头孢曲松钠是第3代头孢菌素类抗生素,具有广谱高效的特性,它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用,而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定,从而增强了其抗菌作用[1]。头孢曲松钠通过7-氨基头孢三嗪(7-ATC)与2-(2氨-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯)酯化缩合反应制备,副产物2-巯基苯并噻唑(M)在反应废液中含量较高,直接蒸馏M回收率较低,废液只能作为危废处理。优化头孢曲松钠绿色生产工艺,将生产过程中产生的副产物转化为富有经济价值的2,2'-二硫代二苯并噻唑(DM)进一步制备AE活性酯(头孢曲松钠生产原料),实现副产物的循环利用。
通用过有机溶剂重结晶、蒸馏萃取、固液萃取、液液萃取等方法难以有效回收废液中粗品M,因为蒸馏过程会破坏M结构,而分相萃取会导致物料损失,使分离纯化M的经济性降低[2]。本研究用过膜渗透技术和减压蒸馏在合理控温条件下,去除头孢曲松钠废液中的有机溶剂,回收M;再通过氧化反应合成中间体2,2'-二硫代二苯并噻唑(DM);最后,DM与氨基噻肟酸经缩合反应得到头孢药物生产重要中间体-AE活性酯,实现废液中M分离提取与循环应用,操作工艺流程简便,过程溶剂可循环使用,能耗较低,符合绿色化学的要求。
1.实验部分
(1)主要试剂及仪器
氨基噻肟酸(纯度>98.0%,河北博伦特药业有限公司);双氧水(35%,中盐常州化工股份有限公司)。
实验室卷式膜多功能小试设备(RNF-0460型,1812型卷式纳滤膜组件,厦门世达膜科技有限公司);显微熔点仪(XT4,南京庚辰科学仪器公司);紫外灯(ZF-20D);旋转蒸发仪(RE2000A);低温冷却液循环泵(上海科升仪器有限公司);真空泵(SHZ-D,上海科升仪器有限公司);三口烧瓶、分液漏斗、玻璃杯(欣维尔);电动搅拌(IKA)。
(2)废液组成
7-ACT与AE活性酯合成头孢曲松钠,过程如下,废液成分主要为:有机溶剂(丙酮、乙醇、二氯甲烷)、三乙胺、水、2-巯基苯并噻唑等,一般M浓度高于15g/L。某制药厂头孢药物生产废液主要成分组成见表1。
(3)废液中M分离提取
利用M的钠盐与废液中其他组分在水中溶解度不同,浓缩头孢曲松钠废液,分离提取M的钠盐,在经过酸化得到M,浓缩方式可选用减压旋蒸(蒸馏)及纳滤膜渗透技术,分离提取流程如图1、图2所示。
①减压旋蒸方式提取M
300ml废液经40℃以下减压旋蒸脱除溶剂,直至无液体流出为止,剩余约60ml,用5%NaOH溶液中和浓缩后废液,调节pH范围8～12,搅拌2h后静置3h分相;水相经20%H2SO4酸化,调节pH范围1～2,酸化过程适当加热并保持体系pH不变,此时有大量沉淀析出,搅拌2h后静置,过滤得到M粗品,分离提取流程见图2。M熔点177.3℃～180.7℃。
②纳滤渗透方式提取M
300ml废液用5%NaOH溶液中和,调节其pH至8～12,搅拌2h后进入纳滤膜设备,透过纳滤膜的水相约100ml,水相经20%H2SO4酸化,调节pH范围1～2,酸化过程适当加热并保持体系pH不变,此时有大量沉淀析出,搅拌2h后静置,过滤得到M粗品,分离提取流程见图3。
(4)DM制备
将M粗品加入适量甲醇搅拌,滴加35%H2O2,反应一定时间,过滤,甲醇洗,得到针状晶体,干燥得到DM产品,反应溶剂可循环使用[3]。DM熔点178.9℃～180.1℃。
为得到最佳实验条件,在前期单因素试验基础上,将氧化剂双氧水用量、甲醇溶剂用量、反应时间、反应温度列为考察因素,以产物DM熔点和熔程为综合得分因子,进行四因素三水平实验,选择L9(34)正交实验表,表头设计见表2。
(5)AE活性酯合成
取5g氨基噻肟酸,10gDM,于三口烧瓶中,加入25mlCH2Cl2,25ml CH3CN,1.3ml三乙胺;30℃下,加入6.6g亚磷酸三乙酯,搅拌1.5h;降温至18℃下,结晶2小时,抽滤,滤饼以0℃乙腈洗涤3次,干燥得到浅黄色结晶状粉末,即为AE活性酯[4]。从头孢曲松钠废液提取M,经氧化得到DM,进一步与氨基噻肟酸反应得到AE活性酯反应流程如下:
2.结果分析
(1)废液中M的提取
①M提取机理
废液经适量水洗,去除头孢曲松钠合成过程加入的水溶性物质(三乙胺、EDTA、NaHSO3、NaAc等)。副产物M为非水溶性物质,但M的钠盐可溶于水[5],钠盐经酸化转变为非水溶性M,由此将M组分从头孢曲松钠生产废液中提取,反应历程:
