1 单抗类药物已成为世界生物制药领域年销售额最大的药物
2008年, 单克隆抗体 (mAbs) 药物在美国的销售额达到155亿美元, 在全世界的销售达到327亿美元, 成为销售额最高的生物制剂, 目前, 共有29个单抗药物被FDA批准上市, 单抗销售额占整个生物制药市场的35%。单抗药物的两个主要适应症仍然是癌症及炎症性疾病, 两者分别占单抗销售额的40%和38%。图1显示了各类药物在美国的销售情况。表格显示了2007至2008年间各类药物的增长率。
单抗药物销售额的增长一直得益于两个重磅级的单克隆抗体:罗氏/Genentech的A v a st i n (b ev a c i z u m a b) 和雅培的H u m i r a (adalimumab) , 每个都保持双位数的增长。Avastin在美国的销售额为26亿美元, 并保持17%的增长速度率, 是癌症治疗市场的领导者。以结合肿瘤坏死因子 (TNF-α) 发挥药效的Humira在美国的销售额达22亿美元, 并保持35%的增长率, 现在是美国市场增长速度最快的热门生物技术药物。如图2。
Avastin的销售增长得益于其成功地应用于各类癌症的治疗。2009年, Avastin被批准应用到多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 和晚期肾细胞癌 (RCC) 。此外, FDA已经批准Avastin的各类适应症还包括转移性结直肠癌 (mCRC) 、转移性乳腺癌 (mBC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 。这种单抗在治疗mBC方面的应用刺激了它在2008年销售额的增长。据罗氏/Genentech报道, 其在治疗HER2阴性的mBC的市场占有率约为40%。Avastin在NSCLC、一线mCRC、二线mCRC方面的的市场渗透率分别为65%、73%和43%。未来一年内, Avastin的销售增长可能要依赖其最近被批准的两种适应症GBM和RCC的应用。最近, 罗氏/Genentech正在做Avastin结合化疗治疗卵巢癌和前列腺癌, 和Avastin结合芳香酶抑制剂治疗乳腺癌方面的临床研究。
Humira销售额的高增长有赖于其扩大应用到克隆病和银屑病市场。在克隆病方面, Humira的处方份额已达到45%, 其中很大一部分份额从Remicade (infliximab) 取得。同样, 在皮肤病市场, Humira的处方份额已达35%。
2 未来几年内, 单抗药物将是生物制药领域的主力军
2009年, 美国批准了6个生物技术药物上市, 其中4个是单克隆抗体, 美国制药协会发布的数据显示, 2007年全美国处于研发阶段的生物技术类药品有633种, 其中抗体药物占1/3。
2009年市场上新的四种单克隆抗体包括强生公司的Simponi (golimumab) , Stelara (ustekinumab) , 和诺华公司的canakinumab。前两种药物有可能影响其他以TNF-α为靶点的生物制剂的市场竞争现状。
Simponi是一个可以自己注射的抗TNF-α配方, 每月注射一次, 适用于类风湿性关节炎, 银屑病和僵直性脊椎炎。Simponi是Remicade的第二代产品。强生公司的另一个单抗Stelara, 适用于银屑病, 它是通过一种新的作用机制结合IL-12和IL-13的40kDa的蛋白亚基p40, 由于其卓越的功效, Stelara可能会从适应症也是银屑病的抗TNF-α分子Enbrel和Humira那里夺取一些市场份额。Ilaris是针对IL-1的单克隆抗体, 适应症是被称为cryopyrin相关周期性综合症 (CAPS) 的孤儿病。第四个单抗是Fresenius和TR ION公司研制的靶向CD3和EpCAM的双特异性抗体Removab, 用于治疗EpCAM阳性肿瘤病人的恶性腹水。
