本论文主题涵盖三篇精品范文，主要包括《中药抗肿瘤血管生成研究论文(精选3篇)》的相关内容，希望能给你带来帮助![摘要]肿瘤的生长转移依赖于血管新生，中医古籍记载有“行气通脉”“补气活血”“脉者血之府”等理论，为中药调节肿瘤血管新生提供了理论依据，中药调节肿瘤血管新生已经成为防治肿瘤复发转移的新思路和新方法。
中药抗肿瘤血管生成研究论文 篇1：
靛玉红对肿瘤血管内皮细胞增殖迁移及血管形成的影响
摘要：目的 探讨靛玉红（Indirubin）对肿瘤血管内皮细胞增殖、迁移、血管形成影响。方法 采用肝癌HepG2细胞上清诱导人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）成为肿瘤血管内皮细胞（tumor-derived endothelial cells，Td-EC），通过MTT法、细胞迁徙试验、血管形成实验检测靛玉红对HUVEC与Td-EC增殖、迁移、血管形成的影响。结果 靛玉红在体外对Td-EC有显著的生长抑制作用，并具有时间和浓度依赖性；一定浓度的靛玉红能显著降低Td-EC细胞迁徙活性和抑制血管的形成，而同样条件下，靛玉红对HUVEC的抑制作用弱于Td-EC。结论 靛玉红在体外可特异地抑制Td-EC增殖、迁移、血管形成。
关键词：靛玉红；肿瘤血管内皮细胞；增殖；迁移；血管形成
【
【Key words】indirubin， tumor vascular endothelial cell， proliferation， migration， angiogenesis
肿瘤的生长、转移依赖于血管生成，血管生成可为肿瘤组织提供充足的营养和氧气，并带走其代谢产物，因而抗肿瘤血管生成成为目前理想的抗癌治疗策略[1]。靛玉红是从我国传统中药青黛、板蓝根、大青叶中提炼而成，已经有大量研究表明靛玉红具有抑制细胞周期[2]、杀伤肿瘤细胞以及抗炎[3]等多种功效。但对靛玉红抑制肿瘤血管内皮细胞生成的机制尚不清楚，本研究中，我们将探讨靛玉红对肿瘤血管内皮细胞增殖、迁移、血管形成影响，以期揭示其对肿瘤血管内皮细胞生长及相关功能的影响。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 主要试剂 Trizol（Ambion公司），抗体（Santa公司），胰蛋白酶（HyClone公司），胎牛血清（Invitrogen公司），Matrix基质胶（BD公司），人肝癌HepG2细胞（四川大学 生物医学工程研究室）。
1.2 方法
1.2.1 细胞培养 取健康、足月剖宫产胎儿脐带20-30 cm，以胰酶灌注法分离脐静脉血管内皮细胞，用含20%胎牛血清、10 ng/L VEGF的PRMI1640 培养传代，流式细胞术检测Ⅷ因子相关抗原以鉴定HUVEC，人肝癌HepG2细胞用含10%胎牛血清的RPMI1640 液培养至70% 汇合时，换成无血清的RPMI1640 液再培养48 h。收集培养上清液，经0.22 μm 滤膜过滤后，于-80℃保存备用。取第3代HUVEC，用含体积分数50% HepG2细胞培养上清培养，汇合至80%时收集细胞，即为肿瘤血管血管内皮细胞（Td-EC），并可培养传代。
1.2.2 RT-PCR 检测 以正常HUVEC 为对照组，提取Td-EC细胞总RNA。根据TEM1及TEM8 的cDNA 设计引物，并由成都宝信生物工程技術有限公司合成。用RT-PCR来检测TEM1及TEM8 mRNA的表达，总RNA用RevertAid First Strand cDNA试剂盒反转录合成cDNA链。TEM1、TEM8和β-actin引物为：TEM1：5-cattatcccaactgcccagc-3（R）和5-ctgatgggtgaggtctggtt5-（F）；TEM8：5-gctgcaccactggaatgaaa-3（R）和5-gtctcctcctggcagaactt5-（F）β-actin：5-cctgcttgctgatccacatc-3（R）和5-cctctatgccaacacagtgc-3（F）用Deam Taq PCR Master Mix（2X）进行PCR。反应条件为：95℃，3 min的预变性；95℃，30 s；68℃，30 s；72℃，1 min；30个循环；延伸72℃，10 min。PCR产物用1.0%琼脂糖凝胶电泳后，用凝胶电泳成像系统进行观察并采集图片。
