1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年1月至2011年1月于我院确诊的特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 患者19例, 均符合难治性ITP的诊断标准[1]。其中男9例, 女10例, 年龄18～62岁, 中位年龄38岁, 病程6个月～4年。所有患者均接受常规剂量的糖皮质激素治疗6个月无效或依赖, 其中3例大剂量丙种球蛋白治疗无效, 2例行脾脏切除治疗有效后复发。全部病例均有不同程度的活动性出血症状, 如皮肤出血点、瘀斑、鼻出血、血尿、牙龈出血等, 血小板计数 (3～25) ×109/L。
1.2 治疗方法
给予利妥昔单抗每平方米体表面积375mg, 静脉滴注, 每周1次, 共4次;新鲜冰冻血浆10mL/kg, 静脉滴注, 每周1次, 联合应用4周, 判定疗效。治疗期间监测患者血常规、肝功能、肾功能变化, 口服或静脉滴注止血药物, 有明显出血倾向者绝对卧床休息, 输注血小板悬液等支持治疗。
1.3 疗效判断标准
参照张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》, 将ITP疗效分为显效、良效、进步、无效。其中显效:临床无出血症状, 血小板计数 (BPC) 恢复正常, 持续3个月以上;良效:临床基本无出血症状, BPC升至50×109/L, 或较原水平升高30×109/L, 持续2个月;进步:出血改善, BPC有所上升, 持续半月以上;无效:出血及BPC均无改善。总有效率为显效、良效、进步之和。
2 结果
19例难治性ITP患者均完成上述治疗方案, 3个月后判断疗效, 其中显效9例 (47.4%) , 良效3例 (15.9%) , 进步4例 (21.1%) , 无效3例 (15.9%) , 总有效率为84.2%。不良反应:3例患者出现不同程度的恶心、纳差等胃肠道反应, 未影响治疗, 经对症治疗后症状逐渐好转、消失;1例出现一过性转氨酶增高, 给予保肝药物治疗, 并适当减少新鲜冰冻血浆用量后肝功能恢复正常。
3 讨论
难治性ITP是指患者应用糖皮质激素和 (或) 脾切除术治疗无效, 或需大量糖皮质激素才能维持血小板计数在安全水平, 约占ITP患者总数的1/4。关于ITP的发病机制, 一般认为体液免疫在ITP的发病过程中起主导作用, 机体对相关抗原产生体液免疫反应, 产生血小板抗体, 致使附着抗体的血小板被单核一巨噬系统清除, 导致血小板数目下降。同时, 进一步的实验研究表明, 细胞免疫异常在ITP患者中亦普遍存在, 表现为CD34+辅助T细胞 (Th) 比例失调, 出现细胞毒性T细胞介导的血小板破坏[1]。国外报道ITP患者CD4+细胞水平下降, CD8+细胞水平升高, Ts细胞 (细胞免疫中的CD8+、CD28_细胞) 的活性降低, 从而诱导B细胞活化产生血小板抗体, 导致血小板寿命缩短, 数目下降。
利妥昔单抗 (MabThera) 是一种人源化抗CD20单抗, 能够特异性地结合B细胞表面的CD20抗原并导致B细胞溶解, 从而抑制B细胞增殖。因此, 对自身抗体介导的免疫性疾病可能有效。利妥昔单抗已经广泛应用于B细胞性非霍奇金淋巴瘤的治疗。因其疗效好、副反应轻微被应用于治疗难治性ITP。Stasi等[2]报道利妥昔单抗治疗难治性ITP的总有效率为52%, 其中显效 (血小板>100×109/L) 20%, 良效 (血小板50×109/L～100×109/L) 20%, 缓解期2～108周不等。Giagounidis等[3]报道的总有效率为75%, 缓解期68～455d。Cooper等[4]用利妥昔单抗治疗57例ITP, 总有效率为72%, 完全缓解率为28%。利妥昔单抗治疗后显效有两种形式:早期显效者一般在第1次或第2次输注利妥昔单抗后血小板计数迅速上升;晚期显效者在用药后6～8周起作用。Cooper等[4]观察到近94%的有效患者是在首次输注后的8周内显现作用。推测早期显效是由于单核巨噬细胞的Fc受体被调理过的易于吞噬的B细胞饱和所致;晚期显效的机制是血小板抗体的产生下降[5]。利妥昔单抗的副反应轻微, 耐受性好。本例患者只有一过性皮疹和血小板计数过高, 但无血栓形成。血清免疫球蛋白水平和中性粒细胞计数无明显变化, 观察期间无细菌或病毒感染发生, 与大多数报道一致[2,3,4]。几乎所有患者观察到B细胞在第1次给药后外周B淋巴细胞迅速被清除, 而在12个月内恢复。
