恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病,随着现代科技进步,肿瘤患者的治愈率及生存率明显提高,除了外科手术及化疗外,放疗也发挥着主要作用。但放疗杀灭肿瘤细胞的同时,也对机体的心肝脾肺肾等重要器官造成一定的损害,并威胁着胸部放疗患者的心功能,是肿瘤患者的死亡原因之一。60年代末和70年代Fajardo和Stewart等[1~2]周经过一系列临床及动物实验观察后明确提出电离辐射可致心脏损害。近年来,随着胸部肿瘤放射治疗的广泛应用,有关放疗致心脏损害的报道日渐增多。现代临床放射生物学认为,当心脏照射体积超过、剂量时,就有以上的患者发生心包炎、心包积液、纤维化心肌炎等合并症。放疗对心脏的损伤限制了其治疗剂量、放疗深度及照射面积。因此临床上需要对胸部放疗的肿瘤患者监测心脏受损情况,从而指导临床治疗,使放疗对人体损害最小的情况下发挥最大的抗肿瘤效果。放射性心脏损伤的评价方法较多,过去多用心电图、X线、心肌酶学、血清心肌钙蛋白、心脏内膜活检术及放射性核素检查等方面追踪观察,近年来较多学者对常规超声心动图在放射性心脏损伤诊断方面的应用价值进行了探讨[3],取得了满意的效果,但其只能评价慢性的或迟发的心脏损伤。
心脏组织对放射线的耐受能力差别很大,其中以心肌细胞最强,而微循环系统则较弱。因此,放射线首先损伤心脏的微循环系统,引起心脏毛细血管内皮细胞的损伤,使毛细血管闭塞而内皮细胞不能及时再生,致微循环障碍而发生心肌缺血、缺氧,出现心功能损伤,进而累及结缔组织和心肌细胞[4]。其发生率随心脏所受照射剂量和照射面积的加大而提高。至于放射性心脏损伤的机制,目前认为主要是:(1)放射线损伤血管内皮细胞,使其破坏,内腔闭塞,出现微循环障碍,发生心肌缺血,最后导致纤维化;(2)放射线照射引起的组织破坏和早期炎症所致的免疫反应及淋巴管上皮损伤引起的淋巴循环障碍;(3)放射线损伤冠状动脉内皮细胞,与高脂血症、化疗药物等协同作用诱发或加重冠状动脉粥样硬化[5]。
1 心包病变
心包的放射损伤在放射性心脏病中最为常见,主要表现为渗出性心包炎。其组织学改变为心包膜表面不同程度的纤维性渗出及心包膜的纤维化、轻度的炎细胞浸润及血管增生,偶而可见灶状钙化。据推测心包渗出及纤维化的机制为电离辐射作用于心包微血管的内皮细胞,导致血管壁损伤,通透性增加,纤维素渗出,同时,心包组织缺血致纤维母细胞增生,胶原纤维形成[6]。
心包缩窄的发生率低于放射性心包炎,但一旦发生其严重程度却明显地高于后者。正常生理情况下,心包壁层和脏层间有一潜在腔隙,内含约3 0 m L清亮液体,在心脏运动时起润滑作用。RIHD时血管通透性增加,大量浆液性纤维性液体外渗,形成渗出性心包炎,严重时可伴有心包填塞症状。每100m L渗出液中含4g~6g蛋白,与肿瘤心包转移引起的心包积液相似。鉴别这两种心包积液是极其重要的,如是非肿瘤性心包积液时,采取积极的治疗可缓解症状。心包穿刺抽液可有效解除心包填塞症状,顽固性心包积液或缩窄性心包炎可选用心包切除术。根治性心包切除术是指切除上至大动脉根部下至横幅、前界为双侧隔神经、后至左隔神经和左肺静脉,包括隔面和心室后表面的心包。Ling等[7]报道用心包切除术治疗(根治性占89%)各种原因引起的缩窄性心包炎(其中由放射线引起的占13%),大多数患者的症状得到缓解,5年、10年生存率分别为78%、57%。但放射线诱发的缩窄性心包炎疗效较其他原因引起的差(10年生存率分别为30%、61%),其原因可能为:(1)放射治疗后纵隔纤维化限制了心包切除的完整性;(2)胸壁纤维化延缓了手术切口的愈合;(3)放射治疗后肺间质病变、免疫系统受损或因放射治疗和(或)化疗诱发的第二原发瘤影响了生存率。心肌受累部位常以左室前壁为最。显微镜下组织学改变多为心肌细胞间广泛的灶状纤维组织增生,纤维化形成,心肌细胞的坏死,偶尔也可见灶状钙化。研究证实,心肌丰富的毛细血管的内皮细胞是心肌放射损伤的靶细胞,在电离辐射作用下内皮细胞出现浊肿变性,微血管内凝血、血栓形成,导致心肌微循环障碍。S c h u h z等人在大鼠心肌放射损伤的超微组织学研究中发现,受损心肌的毛细血管内皮细胞的碱性磷酸酶活性缺乏,心肌损伤可能由于继发性缺血所致。在心脏受照范围内,这种损伤常常是广泛的,可引起心肌收缩力的减弱,心脏功能的异常,严重时甚至发生心功能衰竭[8]。