1.2.3 细胞增殖能力测定 采用MTT 法检测细胞增殖能力，取对数生长期HUVEC、Td-EC细胞，调整细胞浓度为2×104 cells/mL接种于96孔培养板，200 μL/孔。以0、5、10 μmol/L浓度靛玉红处理细胞。置37℃、5% CO2 培养箱培养，分别在24、48、72 h后，加入MTT（5 mg/mL）20 μl/孔继续培养4 h，弃原培养液，加入DMSO 150 μl/孔，室温轻度振荡10 min，酶标仪检测490 nm的OD值，实验重复3次。
1.2.4 肿瘤血管内皮细胞迁移能力测定 采用划痕法测定肿瘤血管内皮细胞迁移能力。将HUVEC及Td-EC细胞接种于6孔板，以0、5、10 μmol/L浓度靛玉红处理细胞。待细胞融合后划痕，48 h后，用导倒置显微镜观察、拍照，测量划痕距离。
1.2.5 血管形成实验 在24孔板中加入matrigel胶（按1：2比例与无血清培养基混合），置37℃凝固后，将HUVEC、Td-EC细胞以1.5×105 cells/mL接种于24孔板中，每4 h观察1次管腔形成情况，12 h终止培养。继续加入5 μmol/L靛玉红的培养基培养48 h后观察、计数。
1.2.6 体外侵袭能力实验 细胞侵袭实验采用Transwell 小室法。Transwell小室的上室膜铺ECM 凝胶。下室加10% FBS 的培养液500 μl/室，上室接种无血清培养基过夜的HUVEC、Td-EC细胞，1×105cells/孔（200 μl），每组设3个平行孔，置37℃、5% CO2培养箱培养24 h 后取出小室固定细胞，用上述方法染色计数迁移细胞数。
1.3 统计学分析 统计分析所有数据的统计分析均在SPSS21.0中进行，计量资料用（x±s）表示；各组组间比较采用t检验，以P<0.05为有显著性差异。
2 结果
2.1 HUVEC的鉴定 HUVEC具有纯度高、活性好，可在体外培养并可传代七代以上的特性。培养细胞经流式细胞仪检测细胞表面标记（CD31、CD45、CD62、vWF）和对低密度脂蛋白（LDL）的吞噬功能检测细胞纯度[4-5]，用碘化丙锭（PI）检测细胞活性，细胞纯度和活性分别达到95%以上。结果见下表1、图1。
2.2 肿瘤血管内皮细胞的诱导生成及鉴定 RT-PCR 扩增产物的电泳显示：从Td-EC 中能扩增出约290 bp 及460 bp 的条带（图2），说明HUVEC 经HepG2细胞培养上清诱导后，细胞表达TEM1 和TEM8，这是肿瘤血管内皮细胞特有的表达抗原，故诱导细胞具备了肿瘤血管内皮细胞的特性（见图2）。
2.3 靛玉红对Td-EC细胞增殖的影响 靛玉红处理24 h 后，HUVEC、Td-EC細胞增殖能力均明显受到抑制，并与时间及剂量成正相关，与对照组正常HUVEC、Td-EC 细胞相比，差异有显著性，并具有时间和浓度依赖性（P<0.05）；而靛玉红对HUVEC 细胞增殖能力抑制作用弱于Td-EC，对照组正常Td-EC细胞增殖能力强于HUVEC细胞（见图3）。
2.4 靛玉红对Td-EC细胞迁移能力的影响 靛玉红处理48 h 后，HUVEC、Td-EC细胞迁移能力均明显受到抑制，并与剂量成正相关，与对照组正常HUVEC、Td-EC 细胞相比，差异有显著性，并具有浓度依赖性；靛玉红对Td-EC细胞迁移能力抑制作用明显强于HUVEC细胞（见图4）。