新鲜冰冻血浆 (FFP) 在血站经抗凝采血, 取新鲜血于6～8h内在4℃离心将血浆分出, 并迅速在-50℃以下冰冻成块即制成。在-20℃以下可保存1年, 1年后成为普通血浆。每1升新鲜冰冻血浆中除血小板外, 含有血浆蛋白60～80g, 纤维蛋白原20～40g, 其他凝血因子0.7～1.0IU/mL。血浆蛋白分类复杂, 生物学行为各异, 在生物化学研究中, 曾经用盐析法将血浆蛋白分为白蛋白、球蛋白与纤维蛋白原3类。用电泳法又将血浆蛋白分为白蛋白、α1-球蛋白、α2-球蛋白、β-球蛋白、纤维蛋白原、γ-球蛋白6个区带。用其他免疫还可以将血浆蛋白做更进一步的区分, 这说明血浆蛋白包括了很多分子大小和结构不相同的蛋白质, 各种血浆蛋白具有不同的生理功能, 这些功能是构成血浆综合功能的重要组成方面。新鲜冰冻血浆的主要生理功能:运输功能, 缓冲功能, 形成胶体渗透功能, 参与机体的免疫功能.目前, 新鲜冰冻血浆临床常常用于: (1) 多种凝血因子缺乏, 如DIC等; (2) 双香豆素药物作用的逆转; (3) 重症肝病有出血时; (4) 免疫球蛋白缺乏; (5) 某些变态反应性疾病及去除体内的第Ⅷ因子和抗体等置换血浆疗法; (6) 抗凝血酶Ⅲ (AT一Ⅲ) 缺乏; (7) 血栓性血小板减少性紫癜; (8) 在缺乏更好的血液制剂时, 亦可用于纠正血容量和某个单一的凝血因子缺乏 (如V因子、Ⅺ因子缺乏有出血时) [6]。本组病例使用新鲜冰冻血浆, 辅助治疗难治性特发性血小板减少性紫癜, 其机制考虑为: (1) 血浆置换作用; (2) 新鲜冰冻血浆内的血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) , 白细胞介素-11 (IL-11) 及其他促血小板生成因子, 可以促进血小板生成, 及凝血功能的恢复[7]。
本研究联合应用利妥昔单抗与新鲜冰冻血浆治疗难治性ITP, 总有效率为84.2%, 疗效较满意。关于难治性ITP的治疗, 国内外多个研究组均做了有益的探讨, 丙种球蛋白联合大剂量地塞米松或脾切除术是较常用的治疗方案, 但各治疗方案均有其临床适应证及不足之处, 丙种球蛋白治疗费用较高, 近期疗效明显, 远期疗效欠佳;脾脏切除术存在患者不能耐受手术或不愿手术的情况, 有一定的围术期风险及复发率, 脾脏栓塞术虽部分地解决了上述问题, 但术后复发率亦较高。近年有研究应用利妥昔单抗治疗难治性ITP, 取得了令人满意的疗效[3], 但其远期疗效及维持治疗费用问题值得进一步商榷。通过本研究证实, 利妥昔单抗联合新鲜冰冻血浆治疗难治性ITP, 有效率高、副作用小, 为临床治疗难治性特发性血小板减少性紫癜提供有一种新的可行性办法。
摘要：目的 观察利妥昔单抗联合新鲜冰冻血浆治疗难治性特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 的临床疗效。方法 选择符合难治性ITP诊断标准的19例患者, 给予利妥昔单抗每平方米体表面积375mg, 静脉滴注, 每周1次, 共4次;新鲜冰冻血浆10mL/kg, 静脉滴注, 每周1次, 联合应用4周, 判定疗效。结果 显效9例 (47.4%) , 良效3例 (15.9%) , 进步4例 (21.1%) , 无效3例 (15.9%) , 总有效率为84.2%。结论 利妥昔单抗联合新鲜冰冻血浆能有效治疗难治性ITP。
关键词：利妥昔单抗,新鲜冰冻血浆,特发性血小板减少性紫癜
参考文献
[1] 蓝海峰, 杨仁池.特发性血小板减少性紫癜发病机制认识[J].内科急危重症杂志, 2006, 12 (6) :835～937.
[2] Stasi R, Pagano A, AmadoIi S.Rituximab chimeric anti-CD20monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Blood, 2001, 98:952～957.
[3] Giagounidis AA, Anthuf J, Schneider P, et a1.Treatment of relapsed idiopathic thrombocytopenic purpura with the anti-CD20monoclonal antibody rituximab:a pilot study[J].Eur J Haematol, 2002, 69:95～l00.
[4] Cooper N, Stasi R, Curninggham-Rundles S, et a1.The efficacy and safety of B cell depletion with anti CD20monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura￡[J].Br J Haematol, 2004, 125:232～239.
[5] Stasi R, Stipa E, Forte V, et a1.Variable paterns of response to rituximab in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura￡[J].Blood, 2002, 99:3872～3873.
[6] 张厚勤.新鲜冰冻血浆和血浆冷沉淀的临床运用[J].中外医疗, 2009, 28:1.
[7] 欧瑞明, 钟雪云, 陈运贤.血小板生成因子的研究进展[J]中国病理生理杂志[J].Chinese Joumal of Patho pllysiology, 2001, 17 (3) :285～288.