②中和过程pH控制
由废液中M分离提取流程可知,中和步骤非常重要。废液的pH需要达到一定碱性范围,M才能转化成水溶性钠盐,中和过程pH对废液中M提取率影响如图3所示。改变中和过程pH,减压旋蒸和纳滤渗透方式对废液中M的提取率影响趋势相近,随pH升高,M提取率快速上升,pH为10.5处,减压旋蒸方式提取率为82.2%,纳滤渗透方式为84.3%,提取率变化幅度减小趋于稳定,中和过程最佳pH控制在10～11。
③酸化过程温度控制
经减压浓缩中和的水相(或中和纳滤渗透的水相)中含有水溶性M钠盐,通过硫酸酸化为体系提供酸性环境(H+),适当加热,水溶性M钠盐即转化为不溶于水的M,从水相中析出,酸化过程温度对M提取率影响情况见表3。减压旋蒸/纳滤渗透两种方式处理得到的M钠盐水溶液,不同酸化温度对M提取率影响趋势相似,温度低于50℃时,M提取率随温度增加而上升;高于50℃时,提取率降低。酸化过程温度偏低,M钠盐转化不完全;温度过高时,容易破坏M结构,影响后续产品合成。
通过蒸馏的方式回收头孢曲松钠废液中的有机溶剂,为保证溶剂回收率,需提高蒸馏温度,直至无溶剂蒸馏出,此过程势必会破坏M结构,影响后续反应。使用减压旋蒸和纳滤膜渗透技术浓缩废液回收溶剂,保证M质量的同时,还降低了溶剂回收过程中的热能消耗,提高生产效率。从2.1.2与2.1.3小节相关数据可知,在相同实验条件下,减压旋蒸和纳滤膜渗透对废液中M提取率相近,无显著影响。可根据现场实际生产情况,经济效益等选择合适的废液浓缩、溶剂回收方式。
(2)DM合成正交试验分析
M经氧化制备DM过程属于自由基反应范畴,如果氧化过程得不到有效控制,反应不能进行完全,就会导致产品纯度不达标、熔点低、影响其应用性能[6]。
表4极差分析可知,影响DM综合评分因素主→次关系:反应时间>双氧水用量[m(H2O2:M)]>反应温度>甲醇用量[m(甲醇:M)]。最佳实验方案:以化合物M加入量为10g计,溶剂甲醇用量30g,35%双氧水加入量12.5g,反应温度50℃,反应时间90min。验证此方案,得到化合物DM的熔点179.2℃,熔程1.1℃,综合评分538.7。
此方法制备的DM进一步合成AE活性酯(1.5小节),核磁氢谱验证其结构。头孢曲松废液中提取副产M,氧化生成DM,可用于合成AE活性酯。
注:综合评分=3×熔点+1×熔程
3.总结
通过纳滤膜渗透技术或减压旋蒸浓缩头孢曲松钠废液,经中和、酸化等过程提取副产物M,中和过程控制pH为10.5,酸化过程控温50℃;M氧化制备DM,正交试验得到最佳条件为:甲醇与M质量比2:1,酸化的35%双氧水与M质量比1.25:1;反应温度50℃,反应时间90min;DM与氨基噻肟酸进一步缩合得到AE活性酯。操作工艺流程简便,过程溶剂可循环使用,能耗较低,提高生产效率,符合绿色化学的要求。另外与减压旋蒸方式对比,使用纳滤膜渗透由于温度更低,产品质量更好,收率也更高,能源使用更低。
摘要：纳滤膜渗透技术或减压旋蒸浓缩头孢曲松钠废液,经中和、酸化等过程提取副产物2-巯基苯并噻唑,中和过程控制pH为10.5,酸化过程pH为1～2,控温50℃;2-巯基苯并噻唑氧化制备2,2'-二硫代二苯并噻唑,正交试验得到最佳条件为:甲醇与2-巯基苯并噻唑质量比2:1,35%双氧水与2-巯基苯并噻唑质量比1.25:1;反应温度50℃,反应时间90min;DM与氨基噻肟酸进一步缩合得到AE活性酯,2-巯基苯并噻唑实现循环使用。
关键词：头孢曲松钠,废液,2-巯基苯并噻唑,DM,AE活性酯
参考文献
[1] 魏青杰,乔俊华,陈建军,高志刚,李亚卿.头孢曲松钠的合成工艺改进[J].中国药科大学学报,2016,47(02):163-165.
[2] 石起增,杨光瑞,刘巧茹.从头孢噻肟钠生产废渣中回收2-巯基苯并噻唑和三苯基氧膦[J].化工环保,2005(06):469-472.
[3] 洪学斌.促进剂DM的环保合成工艺[J].橡胶科技,2016,14 (04):15-18.
[4] 孙健.AE活性酯的合成研究[J].中国抗生素杂志,2012,37 (11):837-839.
[5] 刘惠玲,张定,周战平.从头孢噻肟钠生产废渣中回2-巯基苯并噻唑[J].化工环保,1999,19(5):303-306.
[6] 陈学玺,杨兰,崔波,等.橡胶促进剂DM的合成工艺[J].精细石油化工进展,2006(09):35-39.