前言
要想弄清楚离子液体在医药中间体合成过程中的应用细节, 就不得不首先弄清楚我国当前医药中间体合成的常用手法以及合成目的。然后需要分类讨论离子液体合成手法中的种种情况和相关细节。本文就是从这样的思路出发, 试图把离子液体在医药中间体合成中的应用规律和技巧梳理清楚。
1 医药中间体合成的具体概念和行业现状
我们可以从本科院校的药物合成教材来看我国现代医药合成技术概况, 这样方便又准确。
我国多数本科都在使用的《药物合成》教科书前言里说过, 《药物合成》这门课程的主要教学目的, 就是在学习有机化学及相关课程后要求学生们能系在掌握药物制备中具有系统的知识和概念, 能把各类药物痛过应用有机合成反应和药物合成设计原理的方式来合成, 以达到培养学生观察分析、思维理解和独立解决问题的能力, 在实际药物合成工作中变得更加优秀。
由此可以看出, 这本教科书里所讲的药物合成概况, 正是我国现代药物合成的知识基础。
在这本教材中, 对于医药中间体, 有过解释说明。医药中间体, 简单说来就是医药制造过程中的半成品或者主要材料。那些用于药品合成工艺过程中的化工原料或化工产品, 在医药合成过程中不可或缺, 生产这些化工产品并不需要药品的生产许可证, 而这些化工产品只需要达到一些级别, 就可以将其用于合成药品, 而这一个步骤在普通的化工厂就可以生产。
我国的医药制造行业比较繁荣。因为人口众多, 所以我国每年大约需要两千多种与化工配套的原料或者中间体。每年我国在这些材料的需求上都能达到两百多万吨。自医药制造业在我国开始运作以来, 这三十多年我国医药制造工具基本能够配套, 生产所需的化工原料和中间体不需要大量进口。我国地大物博, 资源丰富, 所以相对来说原材料比较容易获得并且原材料的价格偏低。于是在我国生产的很多中间体已经实现了大量的出口。
在半个世纪多的发展当中, 我国的β~内酰胺类抗生素已经形成了一个完整生产体系。因为到现在我国除了专利期内的品种以外, 几乎所有的β~内酰胺类抗生素都可以顺利的以很低的生产成本被生产出来。这类的抗生素中, 我国青霉素产量位居世界前列, 大大的满足了整个国际市场对青霉素的需要, 我国的头孢类抗生素也基本可以自给自足, 甚至还有多余的一些部分可以出口。因为如今我国能够自己生产全部的与β~内酰胺类抗生素配套的中间体, 所以研究医药中间体的生产制药技术及其优化方向就变得非常重要。因为, 除了半合成抗生素的母核7~ACA和7~ADCA需要部分进口外, 我国的制药产业中, 所有的侧链中间体均可生产, 而且大量出口。这样大的产量, 让我们的医药中间体合成对效率和合成工艺的要求变得越来越高。
举个例子, β~内酰胺类抗主要配套的中间体是苯乙酸, 就目前的数据显示我国有三十多家专门从事生产苯乙酸的厂家, 但是这些厂家中多数规模偏小, 最大的厂家年产两千顿, 其他规模小的年产量仅数百吨, 所以这就导致这些厂家总的年产能力约只有两万多吨。
这就导致这些小型医药中间体制造企业需要一些适合自己产量的化学反应设计, 不能照搬大型企业的生产方式。而离子液体在医药中间体的合成过程中就能起到这样的调节化学反应基本设计与产量适应的作用。
医药中间体的需求量是很高的。例如十几年前, 国内苯乙酸总需求量就已经达到了一吨多。而纵观整个消费结构, 青霉素独占鳌头一举占下了85个百分点, 其他医药仅占4%, 剩下的是香料领域和农药及其他领域。
截至2012年, 我国已经开发并且投入批量生产的喹诺酮类抗菌药主要有诺氟沙喹诺酮类, 尤其是氧氟沙星的产量占据最大的比例, 大致可以占到国内喹诺酮类抗菌药总产量的98%, 极大的充实了我国的喹诺酮类抗菌药的市场, 唯一美中不足的是喹诺酮类抗菌药的其他类的投入与生产比例小, 这类抗菌药市场出现了严重的结构不协调。喹诺酮类这类药物按照常规来说是有含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后与哌嗪 (或甲基哌嗪) 缩合而得的, 这类药物和中间体产量之所以位居世界前列, 是因为我国由于我国萤石储量丰富。所以80%以上的含氟中间体供应着国际市场。纵观含氟药物和中间体的产量, 可以看出我国氟苯类中间体的发展是比较早的, 所以现在出现了产量过剩的现象;三氟甲苯类中间体的发展是属于比较靠后的, 但是由于后期经济发展对于药物的需求比较大, 所以三氟甲苯类中间体发展速度非常快。而对于杂环芳香族化合物特别是含氟吡啶类, 因为这类药物的中间体的合成技术比较难, 所以当前我国只有个别研究单位和生产厂家拥有这类药物中间体的合成技术, 所以依据这个发展趋势, 含氟吡啶类中间体将会在接下来的几年中成为国内含氟中间体的主要研发方向之一。
以上就是我国现代医药中间体的使用和发展状况。
简单而言, 我国现代认可的比较环保科学的药物中间体合成方式, 或者说正在研究, 期望能成功的方式主要有以下四种:无溶剂合成;水合成;离子液体合成, 以及超临界流体合成法。这几种合成法都各有自己的特性和适用条件。离子合成既然包含其中, 说明必然有其独到之处。作为我国现代医药中间体合成的重要方式之一, 接下来我们详细梳理一下离子液体合成法的基本概念和相关内容。
2 用于合成医药中间体的离子液体的基本概念及其一般特性