目前, 近200种抗体治疗药物处于临床研究阶段, 超过500种处于临床前研究阶段。处于临床阶段的单抗中, 人源化单抗占42%, 人单抗占28%。临床应用于治疗癌症的最多, 占50%, 治疗自身免疫性疾病的占18%, 治疗传染性疾病的占13%, 治疗心血管疾病的占6%, 治疗器官移植引起的排斥反应的占5%, 治疗其他疾病的占8%。在最受人期待的已处于人体试验后期的新单克隆抗体包括:安进公司的denosumab, 适用症为骨转移和骨质疏松症;强生公司和Elan公司 (都柏林) 的抗β样淀粉蛋白单克隆抗体, 治疗阿尔茨海默症;葛兰素史克和G e nm a b公司的完全人源性针对血癌的CD20的单克隆抗体ofatumumab;人类基因组科学公司和葛兰素史克公司的针对系统性红斑狼疮的B淋巴细胞刺激定位人类单克隆抗体Belimumab。
中期实验阶段有前景的抗体候选药物包括基因泰克公司的Herceptin两个第二代产品:trastuzumab-DM1与ImmunoGen公司的抗有丝分裂的美登素衍生物--D M 1共轭的H e r c e p t i n和O m n i t a r g (pertuzumab, 是能够抑制HER2和ErbB家族包括表皮生长因子受体在内的其他成员共聚的人源化单克隆抗体) 。另一个值得注意的目前处于中试阶段的单抗是百时美施贵宝公司和Medarex的治疗黑色素瘤的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 (CTLA-4) 拮抗剂ipilimumab。
此外, 还有一些单克隆抗体在早期研究中已显示可能会有庞大的潜在市场, 非常引人注意的候选药物是包括Xoma的XOMA052, 一种针对Ⅱ型糖尿病抗IL-1β的IgG2人源化单克隆抗体, 和Progenics制药公司的PR0140, 一种针对HIV辅助受体趋化因子相关受体5的人源化单克隆抗体等。
3 中国单克隆抗体药物的产业化现状
我国自20世纪80年代开始单克隆抗体的研究开发, 起步较晚, 基础薄弱。单抗类药物的开发及产业化与国外发达国家相比, 我国的抗体类药物的市场化才刚刚起步, 主要表现为工艺水平、投资、规模的差距, 相关科技人才不足, 缺乏核心技术, 产学研脱节等。但近年来国家在生物技术方面给予了越来越多的关注和重视, 单抗药物研究已被列入国家九五、十五、十一五、十二五计划和国家重点攻关项目、新药重大创制项目、上海市科委重大科技攻关专项等。为了推动抗体药物的发展, 于2003年在上海召开了“国际抗原表位组学、抗体组学和抗体组药物研讨会”, 又先后于2004年7月召开了第43届东方科技论坛及2004年9月召开了第234次香山科学会议, 每年上海都召开国际生物技术与医药研讨会, 探讨将科研技术和实际生产相结合, 并组织进行大规模的产业化发展的办法, 分析和展望生物技术类药物尤其是抗体领域的发展动向及中国科学家在该领域的优势和未来研究的突破点。
经过20多年的发展, 我国已经初步实现了从基础研究到产业化的跨越, 形成北京、上海、西安、广州等抗体药物的中试及产业化基地, 各地区各有特点, 建立起网状分布格局, 体现优势互补。在产品方面SFDA已经批准了十几种治疗性单抗药物上市销售, 其中有5个是国外进口产品, 6个是我国自主研发的, 在这些自主研发的产品中有3个是国家生物制品I类新药, 目前我国抗体药物的年销售额小于10亿人民币, 未来5～10年内, 中国抗体药物市场将达到50亿人民币的销售额。
4 目前国内单克隆抗体药物研发和产业化存在的问题