2.5 靛玉红对Td-EC细胞血管形成的影响 HUVEC是国内外建立体外血管生成模型的常用细胞，利用其在胶原组织上的爬行、融合形成小管样结构来观察研究药物对小管形成的影响是经典研究方法[6]。靛玉红处理前，Td-EC细胞管腔形成能力明显强于HUVEC（P<0.05），表明Td-EC细胞较正常HUVEC具有更强的血管形成能力。靛玉红处理后，Td-EC细胞管腔形成能力明显受到抑制（P<0.05），与HUVEC细胞相比，靛玉红对Td-EC细胞血管形成能力抑制效果更明显（P<0.05）（见图5、表2）。
2.6 靛玉红对Td-EC细胞体外侵袭能力的影响 HUVEC在靛玉红处理前后细胞迁徙数无显著性差异（P>0.05）；而Td-EC细胞经靛玉红处理后其迁徙数明显减少（P<0.05）；未经靛玉红处理Td-EC细胞迁徙数明显多于HUVEC细胞（P<0.05）。表明Td-EC 细胞较正常内皮细胞具有更强的迁徙能力，利于肿瘤的生长，而对正常内皮细胞的影响较小。（见图6）
3 结论
靛玉红为吲哚类化合物，存在于靛蓝、多种腹足纲软体动物、健康和患病人群的尿液，及各种野生型或重组细菌中[7]，靛玉红最早被我国用于临床治疗慢性粒细胞白血病。近些年随着研究的深入，靛玉红及其衍生物不断地被发掘，在抗炎、抗肿瘤、增强免疫[3，8，9]等方面均有显著的疗效。血管内皮细胞是指衬于心、血管和淋巴管内表面的单层扁平上皮，它形成血管的内壁。血管内皮细胞具有吞噬异物、细菌、坏死和衰老组织的作用，还参与集体免疫活动。感染、炎症情况下，内皮细胞通过活化、释放细胞因子、促血小板凝集等参与病理变化，其自身还可以发生凋亡或通过增殖而自我修复。在肿瘤发生发展过程中，需伴随血管内皮细胞的异常增殖和血管新生[10]。
本研究证明靛玉红在体外对Td-EC在增殖、迁移、血管形成以及侵袭能力均具有显著的生长抑制作用，并具有时间和浓度依赖性；一定浓度的靛玉红能显著降低Td-EC细胞迁徙活性和抑制血管的形成，而同样条件下，靛玉红对HUVEC的抑制作用弱于Td-EC，说明相对正常内皮细胞靛玉红影响更加明显。由于体外肿瘤血管内皮细胞模型仍存在一定局限性，靛玉红对肿瘤内皮细胞生长抑制作用有待于动物体内实验的进一步证实，从而有利于新型抑制肿瘤血管内皮生长药物的开发。
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（收稿日期：2016-10-26）
作者：李卓虹 祝朝富 安佰平
中药抗肿瘤血管生成研究论文 篇2：
中药调节肿瘤血管新生现状
[摘要] 肿瘤的生长转移依赖于血管新生，中医古籍记载有“行气通脉”“补气活血”“脉者血之府”等理论，为中药调节肿瘤血管新生提供了理论依据，中药调节肿瘤血管新生已经成为防治肿瘤复发转移的新思路和新方法。
[关键词] 中药；调节；肿瘤；血管新生
血管新生是指在原有血管结构基础上，通过血管内皮细胞增殖、迁移、粘附和形成管腔样结构，最终形成功能性新血管的过程。血管新生不仅参与机体正常发育、生殖和组织修复等生理过程，同时参与多种病理过程，如肿瘤复发转移与血管新生密切相关[1]。早在1971年，Folkman[2]教授提出可通过阻断肿瘤新生血管来抑制瘤体生长及转移，而肿瘤血管新生受诸多血管生成相关因子的调控。研究发现，中药具有调节肿瘤血管新生的作用，目前已经广泛开展了中药调节肿瘤血管新生的研究，现综述如下。
1 中医对血管新生认识
中医理论认为，经主气，络主血，气血相生，血脉同源，血管新生与祖国医学祛瘀生络思想颇为相似。祛瘀生络者，祛瘀生新可以生络脉也，该思想立法于《内经》，其萌芽可追溯至秦汉时代，如《素问·离合真邪论》有云：“疾出以攻盛血，而复其真气”。祛瘀生新既是机体的正常生理功能，相当于血液系统的新陈代谢，又是一种因果关系，只有瘀血去，新血才生。中医学在历代文献均有“生脉”“生血”“生肌”等方面的论述，有不少关于“气血互根，脉为血之府”“行气通脉”“活血化瘀”等理论，为中药调节血管新生奠定了理论基础。
