1.4 温度的筛选~α
3.2 底物扩展
3.2.1 吡唑啉酮底物扩展~α
3.2.2 β-三氟甲基-α, β-不饱和酮底物扩展~α
3.3 吡唑啉酮异构体探究
3.4 克级产物制备
3.5 产物衍生探究
3.6 产物绝对构型的测定
3.7 反应机理的设想
3.8 本章小结
第四章 实验步骤
4.1 实验仪器
4.2 实验药品及试剂
4.3 底物的制备及数据表征
4.3.1 吡唑啉酮底物通用的制备方法
4.3.2 β-三氟甲基-α, β-不饱和酮的制备
4.4 不对称Michael加成产物通用的合成方法,及产物表征
4.5 克级产物制备的步骤
4.6 产物的衍生步骤
4.7 产物绝对构型的单晶数据
4.8 产物衍生绝对构型单晶数据
第五章 结论与展望
参考文献
附录A 底物的核磁图谱
附录B Michael加成产物的核磁图谱
附录C Michael加成产物高效液相图谱
致谢