(1) 绝大多数在临床研究或已经上市的品种为完全仿制国外上市的产品, 主要的抗体靶标包括CD20, TNFα, VEGF, Her2和EGFR, 一方面将来容易产生知识产权的纠纷, 另一方面由于仿制的门槛较低, 每个产品都有很多企业仿制, 有的甚至有10余家企业在仿制, 如AVASTIN, 将来肯定会在市场上恶性竞争, 难以实现规模效应。
(2) 生产瓶颈还没有突破, 目前中国单抗的生产水平和国外相比差距还较大, 不管是细胞的表达载体、细胞株、还是大规模细胞培养, 因为缺少基础研究和工艺开发人才, 投资规模小, 目前还停留在较低的水平。
(3) 缺乏创新, 目前还没有中国自主研发的单抗药物得到国内外的市场认可, 个别产品为世界上首次批准上市, 但是疗效和市场表现都并不如人意, 在研发的产品也主要是仿制国外销售额较高的单抗药物。
(a) 2008年mAbs在美国的销售额 (单位:10亿美元) 。图中的“其他”包括所有每年销售额低于2亿美元的单抗。 (b) 美国的销售趋势表明Remicade为行业的领导者, Humira是后起之秀, Herceptin则是一名落后者。
(4) 单抗的大规模生产设备、技术和质控与国外相比差距较大。目前国内超过1000升的生产单抗药物的经过国家GMP认证的工厂屈指可数, 尚没有通过美国cGMP认证的单抗生产设施, 因此业界普遍看好的单抗药物的CMO在中国尚没有单位可以承担。
(5) 投资较少, 由于单抗药物研发周期较长, 投入较大, 因此不论是单抗药物、还是生产单抗的GMP设施, 投资者都比较谨慎, 分散和较少的投资也制约了单抗药物在中国的发展。
(6) 项目重复投资, 重复建设, 有可能会重复前几年一个产品有20～30家公司仿制销售的局面, 需要国家统一管理, 以免造成浪费。
5 单克隆抗体药物国内发展展望
国内抗体的年销售达到60%～70%, 增长迅速, 既有进口的产品, 如罗氏的Rituxan, 也有自主研发的产品如成都华神的利卡汀, 上海美恩生物的唯美生等, 针对我国的抗体药物研发现状, 国家已经制定了相应的政策鼓励以带动抗体药物的研发, 准备建立完善和配套的技术平台, 目前已经建立了多个等抗体类研究和产业化基地, 国家重大新药创制项目也资助了很多抗体新药项目, 上海市还建立了抗体产业化创新联盟通过加强高等院校、生物技术公司、大型的医药研究和生产企业等的交流和合作, 引进并吸收国外的先进理论和技术, 可望在数年后突破抗体大规模产业化制备的瓶颈, 推动产业化的进程, 国内的大型医药企业、医药上市公司都在加强抗体药物的研究、开发和产业化, 我们有理由相信, 经过5～10年的发展, 中国的抗体药物发展将达到国际先进水平。
摘要：单克隆抗体药物在美国的年销售额达已经达到155亿美元, 在全世界的销售达到327亿美元, 成为销售额最高的生物制剂, 至今, 共有29个单抗药物被FDA批准上市, 单克隆抗体销售额占整个生物药物市场的35%。单抗药物的两个主要适应症仍然是癌症及炎症性疾病, 两者分别占单抗销售总额的40%和38%。2009年美国批准6个生物技术药物上市销售, 其中抗体占了4个, 在临床研发阶段的生物技术类药品有633种, 其中抗体药物占1/3, 有200多个抗体药物正在进行临床研究。中国已经上市的抗体只有20多个, 绝大多数在临床研究或已经上市的品种为完全仿制国外上市的产品, 年销售约1亿美元, 生产水平低、规模小, 制约了单抗药物在中国的发展, 中国政府和企业已经逐渐意识到抗体药物的安全性和有效性以及巨大的市场效益, 在抗体新靶标发现、抗体大规模高表达等产业化等方面发展迅速, 投入逐渐增加, 有望在5～10年内达到国际先进水平。
关键词：单克隆抗体,生物技术,生物制药,临床试验,新药研发
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