2 中药与肿瘤血管新生
肿瘤血管新生与血管内皮细胞和多种调控血管生成相关因子关系密切，通过抑制血管内皮细胞的生长、迁移以及对正性与负性调节因子的调节，是目前抑制肿瘤血管生成的基本策略，中药具有多成分、多环节、多靶点效应的特点，具有良好的调节肿瘤血管新生的作用，目前，中药在调节肿瘤血管新生方面已有初步认识。
2.1 肝癌
肝癌为血管富集性肿瘤，血管新生在其发生发展中起关键作用，中药能够有效干扰肿瘤与其微环境之间的相互作用，从而阻断肿瘤血管新生，为治疗肝癌提供新的希望。三氧化二砷（As2O3）为中药砒霜的有效成分，刘琳等[3]研究发现，As2O3能有效抑制肿瘤血管新生。刘琳等[4]通过建立裸鼠肝癌原位移植瘤模型，研究As2O3联合华蟾素抑制血管新生效果，发现As2O3联合华蟾素能增强下调VEGF和EGFR表达，具有协同抗肝癌血管生成作用，并且对荷瘤裸鼠的肝、肾和造血系统未见
明显毒性。翟笑枫等[5]采用MTT法测定蜂毒素、去甲斑蝥素、蟾毒灵3种药物在不同浓度、时间对人肝癌细胞ECV304生长的抑制作用，结果显示3种药物对ECV304细胞的生长有不同程度抑制作用，且呈浓度和时间的依赖性，进而推测3种药物有明确的抑制血管内皮细胞增殖、抗血管生成作用。丰俊东等[6]以人肝癌细胞株（Hep G2）为研究对象，采用RT-PCR法测定刺五加皂苷对VEGF mRNA表达的影响。结果显示，一定剂量刺五加皂苷抑制Hep G2细胞株的VEGF mRNA表达量，提示刺五加皂苷（ASS）可以抑制VEGF介导的肿瘤血管新生途径，进而抑制肿瘤的生长与转移。
2.2 胃癌
胃癌是我国常见恶性肿瘤之一，其发生及转移与血管新生密切相关。梁斌等[7]通过MTT法检测姜黄素对牛主动脉内皮细胞及人胃腺癌细胞系SGC-7901细胞增殖的影响，发现姜黄素是一种特异性内皮细胞生长抑制剂，可显著抑制两者内皮细胞迁移，提示姜黄素可通过抑制内皮细胞增殖和迁移从而抑制血管生成。刘宁宁等[8]研究院内制剂健脾解毒方血清对Hp感染诱导的人胃癌MKN45细胞VEGF和COX2mRNA表达的影响，发现其能抑制VEGF和COX-2 mRNA的表达，并推测其可通过下调COX-2的表达进而下调VEGF的表达。刘宁宁[9]研究发现，健脾解毒方能显著降低H.pylori感染小鼠致癌率，减少小鼠胃黏膜MVD，减少血液供应，也可显著下调H.pylori长期感染小鼠胃黏膜血管新生相关基因VEGF，Ang-2和Tie-2 mRNA和蛋白的表达，提示这可能是其抑制血管生成的重要作用靶点。雷公藤内酯醇（TL）是从中药雷公藤中提取的一种有效活性成分，Ushiro等[10]研究表明TL具有抑制血管内皮细胞的生长和肿瘤毛细血管的形成作用。王国平等[11]提出，TL对人胃癌细胞系SGC790l的生长和增殖具有一定抑制作用，且具有浓度及时间依赖性，实验发现TL可以下调VEGF mRNA及VEGF蛋白的表达，这可能是TL抑制血管新生的机制之一。
2.3 大肠癌
汉防己甲素是中药粉防己的主要生物碱，钱晓萍等[12]发现汗防己甲素在体外能有效抑制人類脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）血管生成，推测可能与抑制HUVEC增生、迁移和小管形成，诱导HUVEC凋亡，抑制HUVEC DNA合成相关。体内实验证实，粉防已碱在体内对裸鼠人肠癌LoVo移植瘤的MVD有抑制作用，可能是通过抑制血管内皮细胞的迁移和小管的形成，起到抑制肿瘤生长和转移作用的。丹参酮ⅡA（TanⅡA）是中药丹参的有效活性成分，周立宏等[13]研究发现TanⅡA能够抑制小鼠肠癌微血管生成，并对肠癌的生长有明显抑制作用， 其抗肠癌作用与抑制VEGF、MVD有关。吕赤等[14]探讨槐耳清膏对体外培养人结肠癌SW480细胞生长抑制作用及其作用机制，结果发现槐耳清膏可抑制SW480细胞生长，其机制可能为槐耳清膏下调SW480细胞内VEGF蛋白表达抑制肿瘤。李敏等[15]观察奥沙利铂（L-OHP）联合复方苦参注射液对HUVEC、人结肠癌LoVo细胞增殖的影响，结果显示，小剂量L-OHP和复方苦参注射液在体外有抑制细胞生长，在体内具有抑制血管生成作用，两者联合具有协同效应。