离子液体是化学上对于某种溶液的分类。离子液体 (离子性液体) 是由一种全部由离子组成的液体。像KOH, KCL这类盐类化合物在高温下呈现液体形态的时候就是离子液体。有些离子液体不需要高温环境也可以存在。在室内温度或者在室内温度周围温度下以一种液体方式存在的并且由离子构成的物质, 就被称之为室温离子液体、或者室温熔融盐。不过室温离子液体常伴有氢键的存在, 所以定义为室温熔融盐有点勉强。它们还被称为有机离子液体, 叫法不一, 但是就当前而言还没有一个统一的称呼, 但是由于习惯的原因, 我们都将其简称为离子液体。在离子化合物中, 阴阳离子间的作用力被称为库仑力, 它的大小与阴阳离子的电荷数量以及阴阳离子的半径有关, 离子半径的大小与它们之间的作用力呈负相关, 离子半径越大, 离子间的作用力越小, 所以这类离子化合物的熔点就越低。还有一些离子化合物的阴阳离子体积比较大, 结构相对松散, 导致它们之间的作用力比较低, 所以导致这类离子化合物的熔点接近室温。
离子液体是指在室温或接近室温下呈现液态的、完全由阴阳离子所组成的盐, 也称为低温熔融盐。离子液体作为离子化合物, 其熔点较低的主要原因是因其结构中某些取代基的不对称性使离子不能规则地堆积成晶体所致。它的历史可以追溯到1914 年, 当时Walden报道了 (Et NH2) +HNO3~的合成 (熔点12℃) 。这种物质由浓硝酸和乙胺反应制得, 这是最早的离子液体。但是, 因为离子液体在空气中很不稳定并且很容易发生爆炸, 以至于它的出现在当时并没有引起人们的重视。就一般的情况来说, 离子化合物溶解成液体形状需要在极高的温度下才能克服离子键的束缚, 我们将这种状态称为熔盐。离子化合物中的离子键是随着阳离子半径的增加而变弱的, 与此同时熔点伴随着半径增大而降低。所以对于绝大多数物质来说, 混合物的熔点是要低于纯物质的熔点的。例如Na Cl的熔点为803℃, 而50%LICI~50%AICl3 (摩尔分数) 组成的混合体系的熔点只有144℃。如果进一步加大阳离子或者阴离子的体积以及离子体积的不对称性来削弱阴离子和阳离子之间的作用力, 这样就可以得到室温条件下的液体离子化合物。也正是依据这个原理,
1951 年F.H.Hurley和T.P.Wiler首次合成了在环境温度下是液体状态的离子液体。他们选择的阳离子是N~乙基吡啶, 合成出的离子液体是溴化正乙基吡啶和氯化铝的混合物 (氯化铝和溴化乙基吡啶摩尔比为1:2) 。但在当时这种离子液体的温度在一个相对来说比较狭窄的范围内, 并且氯化铝离子液体遇水发生化学反应放出氯化氢, 这种化学物质对皮肤有很大的刺激性。到了1976 年, 美国Colorado州立大学的Robert利用AICl3/[N~Et Py]Cl作电解液, 进行有机电化学研究时, 他发现这种室温离子液体, 能和有机物混溶, 是很好的电解液, 并且不含质子, 电化学窗口较宽。到了1992 年Wilkes以1~甲基~3~乙基咪唑为阳离子合成出氯化1~甲基~3~乙基咪唑, 在摩尔分数为50%的AICl3 存在下, 其熔点达到了8℃。也正是在这个实验过后, 离子液体的应用研究才真正得到广泛的开展。
我国对于离子液体的研究起步是比较晚的, 2003年在邓友权教授的带领下, 中科院兰州物理研究所成功地使用离子液作为催化体系, 并且用二氧化碳代替了含有剧毒的光气和一氧化碳等化学物质, 将离子液和二氧化碳应用于异氰氰酸酯中间体的合成, 到了2005年, 中科院过程过程研究所自主开发成功了离子液体规模化制备清洁技术。这个清洁技术很好的解决了小规模制备原料成本高, 合成过程复杂, 原料和溶剂循环利用差, 环境污染严重以及转化率低下的问题。2010 年, 成都华西化工研究所将离子液技术应用于工业烟气治理, 其自主开发的离子液循环法脱除和回收烟气中二氧化硫装置充分发挥了离子液的优点, 脱硫率超过99.5%, 而且成本低, 无二次污染, 为全球首套实现产业应用的基于离子液理论的烟气治理工业装置。而离子液体用于医药中间体合成也是如此, 通过发挥离子液体的优点, 在合成过程中萃取提炼化学物质的效果非常好。
3 结语
以上就是离子液体的基本特性和概念以及种类。通过对医药中间体的探讨研究和对离子液体的大概描述, 我们从中得出了离子液体在医药中间体合成中的实际应用是如何达成的。用于医药中间体合成的离子液体及其应用技术就是在医药中间体和离子液体各自的特性上开发出来的。这种应用方式前景很好, 希望可以对我国的医药研制事业起到更大的帮助。
摘要：医药中间体, 归根结底是一种化学物质。在化学物质合成中利用离子液体来进行一些特殊的操作和处理, 这在化学实验中是基本操作之一。由此可见, 离子液体是非常广泛地应用于化学实验中, 进行化学物质合成的。所以在医药中间体的合成过程中会理所当然地运用离子液体的特征来进行一些化学反应。本文对离子液体的特点和离子液体作用的医药中间体的种种特征进行探讨, 粗略描述合成过程, 以此来侧面反映离子液体在医药中间体合成过程中的实际应用。
关键词：离子液体,萃取,化学反应,医药中间体的合成
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