心包血管内皮细胞损伤是导致纤维化的首要原因:内皮细胞肿胀甚至破裂使血管通透性增加,各种蛋白包括纤维蛋白原大量渗出,在基质中形成纤维蛋白沉积。另外内皮细胞损伤还导致纤维蛋白溶解酶原激活物缺乏,纤维蛋白不能被溶解吸收,进而胶原侵入,最终形成纤维化。放射线引起的成纤维母细胞一纤维细胞系统分化紊乱是导致纤维化另一个重要原因:成纤维母细胞是结缔组织中含量最为丰富的细胞,根据细胞学和生物学特征可分为具有潜在有丝分裂活性的克隆源性前体MF I、II、III和非克隆源性的纤维细胞PMF IV、V、VI 6种类型。MF型为主的成纤维母细胞可分化为P M F VI为主的纤维细胞,正常情况下这种自发分化通常需25~30个细胞周期,而在放射线诱导下仅需3~4个细胞周期(2~3周)即可完成[9~10]。
2 心肌病变
放射性心肌损害多累及右房、右室、左室前壁,可表现为呈片状分布的心内膜增厚或纤维化,而且常发生于与心包疾患相对应的部位。有学者采用直线加速器于术中照射(35y)左心室3天后见心肌有灶性空泡变性,14天后见间质水肿,出血明显,肌细胞浊肿,嗜酸性变性及坏死,照射30天未见纤维化变性[7]。白蕴红等用Wistar大鼠行单次全胸照射30Gy,60天后见心肌内有局灶成纤维细胞团出现。此外还可见心肌纤维萎缩变性、不同程度坏死。动物实验证实心脏受照射达一定量时即可产生心肌的超微结构的改变,如润盘“脱焊”,肌纤维变性坏死,线粒体空泡变,胞质水肿,且损伤程度与照射呈正相关,另外,心脏受照射后可出现心肌细胞膜通透性改变,从而导致细胞内环境的紊乱,产生心肌损伤和心肌电紊乱。
3 心脏瓣膜病
放射线诱发的心脏瓣膜病发生时间较晚,R I H D瓣膜病以瓣膜尖和小叶的弥漫性纤维化为特征,可伴有钙化,但未发现有炎症性改变及新生血管形成。一般来说,左侧瓣膜发病率高:二尖瓣43%,主动脉瓣37%,三尖瓣13%,肺动脉瓣7%,可能与左侧瓣膜压力较高有关[9]。有作者认为主动脉瓣最易受累。如前所述,大多晚期损伤均与微血管病变有关,而瓣膜小叶完全缺乏血供,似乎其损伤不能用微血管病变来解释,但事实上瓣膜病多有心内膜纤维化继发,而后者主要由微血管病变引起。瓣膜病变主要导致瓣膜狭窄,有时伴有瓣膜关闭不全。
4 冠状动脉病变
冠状动脉受累多发生在右冠状动脉及左前降支尤其是邻近心外膜纤维化或瘫痕形成处。表现为动脉内膜或中层增厚,偶见纤维化。病灶区纤维组织增多而脂肪组织减少。有报道hodgkin’s病放疗27个月后发生急性心肌梗塞[10]。放疗也可以加速血管粥样硬化。同时,放疗也可加速血管粥样硬化。文献报道,有相当数量的年轻患者,以前无其它危险因素共存,接受纵隔放疗后发生了心肌梗死。有研究示放疗患者冠脉疾病的发生率为6%,关于引起放射性心脏损伤的剂量,余国龙等[11]认为,心脏受照射剂量<30Gy时,极少引起心脏损伤,>4 0 G y时发生率逐渐增高,心脏大面积受照射时,耐受总量为40Gy/20次/4周;小面积受照时,耐受总量60Gy/30次/6周。放疗引起的心肌缺血及心肌纤维化多为节段性,Lind等[12]曾对左侧乳腺癌术后切线野放疗患者用S P E C T行心肌灌注显像,结果发现在冠状动脉左前降支分布区域心肌灌注缺损增加,与被照射的血管分布一致。放疗过程中因受到深度的限制,从前胸照射时,左室的前壁和前间隔距胸壁最近首先受到损伤,从后背照射时,后壁距后背最近首先受到损伤,而心脏的其余部位受到照射致损伤的机会相对较小。动物试验研究证实在心脏受照射范围内,心肌丰富的毛细血管内皮细胞是心肌放射损伤的靶细胞,在电离辐射作用下,内皮细胞出现浑浊肿胀,微血管内膜充血,导致心肌微循环障碍,这种损伤常常是广泛的。冠状动脉损伤的病理表现为动脉壁的纤维化、内膜增厚及管腔狭窄。目前认为放射性心肌损伤的主要机制是放射线对毛细血管内皮细胞和冠状动脉内皮细胞的损伤,内皮细胞的损伤引起血小板聚集致血管阻塞,造成心肌缺血,最终导致心肌发生纤维化,心脏功能受损[13]。
5 心脏传导系统病变
放疗可直接累及心脏传导组织或由于心肌缺血引起继发传导异常,微血管病变仍是主要原因。临床多表现为完全性的房室传导阻滞,安装心脏起搏器是治疗首选。
摘要：恶性肿瘤的放射治疗是当前重要的治疗手段之一,但胸部放疗往往会给心脏带来伤害。本文从心包病变、心肌病变、心脏瓣膜病、冠状动脉病变、心脏传导系统病变等方面对放疗产生的心脏病变做了详细的报道,为从事这方面研究的人员提供帮助。
关键词：放射治疗,胸部放疗,恶性肿瘤,心脏损伤
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