2.4 肺癌
康莱特注射液是从传统中药薏苡仁中提取的抗癌活性成分，张爱琴等[16]通过探讨康莱特注射液抗肿瘤转移实验发现，康莱特低、中、高剂量组VEGF-C的阳性细胞数降低，以高剂量组降低最为明显，而VEGF-C蛋白的阳性表达和血管形成正相关。本结果提示康莱特可降低VEGF-C蛋白的阳性表达，减少肿瘤血管形成及肿瘤营养供应，是防止肿瘤复发转移的可能机制靶点。肺岩宁方是龙华医院徐振哗教授经验方，邓海滨等[17]采用新鲜产后脐带分离HUVEC，SD大鼠灌胃肺岩宁方制备肺岩宁方含药血清，采用人肺腺癌细胞A549制备条件培养液，观察肺岩宁方含药血清对HUVEC、人肺腺癌细胞A549和A549细胞条件培养液诱导HUVEC增殖的抑制作用，发现肺岩宁方具有明显的抑制新生血管生成的作用。符慧群等[18]发现，川芎嗪对Lewis肺癌细胞的生长与转移具有明显的抑制作用，与顺铂联合使用有协同作用，其机制主要是与下调P-选择素的表达及抑制肿瘤内微血管生成有关。冯磊等[19]运用Lewis肺癌转移小鼠模型，观察合欢皮提取物对小鼠Lewis肺癌的疗效，发现合欢皮提取物可明显抑制HMEC细胞的体外增殖，并且呈明显的剂量依赖性，同时合欢皮提取物还能够明显抑制Lewis肺癌肿瘤细胞生长，减少转移病灶，具有明显抑制血管生成的作用，可能成为有效的血管生成抑制剂。
2.5 肉瘤
水蛭素活性因子是中药水蛭的活性成分，是一种多肽类蛋白。牟忠祥等[20]探讨水蛭素活性因子对S180荷瘤鼠肿瘤及血管新生的影响，发现水蛭素活性因子大小剂量用药组对S180肿瘤具有明显的抑制作用，CAM观察发现，水蛭素活性因子大小剂量用药组血管分布稀疏、间距增大，含药载体周围血管减少，表明水蛭素活性因子对S180肿瘤和CAM新生血管具有较强的抑制作用。黄金玲等[21]通过复制小鼠S180移植瘤模型，探讨化痰通瘀解毒方抑制肿瘤微血管生成机制，发现该方能够显著降低肿瘤MVD，抑制VEGF表达，提示其抗肿瘤作用与抑制肿瘤血管生成有关。刘菲等[22]通过建立移植瘤小鼠S180肉瘤模型，对小鼠肿瘤组织进行细胞凋亡及VEGF、bFGF蛋白的测定，发现壁虎可促进细胞的凋亡，减少VEGF、bFGF蛋白的表达，说明中药壁虎有抗肿瘤活性，其抗肿瘤的部分作用可能通过诱导肿瘤细胞的凋亡来抑制肿瘤血管的生成。
2.6 乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，每年有30%以上患者死于转移和复发，如何防治乳腺癌转移复发成为临床研究难点。红景天系景天科红景天属多年生的天然药用植物，它具有抗肿瘤、抗衰老、抗病毒等多方面药理作用。戚玮琳等[23]研究发现，乳腺癌细胞和裸鼠移植瘤模型中，红景天抑制血管新生正向作用因子VEGF的表达，增强血管新生抑制因子DARC的表达，同时对移植瘤内血管新生具有抑制作用，推测红景天抑制乳腺癌血管新生可能与下调VEGF和上调DARC的表达有关。刘艳虹等[24]进一步研究红景天提取物对乳腺癌MDA-MB-435细胞株增殖及血管新生相关因子的影响，发现乳腺癌细胞株MDA-MB-435存在VEGF的高表达，在红景天不同浓度治疗44 h的时点，观察到VEGF均出现了低表达，进而推测红景天在乳腺癌细胞中降低肿瘤细胞局部VEGF高表达，减少乳腺癌血管新生。另有林晓燕[25]证实，去甲斑蝥索能明显抑制CAM血管新生，同时能抑制人乳腺癌细胞多柔比星敏感株（MCF-7）鸡胚移植肿瘤的血管生成，其抗肿瘤作用与抑制肿瘤血管生成有关。
3 问题与展望
中医学与现代医学对血管新生认识高度一致，现代实验技术为中医药研究肿瘤血管新生提供有利条件。但中药在调节血管新生方面尚处于探索阶段，中药调节血管新生的作用及作用机理还没有充分阐明，随着血管新生研究方法的不断改进及基础理论的不断完善，中药调节肿瘤血管新生将有更进一步研究。
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（收稿日期：2011-11-02）
作者：宋贯霞 顾新刚 王炎
中药抗肿瘤血管生成研究论文 篇3：
基于络病理论探讨卵巢癌“抗血管生成”治疗机理
【摘 要】 肿瘤新生血管的形成是肿瘤生长和转移的重要原因之一。肿瘤血管除了为肿瘤本身提供充足的营养外，还能够使肿瘤向远处侵袭、播散，导致恶性肿瘤的生长、复发和转移。络病理论是中医基础理论的重要组成部分。临床实践中对许多疑难病的预防、诊断和治疗都是从络病的发病机理和临床表现入手的。基于此，文章尝试从中医“络病理论”的角度阐释卵巢肿瘤新生血管的理论基础，以期从“络病”的角度为卵巢恶性肿瘤的治疗探索新的理论思路。
【关键词】 络病理论;卵巢癌;抗血管生成;机理
Study on the Therapeutic Mechanism of “Anti-Angiogenesis” of Ovarian Cancer Based on Collateral Disease Theory
ZHANG Ling1 ZHANG Mei2*
1.Anhui University of traditional Chinese Medicine， Hefei 230000，China;
2.The first affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230000，China
卵巢惡性肿瘤（Ovarian cancer，OC）是目前生殖系统的三大恶性肿瘤之一，发病率居妇科恶性肿瘤第三位。由于其发病隐匿，早期症状不典型，诊断率低，预后差，其死亡率长期以来位居妇科恶性肿瘤的首位[1]。目前卵巢癌的治疗是以手术治疗为首选，辅以放疗、化疗、生物免疫治疗和中医中药等综合治疗。卵巢癌一旦确诊，应根据其临床分期和组织学类型制定合理、高效的治疗方案。对于初次手术之后的卵巢癌患者，如果联合化疗，大约75%的患者可以在2年内完全缓解[2]。但即便是初次治疗有效，最后仍然有60%～70%的患者复发。卵巢癌整体5年生存率只有大约20%～30%，复发性卵巢癌患者预后较差[3]。如何针对卵巢癌复发及转移进行治疗，是目前医学上的难点及焦点。“络病理论”是能有效指导疑难杂病诊治的一种理论，笔者以“络病理论”为切入点，综合卵巢癌的病因病机特点，为抗卵巢肿瘤新药尤其是中药肿瘤血管生成抑制剂的研制提供新的思路。
1 络病理论及血管生成
1.1 络病理论的形成与内涵 “络病理论”归属于中医基础理论的重要病机理论之一，所谓“络病”，是指经络系统的末梢如别络、孙络、浮络、血络等，深入到脏腑、机体四肢百骸的一种病变[4]。其学说起源于春秋战国时期的《黄帝内经·灵枢·邪气脏腑病形》：“…阴之与阳也…经络之相贯，如环无端…”;成长于仲景之《伤寒杂病论》，创造活血化瘀、虫蚁搜剔通络第一法;集大成于叶天士的《临证指南医案》，其提出“久病入络”和“久痛入络”的经典论述，创“辛味通络”治疗络病的方法。后历代医家如丁甘仁、张锡纯等[5-6]在此基础上，结合长期医疗实践及实验研究的验证，进一步发展并完善了络病学说。近代吴以岭院士立足于中医特色，总结概括了历代之络病理论，并提出络病理论框架——“三维立体网络系统”[7]，探讨了络病的发病、病机、辨证及治疗，为络病学学科建立奠定了坚实的理论基础，开现代络病理论之先河。
目前“络病”多被认为是络脉的病理过程或与络脉异常状态有关的发病机制。现代对络病理论的研究涉及到诸多领域，在临床中亦得到广泛应用，如非酒精性脂肪肝[8]、糖尿病周围神经病变[9]、膝骨关节炎[10]、原发性骨质疏松[11]等慢性疾病。随着肿瘤发病率和死亡率的增加，近几年络病理论也被应用于肿瘤疾病的中医药防治中，如朴炳奎教授从络病理论出发辨证治疗肺癌[12]。
1.2 肿瘤血管生成学说 传统肿瘤血管生成理论认为，肿瘤血管生成依赖于正常周围组织中内皮细胞从现有血管系统中分化和迁移，肿瘤组织新生微血管形成的病理过程受多种因素的调控，是肿瘤发生、发展的基础。由此形成的肿瘤血管生成学说是现代西医肿瘤机制研究中的重要理论之一，于1971年由Folkman J博士[14]提出。该观点的提出在临床治疗肿瘤过程中提供了一个全新的视角。肿瘤血管生成学说治疗肿瘤的理论基础在于肿瘤进展到一定的阶段时，能够表现出对血管的依赖性。通过对肿瘤血管形成的抑制、瘤体血供的减少及控制肿瘤对氧和营养物质的摄取等来治疗肿瘤，是当下最有前景的干预方法之一，已成为目前研究肿瘤疾病的关注及热点。
2 基于络病理论探讨卵巢癌“抗血管生成”治療机理分析
2.1 中医“络病”的病机与卵巢癌发病机制相似 在古代中医书籍中，没有关于卵巢癌名称的记录，但是有与卵巢癌相似的相关讨论，《素问·骨空论》曰：“任脉为病…女子带下癥瘕……”，阐述了该病的发生部位是奇经任脉的异常。《灵枢·水胀》篇中对“肠蕈”症状的描述与卵巢癌亦十分相似，文曰“……大如鸡卵，稍以益大……如怀子之状…月事以时下，此其候也。”而《诸病源候论》对“积”的论述大致符合卵巢癌的发生发展，“……积引岁月，人皆柴瘦，腹转大……”。由此将其可归属于中医学“癥瘕”“积聚”“肠蕈”“石瘕”等妇科杂病范畴。
卵巢癌多在外邪侵袭、饮食失调、情志不畅、脏腑亏虚等多种相关因素影响，使机体正气虚损，酿生“瘤毒”，瘤毒一旦滋生，则阻隔经络气血，气滞津凝而为痰，血脉失畅而为瘀，瘤毒与痰瘀相互搏结，内聚于盆腔，日久发而为病。从络病理论角度分析，卵巢癌初起瘤毒内生，致“痰、瘀、毒”互结，毒邪深伏，入血入络，渐发展至中晚期，随经流布，病络横生，瘤毒攻窜，掠夺水谷精微、阴血津液以自养，使机体因失养而虚弱，邪正双方力量此消彼长，形成一个恶性循环，逐渐进入晚期，最后致元气衰败，阴阳离决。
2.2 中医“络病”的病络形成与卵巢癌血管生成异常相似 随着中西医结合的发展与渗透，中医学认为，中医的“络病理论”与西医的“肿瘤血管生成”高度吻合。从“络病理论”思考，认为“脉络-血管系统病”的发生和发展具有相同的病理学基础，现代医学研究表明，肿瘤血管相似，其病理机制相当一致。肿瘤血管生成作为肿瘤主要机制之一，当属中医学“络病”范畴[15]。
中医络病包括范围很广，但重点是络脉的异常。实体肿瘤的血管生成和转移过度活跃，可以看作是络病系列病理表现形式的一个阶段，而肿瘤通过血管产生新的转移灶则可以看作是这一阶段产生的病理产物。由肿瘤本身及其周围组织的异常增殖形成的微血管可视为肿瘤毒成络损引起的病理性产物。因此，作为肿瘤发展和演化的机制，肿瘤血管生成是中医“病络”的发病机制的一种特定扩展和延伸。
从中医关于恶性肿瘤的理论来看，肿瘤血管生成可概括为以下过程：初起瘤毒内生，耗损正气，致脏腑功能失常，无力祛邪外出，日久气机阻滞，致瘀血、痰浊等邪互结于络道，邪毒内阻，以致络道增殖不受控制，恣意妄行，引起病络生成。就卵巢恶性肿瘤而言，络病贯穿于其发生、发展、转移等环节，具体如下：
2.2.1 络虚不荣 正气不足，络脉空虚，难以抵御外界病原体的侵袭，组织呈现无序快速的破坏性生长;西医研究[16]表明卵巢内皮抑制物的表达减少，抑制内皮细胞的增殖和迁移，逐渐形成内源性血管，最终发展为卵巢癌。
2.2.2 络道亢变 一旦卵巢上皮细胞发生癌变，促血管生成因子能够进一步诱导血管内皮细胞增生，发挥其促血管形成的作用。在这个过程中，癌细胞逐渐形成，络脉不通，这与络脉亢进的病机不谋而合。中医“络道亢变”理论可以理解为从中医角度对卵巢癌血管生成的发展过程的描述。
2.2.3 络息成积 卵巢癌组织为延续其瘤体的增长，一方面分泌血管生成抑制减少，血管生成的抑制作用减弱;另一方面大量分泌血管生成促进因子，血管生成的促进作用增强，二者相互作用，导致机体微环境的阴阳平衡失调，形成正气虚衰、邪气亢盛的病理过程。故在卵巢癌晚期，由于痰、瘀、毒等诸邪长期互结于络道，邪毒内蕴阻迫，引起络息成积，进一步促进卵巢癌的发展及转移。
2.3 中医“络病”的治疗与卵巢癌抗血管生成的治疗思路相似 卵巢癌患者的血液中存在着散在的肿瘤恶性细胞，若血流运行缓慢或者滞留不畅，则这些肿瘤散在细胞容易向血管壁靠拢，然后着床、浸润、增殖，形成新的转移灶;反之，若血流通畅，则这些肿瘤细胞在循环的血液中会远离血管壁，降低转移的机率。络脉是气血正常运行的通路，络脉痹阻不通是“络病”产生的关键，络息成积。“络以通为用”，治疗的目的是为了保持络脉通畅并恢复其正常的生理功能。因此从络病角度分析，依据血瘀证的辨证原则，以“通络”作为络病总的治疗法则，针对其共同的病理变化—“瘀”，采用活血祛瘀通络法，使气血正常，络脉畅通。
总之，历代医家在卵巢癌的治法方面[17-24]，总以活血化瘀通络为主，并顾护正气，不妄以攻伐，兼以行气消痰。基于“络病理论”及通络药物的应用有助于进一步开发、研制肿瘤血管新生抑制剂，联合多种抗血管生成药物，并与传统的肿瘤治疗方法结合，有望提高卵巢肿瘤的治愈率，拓宽肿瘤的临床治疗前景。
2.3.1 现代药物抗卵巢癌血管生成 抗血管生成药物通过阻断肿瘤血管生成信号通路，改变局部微环境，改变肿瘤新生血管的数量和形态，发挥抗肿瘤作用，因此抑制血管生成已成为肿瘤治疗的新策略。目前治疗卵巢癌的抗血管生成药物主要包括抗血管内皮生长因子单克隆抗体，如贝伐单抗;酪氨酸激酶抑制剂，如帕唑帕尼、安罗替尼等，其机制主要是通过阻断不同促血管生成因子及其受体，进而抑制肿瘤内新生血管的形成、抑制肿瘤的生长[25]。
2.3.2 中医药抗卵巢癌血管生成 络病理论之要在于“络”的异常，治疗上应着重恢复与畅达络脉至生理状态。对于卵巢癌用药而言，即可在攻毒扶正的基础之上佐以治疗络病之药，亦或阻抑癌瘤络脉生成之药，如全蝎、蜈蚣、蟾酥等虫类药，其性走窜，通络散结，抑瘤的同时或可兼除络毒;姜黄、莪术等化瘀药，可入血和络，如姜黄既能抗肿瘤，又可减弱肝癌肿瘤组织新生毛细血管的密度[26]，抑制络脉新生，体现了中药双向调节的作用;“络以辛为泄”，在肿瘤“病络”过程中将辛香之品与活血通络药联用，会起到辅助作用;络石藤、鸡血藤等藤茎类药善走经脉，利血络，在扶正的基础之上，借助攻毒药的效能，有助于癌症从血络消散。
3 小结
目前抗血管生成药物在临床上的使用仍然面临着诸多的问题和挑战，如高血压、皮肤黏膜损害、蛋白尿等不良反应，使用一段时间后即出现耐药，但是其应用前景十分广阔。如何降低抗血管生成药物的耐药，改善肿瘤微环境，增效解毒，中医通络药或可起到一定的协同和克服耐药的作用。
深入研究“络病”与肿瘤血管生成之间的关系，有助于进一步研发肿瘤血管新生抑制剂，联合采用两种及以上抗血管生成药物，以及与传统的肿瘤治疗方法相结合，除对临床卵巢癌的诊断与治疗有指导意义外，也为抗肿瘤新药尤其是中药肿瘤血管生成抑制剂的研制提供新方向。中医与西医药理相结合，依据“络病理论”指导“抗血管生成”治疗，这也是肿瘤靶向治疗发展的新方向，有望提高卵巢恶性肿瘤的治愈率，为肿瘤的临床治疗拓宽前景。
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（收稿日期：2020-10-15 编辑：程鹏飞）
基金项目：医学科学研究基金资助项目（B183069）。
作者简介：张玲（1994-），女，汉族，硕士研究生在读，研究方向为中医药防治肿瘤的研究。E-mail：1993629216@qq.com
通信作者：张梅（1969-），女，汉族，博士，主任医师，副教授，博士生导师，研究方向为中西医结合防治肿瘤的临床及基础研究。E-mail：2239824941@qq.com
作者：张玲 张梅